Раздел II
Заболевания гипоталамо гипофизарной системы
Глава 1.
Акромегалия, гигантизм, карликовый нанизм
Акромегалия
Акромегалия – нейроэндокринное заболевание, связанное с избыточной секрецией гормона роста и выражающееся диспропорциональным ростом костей, мягких тканей, поражением внутренних органов.
В отличие от гигантизма, акромегалия очень редко встречается в детском возрасте.
Основными способствующими факторами могут быть травмы головы, хронические воспалительные процессы в полости носа, опухоли в гипоталамусе, опухоли поджелудочной железы. Имеет значение и наследственный фактор. Наиболее частой причиной развития акромегалии является гиперфункция соматотропного гормона гипофиза, связанная с эозинофильной аденомой гипофиза, это может возникнуть и при хромофобной аденоме, а также при других опухолях, выделяющих вещества с соматотропной активностью, способствующих гиперплазии эозинофильных клеток гипофиза.
Вторичная акромегалия может развиваться при нарушениях функции щитовидной, поджелудочной, половых желез, коры надпочечников. В случае, если зоны роста закрыты, развивается акромегалия. У детей до закрытия зон роста развивается сначала гигантизм. Акромегалия характеризуется непропорциональным увеличением костей и некоторых внутренних органов. Все это приводит к диспропорциональным изменениям, возникают обменные нарушения.
На возникновение акромегалии могут влиять колебания гормонального фона при родах, абортах, в климактерическом периоде, а также опухоли с эктопированной секрецией соматолиберина, опухоли желудочно-кишечного тракта, бронхолегочный рак легких, опухоли поджелудочной железы и опухоли других локализаций.
При избыточном выделении соматолиберина происходит гиперсекреция соматотропного гормона гипофиза и, соответственно, развитие симптомов акромегалии.
Клинические симптомы
Акромегалия встречается редко и прогрессирует в возрасте 30 – 40 лет. Встречается как у мужчин, так и женщин. При отсутствии адекватного лечения гигантизма признаки акромегалии констатируются в более молодом возрасте при открытых зонах роста. Акромегалия характеризуется хроническим, медленно прогрессирующим течением. Заболевание формируется на протяжении нескольких лет и характеризуется разнообразными симптомами в зависимости от стадии.
В развитии акромегалии различают ряд стадий.
Преакромегаличная стадия. В эту стадию заболевания развернутая картина появляется редко.
Во вторую стадию, гипертрофическую, происходит развитие характерных симптомов. Появляются типичные жалобы на: упорную головную боль, часто сопровождающуюся рвотой; вялость, слабость; онемение в руках; сухость во рту; боль в суставах; ограничение и болезненность при движениях; нарушение менструального цикла у женщин.
Кроме этих симптомов, появляются характерные симптомы: увеличение надбровных, скуловых дуг; развитие прагматизма – увеличение нижней челюсти и расстояния между зубами; утолщение всех костей черепа, в том числе костей носа; утолщение пяточной кости, фаланг пальцев рук и ног; увеличение ушных раковин, губ, языка и укрупнение черт лица; утолщение костей всего скелета; разрастание мягких тканей лица с образованием грубых складок; увеличение волосяного покрова на туловище и конечностях; утолщение голосовых складок, вследствие чего отмечается изменение тембра голоса; гипертрофирование сальных и потовых желез, возникновение акне и фолликулитов.
При опухолевых процессах в гипофизе отмечаются головные боли, связанные с увеличением внутричерепного давления и давлением растущей опухоли.
Часто при акромегалии возникают изменения со стороны кожных покровов в виде гиперпигментации в местах трения и кожных складок. Появляется повышенная жирность и влажность, лихенизация и гипертрихоз.
Возникает гипертрофия мышечной ткани и разрастание соединительной ткани. По мере прогрессирования заболевания возникает перегрузка мышечной ткани и развивается прогрессирующая миопатия.
Артромиалгическая артропатия возникает при гипертрофии хрящевой ткани в суставах.
При прогрессировании заболевания возникают отклонения в работе многих внутренних органов, вплоть до серьезной легочной и печеночной недостаточности. Увеличение сердца происходит при гипертрофии мышечной ткани. Оно увеличивается в размерах. Однако клапаны сердца не поражаются. Постепенно развивается миокардиодистрофия с ухудшением внутрисердечной проводимости. Быстро прогрессируют изменения сосудов с формированием атеросклеротических изменений.
Если болезнь прогрессирует, то присоединяются нарушения функции других желез внутренней секреции. Это может проявляться в гиперфункции щитовидной железы, надпочечников, а затем в гипофункции. Нередко наблюдается снижение функции половых желез.
Соматотропин способствует обменным нарушениям, которые характеризуются активизацией липолиза, увеличением окисления жиров в периферических тканях, повышением в сыворотке крови холестерина, кетоновых тел и других обменных продуктов.
У больных может нарастать масса тела, но резко выраженного ожирения не бывает.
При акромегалии разрастается в ширину весь скелет, утолщаются ребра, увеличиваются межреберные промежутки.
Органы зрения поражаются при акромегалии при давлении опухоли на перекрест зрительного нерва. Офтальмологические расстройства могут быть самыми разнообразными – от слепоты на один глаз до полной слепоты. При исследовании глазного дна обнаруживают атрофию зрительных нервов и другие изменения. При отсутствии лечения это приводит к необратимому процессу.
При росте опухоли в сторону присоединяются такие симптомы, как сонливость, жажда, полиурия, резкие подъемы температуры.
Фронтальный рост приводит к поражению обонятельного нерва.
Если опухоль врастает в кавернозные синусы, может развиться поражение III, IV, V пар черепно-мозговых нервов.
Может в связи с этим развиться птоз, офтальмоплегии, диплопии, лицевая аналгезия.
Диагностика
Основой диагностики является клиническая картина. Решающее значение имеет рентгенологическое исследование, при котором выявляются: периостальный гиперостоз; явления остеопороза; истинный прагматизм; расхождение зубов; увеличение придаточных пазух черепа, затылочного бугра; утолщение свода черепа; увеличение размеров турецкого седла; характерные утолщения мягких тканей концевых фаланг с увеличением ширины внутрисуставного хряща, появлением кистозных изменений в костях запястья; наличие кифосколиоза; раннее окостенение реберных хрящей.
С помощью компьютерной томографии определяется опухоль гипофиза.
Радиоиммунологический метод дает возможность определить концентрацию соматотропина в крови, которая является стойкой (7 – 10 мкг/л).
Большое значение для диагностики имеет определение уровня гормона роста в сыворотке крови. Его рекомендуется определять в течение 3-х дней, а среднее значение соответствует обычно базальной концентрации гормона роста в крови. Концентрация гормона роста в течение суток меняется – днем она находится на нижней границе. А в полночь и последующие ночные часы его концентрация повышена. При акромегалии эта периодичность нарушается, показатели остаются стабильно высокими. Уровень соматотропного гормона при акромегалии превышает в 1,5 – 3 раза показатели у здоровых лиц.
Более адекватным является определение инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). Результат является показателем секреции соматотропного гормона за 24 ч.
Для диагностики имеют значение различные тесты и функциональные пробы, стимулирующие выделение соматотропного гормона гипофиза. Для стимуляции гормона роста используются: тиролиберин, соматолиберин, инсулин.
Инсулин вводят внутривенно одномоментно из расчета 0,2 – 0,3 ЕД/кг массы тела. Кровь берут за 30 мин до введения инсулина, через 15, 30, 60, 90 и 120 мин после введения. Содержание гормона роста в сыворотке крови к 60-й мин после введения инсулина повышается и остается повышенным к 120-й мин исследования на фоне снижения уровня глюкозы в крови.
У больных с акромегалией после введения 200 или 500 мкг тиролиберина увеличение СТГ отмечается уже на 30-й мин, это повышение может достигать высоких цифр (800 – 900%), в несколько раз по сравнению с нормальными показателями.
Сначала берут пробу для определения гормона роста, затем одномоментно вводят 100 мкг соматолиберина, затем пробы берут через 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Эта проба является обычно резко положительной.
Кроме этих проб, обычно осуществляются пробы с нагрузкой глюкозой и пробы с агонистами дофамина.
Глюкозотолерантный тест
У больного, находящегося в покое, берут пробу крови для определения уровня глюкозы и уровня соматотропного тиреоидного гормона (СТГ) и глюкозы. После этого больной принимает охлажденный раствор глюкозы. Через 30, 60, 90 и 120 мин берут образцы крови для определения тех же показателей. Обычно содержание гормона роста снижается на 60-й мин. Уровень гормона роста повышается при акромегалии. Для постановки этого теста проводится внутривенное введение глюкозы.
Снижение СТГ в сыворотке крови регистрируется при акромегалии за 30 мин до приема препарата и после его приема через 2 и 4 ч. В период постановки пробы больной не принимает пищи и занимает горизонтальное положение.
Для акромегалии при проведении биохимических анализов выявляется наличие неорганического фосфора в сыворотке крови. Гиперфосфатемия и гиперкальциемия способствуют реабсорбции кальция и фосфора в почечных канальцах.
Прогноз
Прогноз зависит от причины возникновения акромегалии и характеристики течения опухолевидного процесса. Лечение способствует стабилизации процесса, возникающего после нейрохирургического лечения, а также облучения аденом гипофиза. Кроме того, назначают антагонисты дофамина.
Лечение
Лечение предусматривает устранение повышенной секреции гормона роста гипофизом методом проведения следующих мероприятий:
1) оперативного вмешательства;
2) облучения гипофизарной области;
3) имплантации радиоактивных веществ;
4) криогенного разрушения гипофиза;
5) медикаментозного лечения с дофамином или аналогами соматостатина.
Хирургическое лечение назначается по следующим показаниям:
1) при нарушениях зрения;
2) при неврологических расстройствах;
3) при прогрессировании заболевания.
Хорошие результаты достигаются при облучении гипофиза с общей дозировкой 45 – 50 ГР. Эффективность лечения достигает 75%.
Медикаментозное лечение предусматривает восстановление нормального уровня соматотропина. Для этого назначается аналог соматостатина – сандостатин (октреотид), высвобождающий гормон роста. При его применении у больных снижается СТГ и ИФР-1 в сыворотке крови. Дозировка сандостатина до 100 мкг подкожно 3 раза в день через 2 – 3 ч после приема пищи для предупреждения образования камней в желчном пузыре и других побочных действий.
При необходимости назначаются половые гормоны, одноразовая лучевая терапия.
Для восстановления менструального цикла женщинам показана гормональная терапия эстрогенами или прогестероном.
Осложнения предупреждаются заместительной терапией гормонами эндокринных желез (надпочечников, щитовидной железы, поджелудочной железы) и другими средствами симптоматического лечения.
Гигантизм
Гигантизм – резкое увеличение роста, не соответствующее возрасту и выходящее за пределы средних норм. Его следует отличать от высокорослости, которая указывает на его превышение по сравнению со средними показателями для данного возраста и пола.
В настоящее время считается, что рост выше 190 см является патологическим.
От акромегалии гигантизм отличается пропорциональностью развития скелета с некоторым удлинением конечностей.
При возникновении инфекций, интоксикаций, травмах, опухолях могут возникнуть симптомы гигантизма, связанные с воздействием на гипоталамо-гипофизарную систему. Гигантизм связан часто с повышенным образованием гормона роста (соматотропного гормона) в детском или юношеском возрасте в период, когда не закрыты эпифизарные хрящи.
Термины «субгигантизм» и «гигантизм» применяются как в отношении детей, так и подростков, рост которых превышает возрастную норму. Гипофизарная форма гигантизма обычно относится к раннему детскому возрасту, но может начаться и в пубертатные годы. Вначале рост бывает симметричным, эпифизарные линии остаются открытыми, и рост может продолжаться до 25 – 30 лет.
Гигантизм встречается преимущественно у лиц мужского пола. Обычно дети рождаются от здоровых родителей и имеют при рождении нормальный вес и рост. Ускоренный рост часто наблюдается в 10, 12 и 14 лет.
При ряде заболеваний может отмечаться повышенная продукция гормона роста: при аденомах гипофиза, диспитуитаризме, гипогонадизме, синдроме Клайнфельтера. Встречается и частичный гигантизм – патологическое увеличение отдельных конечностей, это происходит за счет локальной чувствительности тканевых рецепторов в различных органах. Частичный гигантизм часто считается пороком развития.
Соматотропный гормон является одним из основных стимуляторов роста. Он стимулирует рост хрящевых клеток, остеогенез и образование новых капилляров. Оказывает влияние на белковый обмен, ускоряя синтетические процессы, снижает использование глюкозы тканями на периферии, влияет на жировой обмен, способствует мобилизации жира из жировых депо и повышению содержания в крови кетоновых тел. Благодаря последнему в организме обеспечивается задержка азота и фосфора, внеклеточной воды, натрия и калия.
Гигантизмом считается рост у мужчин выше 200 см, у женщин – более 190 см. При евнухоидном гигантизме зоны роста длительно не закрываются при нормальной продукции гормона роста. Гипофизарный гигантизм возникает в результате гиперплазии и гиперфункции клеток гипофиза.
Клинические симптомы
Длина тела при акромегалии увеличивается с гипофизарным и периостальным ростом костей в возрасте 10 – 15 лет. Это сопровождается общими симптомами в виде слабости, общего недомогания, уменьшения мышечной силы. Отмечается снижение памяти, психический инфантилизм.
Постепенно конечности становятся ненормально длинными, кисти и стопы большими, туловище длинным, худощавым. Голова по сравнению с длинным туловищем относительно мала.
Состояние половых органов зависит от того, когда началось заболевание – до или после периода полового созревания. Чаще отмечается задержка полового развития.
Сочетание высокорослости с отставанием в половом развитии делает этих больных похожими на евнухоидов, в отличие от последних у гигантов пропорции тела сохранены. Следует иметь в виду наличие у некоторых детей тиреогенного гигантизма, обусловленного повышенной функцией щитовидной железы и наследственного (расового) фактора, когда дети растут быстрыми темпами.
Гигантизм сопровождается нарушением функции половых желез. У мужчин появляется гипогонадизм, у женщин – прекращение менструаций, аменорея. Иногда возникают симптомы несахарного диабета, гипотиреоз, симптомы сахарного диабета.
Диагностика
Основным симптомом у детей является рост выше возрастной нормы.
При диагностике гигантизма выделяются некоторые формы, связанные с генетическими причинами. К ним относятся:
1) синдром Марфана, при котором, кроме симптомов акромегалии, выявляются пороки сердца, «паучьи пальцы»;
2) синдром Стокса, при котором, кроме акромегалии, определяется умственная отсталость, нарушение координации движения;
3) синдром Пайла, при котором определяются характерные изменения нижних конечностей, нарушение движения в локтевых суставах.
Из лабораторной диагностики применяется исследование уровня гормона роста, однако у ряда больных он может быть слегка повышен или близок к нормальному, поэтому применяют функциональные пробы, имеющие более высокую информативность. Для этого осуществляют:
1) глюкозотолерантный тест с определением исходной величины гормона роста перед приемом 75 г глюкозы, а затем каждые 30 мин. При гигантизме отмечается повышение уровня гормона роста;
2) проба с тиролиберином, при которой отмечается увеличение уровня гормона роста от 50 до 100% (в норме такая реакция отсутствует);
3) определение уровня ИФР-1.
Применяется топическая диагностика, магниторезонансные томографические исследования.
Лечение
При опухолях гипофиза и наличии гигантизма назначается комплексное лечение, совмещающее нейрохирургические вмешательства, лучевую терапию, препараты дофамина.
Дополнительно назначаются препараты дофамина и аналоги соматостатина.
Частичный гигантизм
Частичный гигантизм встречается крайне редко. По определению В. И. Молчанова, под частичным гигантизмом следует понимать «увеличение какой-либо части тела, например отдельных пальцев кисти, ступни, всей конечности или другой части тела, причем в отличие от слоновости не только мягких тканей органа, но и кости».
Считается, что частичный гигантизм – это врожденная аномалия, но иногда причина данной патологии неизвестна. Усиленный рост при частичном гигантизме может быть связан с необычным положением плода в период вынашивания или давлением пуповины на ту или иную формирующуюся часть тела. По эмбриональной теории, причиной считаются отклонения в формировании организма, обусловливающие наклонность определенной части тела к усиленному росту.
Клинические симптомы
Клиника отличается разнообразием, так как этот вид гигантизма может быть пропорциональным и непропорциональным. Обычно мышцы гипертрофированы, кости увеличены, часто определяется остеопороз, причем остальные части тела не увеличиваются.
Лечение
Лечение заключается в исправлении дефекта пластической операцией. Однако в редких случаях может наблюдаться усиленный рост неудаленного участка.
Карликовый нанизм
Это заболевание возникает в детском возрасте и характеризуется главным образом значительным и патологическим отставанием роста и физического развития по следующим причинам:
1) поражения гипофиза;
2) наследственное заболевание;
3) тяжелые общие заболевания.
Различают нарушения ростовой кривой, а также костного возраста, для этого производят рентгенограмму костей и определяют рост по специальным таблицам.
Окончательный рост ребенка определяется с помощью специальной формулы:
Полусумма длины отца и матери + 6,5 см.
Различают замедление роста при семейной низкорослости, по конституциональным причинам, под влиянием внешних причин.
При семейной низкорослости отмечается:
1) костный возраст соответствует календарному;
2) темп полового развития без отклонений;
3) в подростковом возрасте рост достигается по общей формуле.
При конституциональной форме:
1) рост отстает после 2-го года жизни ребенка;
2) низкая прибавка в росте в последующие 1 – 3 года;
3) отставание роста в период полового созревания на срок, в течение которого он был замедлен.
Гипофизарный нанизм связан с дефицитом гормона роста. Он может быть врожденным, идиопатическим или при повреждении гипофиза опухолью.
Задержка роста, связанная с нарушением секреции гормона роста, встречается редко и является полиэтиологическим заболеванием, связанным как с этиологическими, так и с патологическими причинами.
Классификация
Классификация задержки роста, связанная с недостаточностью соматотропного гормона (СТГ) (Г. И. Дядя с соавт., 2006 г.):
I. Врожденная недостаточность.
1. Недостаточность секреции гормона роста:
1) идиопатическая или спорадическая форма:
а) гипофизарная;
б) гипоталамическая изолированная недостаточность соматолиберина;
в) психосоциальный нанизм или депривационный синдром;
2) наследственная или семейная форма:
а) тип 1А – делеция гена СТГ, аутосомно-рецессивная форма;
б) тип 1Б – аутосомно-рецессивная форма, сплайсинговая мутация;
в) тип 2 – аутосомно-доминантная форма;
г) тип 3-Х сцепление. Чаще доминантная форма;
д) пангиопитуитарная форма, обусловленная мутацией гена Pit-1.
2. Семейный синдром высокого содержания СТГ.
3. Дефект рецепторов к гормону роста – синдром Ларона.
4. Недостаточность (ИФР-1):
1) отсутствие ИФР-1 при нормальном уровне ИФР-2;
2) карликовость африканских пигмеев;
3) отсутствие рецепторов к ИФР.
5. Врожденные дефекты развития:
1) аэнцефалия;
2) отсутствие передней доли гипофиза;
3) эктопия передней доли гипофиза;
4) голопроэнцефалия;
5) гипоплазия зрительного нерва;
6) заячья губа или волчья пасть.
II. Приобретенная недостаточность.
1. Опухоли:
1) краниофарингиома;
2) герминома;
3) гемартрома;
4) генома;
5) саркома.
2. Травмы:
1) роды в ягодичном или лицевом предлежании;
2) внутричерепное кровоизлияние или тромбоз;
3) асфиксия;
4) черепно-мозговая травма;
5) операция на гипофизе.
3. Сосудистая патология.
1) аневризма внутренней сонной артерии и гипофиза;
2) инфаркт гипофиза.
4. Инфильтративные заболевания:
1) туберкулез;
2) сифилис;
3) аутоиммунный гипофиз;
4) саркоидоз.
5. Радио– и химиотерапия опухолей головы и шеи.
6. Супрацеллюлярные арахноидальные кисты, синдром пустого турецкого седла.
Клинические симптомы
Следует подчеркнуть, что развитие карликового роста является частным случаем в возникновении низкорослости вообще и далеко не частой причиной нанизма. Задержать рост ребенка на различных этапах развития организма может и ряд других эндогенных и экзогенных факторов.
Другие причины низкорослости в детском возрасте:
1. Нарушение со стороны скелета:
1) хондриодистрофия;
2) несовершенный остеогенез (Osteogenesis imperfecta);
3) остеопороз;
4) рахит всех видов;
5) заболевания позвоночника.
2. Нарушения питания:
1) внутриутробные нарушения питания;
2) постнатальные нарушения питания;
3) фиброкистоз поджелудочной железы;
4) целиакия;
5) плохо леченный диабет.
3. Аномалии центральной нервной системы:
1) церебральные аномалии различных видов;
2) диэнцефальный синдром;
3) гидроцефалия;
4) болезнь Дауна;
5) синдром Лоуренса – Лизи – Билф.
4. Эндогенные нарушения:
1) гипотиреоз;
2) гипопитуитаризм;
3) синдром Кушинга;
4) псевдогипопаратиреоз.
5. Обменные расстройства:
1) витамин D-рефлекторный рахит;
2) почечно-канальцевый ацидоз;
3) гиперкальциемия.
6. Заболевания других органов и систем (заболевания сердца, почек и других органов).
7. Хроническая анемия.
8. Неблагоприятные условия.
9. Ксаноматоз.
10. Варианты нормы: недоношенность, генетические, семейные, расовые, карликовость.
11. Другие типы карликовости при:
1) прогерии;
2) прогероидном синдроме;
3) синдроме Блюма;
4) синдроме Рубинштейна – Тенби и др.
Таким образом, причины для возникновения снижения роста многообразны. В большинстве случаев не удается выявить непосредственную причину нарушения секреции гормона роста.
Спорадическая форма нанизма возникает при снижении секреции соматотропного гормона гипофиза, в связи с нарушением связи гипоталамуса с передней долей гипофиза в случае разрыва ножки гипофиза. Гипоталамическая недостаточность возникает при ряде травматологических факторов. К таким причинам относят часто встречающиеся родовые травмы головы. Кроме этого, травматизация плода может возникнуть при прохождении головки плода при большом ее размере. Снижению родовой травмы в этих случаях и в случаях тазовых предлежаний способствует родоразрешение с помощью кесаревых сечений.
При делеции гена соматотропного гормона (тип 1А) происходит секреция гормона роста эндогенно, кроме этого, возникают антитела к экзогенному гормону роста. Эта форма заболевания возникает в результате как пренатальной, так и постнатальной недостаточности секреции соматотропного гормона роста.
Полная недостаточность гормона роста может быть вызвана не только внешними причинами, но и дефектами гена, а также его мутациями.
Недостаточность соматотропного гормона роста 1Б типа способствует снижению гормона роста в сыворотке крови.
При 2-м типе изолированной недостаточности имеется аутосомно-доминантное наследование (у одного из родителей имеется данная патология).
3-й тип изолированной недостаточности соматотропного гормона сочетается с гипогаммаглобулинемией.
Синдром низкорослости может возникнуть при высоком уровне связывающего белка в сыворотке крови, который приводит к деградации соматотропного гормона гипофиза.
При низкорослости в некоторых случаях установлена невосприимчивость или полное недоразвитие рецепторов к гормону роста в печени и других тканях.
В других случаях отмечается повышенный уровень гормона роста при снижении его биологической активности.
В патогенезе низкорослости, кроме снижения биологической активности гормонов роста, имеют значение снижение и выпадение ряда других функций гипофиза. А также нарушение чувствительности к гормонам роста периферических тканей.
Обычно дети при рождении не имеют отклонений со стороны роста и веса, у них нормальные, пропорциональные размеры тела, в последующие возрастные периоды рост отклоняется от возрастной нормы. Имеет место задержка развития костей, ядра окостенения появляются с большим запозданием, даже если эпифизарные центры подвергаются со временем оссификации, зоны роста остаются открытыми неопределенное время или закрываются только у взрослых.
При дефиците гормона роста он понижается на 2 – 3 стандартных отведения.
Во взрослом состоянии у карликов отмечаются детские пропорции тела и отставание в половом развитии. Интеллектуальное развитие не нарушается, но отмечается сниженная работоспособность. Гипотиреоидных наслоений не бывает, но встречаются больные, у которых задержка роста сочетается с недостаточной функцией щитовидной железы, которая вызывается понижением выработки тиреотропного гормона (ТТГ).
При недостаточной выработке в гипофизе АКТГ будет отмечаться клиника аддисоновой болезни негипофизарного происхождения.
При гипофизарной недостаточности с нарушением синтеза можно наблюдать низкорослость в сочетании с нормальным половым развитием. Такие лица способны к деторождению.
Недостаточное выделение соматотропных гормонов гипофиза воздействует на половое развитие ребенка, у мальчиков половые органы меньше в размерах и не развиваются половые признаки, у лиц женского пола отсутствуют вторичные половые признаки.
При осмотре выявляются нормальные пропорции тела, а также недостаточное развитие подкожно-жирового слоя, задержка дифференцировки скелета, нарушение развития зубов, необычные черты лица с выступающим лбом, западающей переносицей, у многих детей формируется «кукольное лицо» с мелкими чертами лица.
Отмечается склонность к гипотонии.
У некоторых больных при синдроме Лорана развивается нечувствительность к гормону. Для данного синдрома характерны:
1) задержка роста с рождения;
2) задержка костного созревания;
3) частые приступы гипогликемического состояния в раннем детском возрасте;
4) множественные врожденные пороки развития в виде укорочения фаланг пальцев, катаракты, врожденных пороков сердца, расщепления верхней губы, вывиха тазобедренных суставов, голубых склер;
5) возможные пубертатные скачки роста.
Диагностика
Проводится анализ ростовых показателей по центильным таблицам, составляются кривые роста.
При рентгенографии выявляются задержка окостенения кистей и лучезапястных суставов.
При рентгенографии черепа турецкое седло часто сохраняет детскую форму стоячего овала или имеет широкую ювенильную спинку.
В диагностике гипофизарного нанизма помогают исследования гормона роста по показателям его выделения.
Наиболее информативным является определение уровня ИФР-1 и ИФР-2, а также соматосвязыващего протеина-3, показатели которых дают возможность выявить состояние периферической чувствительности.
Однако неоднократное исследование не является информативным, в связи с этим проводятся различные пробы, часто направленные на стимуляцию секреции гормонов роста.
После введения инсулина (0,1 ЕД на 1 кг массы тела) определяется уровень гликемии и СТГ (0, 30, 60, 90 и 120 мин). У здоровых детей в норме он выше 35 – 40 нг/мл, при недостаточной секреции гормона роста он не превышает 5 нг/мл.
Клофелиновая проба
После введения клофелина из расчета 0,15 мг/м2 определяется содержание СТГ через 30, 60, 90, 120 мин.
L-аргининовая проба
Аргинин вводится в возрастной дозе в виде 10%-ного раствора. Пробы СТГ производятся 3 раза через 30 мин.
Проба с глюкагоном.
Глюкагон вводится в возрастных дозах. Пробы берутся через 30 мин 9 раз. Наивысшая секреция наблюдается на 120 – 180-й мин.
Соматолибериновая проба
Он вводится внутривенно, пробы берут каждые 15 мин. Пик СТГ наблюдается на 30 – 60-й мин.
Проба с галанином
Он вводится в возрастной дозе. Определение СТГ проводится 4 раза через 30 мин.
Чтобы подтвердить недостаточность секреции СТГ, используется не менее двух стимулирующих тестов.
Таблица №1
Дифференциально-диагностические данные при различных видах низкорослости
Гипофизарный нанизм дифференцируется от типичных генетических симптомов.
Прогерия (синдром Хатчинсона – Гилфорда) проявляется у детей к концу первого года жизни, когда выявляются задержка роста и прогрессирующая алопеция. Для детей с преждевременным старением характерны следующие симптомы:
1) большая голова с недоразвитой нижней челюстью;
2) маскообразное лицо с выраженным экзофтальмом, клювовидным носом;
3) узкая грудная клетка;
4) тонкая конечность с атрофией мышц;
5) ограничение подвижности в суставах;
6) отсутствие потовых и сальных желез;
7) позднее прорезывание зубов с аномальным разряжением;
8) отставание нервно-психического развития;
9) низкий уровень ИФР-1 при нормальной суточной секреции гормона роста;
10) увеличение суточной экскреции талу-роновой кислоты у детей до 10 – 20%.
Птицеголовые карлики (синдром Секкеля) имеют специфические черты, так как у них отмечается задержка роста во внутриутробном периоде. Специфические черты выражаются микроцефалией, низким расположением ушей, изменением пятого пальца, а также умственным недоразвитием.
При синдроме Прадера – Вилли появляется задержка роста с рождения, умственное недоразвитие, нарастание массы тела за счет ожирения, нарушение толерантности к углеводам. Данное заболевание характеризуется утратой парацентралярного района хромосомы 15.
При синдроме Лоуренса – Муна – Барде – Бидля определяются: низкий рост, гипогонадизм, дегенерация сетчатки пигментного характера, отставание в умственном развитии.
Ахондроплазия характеризуется:
1) диспропорциональным укорочением конечностей (плеч, бедер);
2) утолщением и укорочением пальцев;
3) поясничным лордозом;
4) круглой головой;
5) седловидным носом;
6) широкой переносицей;
7) рентгенологически выявляется дистрофия метафизов с бокаловидными участками разряжения костной ткани.
Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Лечение
В раннем детском возрасте назначается заместительная терапия гормонами роста, она приближена к физиологическим условиям секреции соматотропина.
Для лечения используется гормон роста, полученный методом генной инженерии. Стандартная доза составляет 0,05 мг/кг массы тела ежедневно в 20 – 22 ч. Введение гормона роста увеличивают после первого года лечения, в последующие годы скорость роста снижается до 6 – 7 см в год.
Другая схема предусматривает введение гормона роста из расчета на квадратный метр площади тела, которая определяется по соответствующим формулам.
Введение препаратов в период полового развития проводится с увеличением дозировок препаратов в 2 раза.
Ряд препаратов вводится с помощью шприцев-ручек (нордитропин, генотропин, хуматрон и др.).
При недостаточной секреции гормона роста применяются препараты, которые стимулируют его секрецию (гексаредин).
Его назначение эффективно при ожирении, гипопитуитаризме. Введение в лечение глюкокортикоидов проводится при недостаточности глюкокортикотропного гормона.
Заместительное лечение осуществляется гонадотропином. При достижении костного возраста 11 – 12 лет девочкам назначают этинилэстрадиол из расчета 0,1 мкг/кг, мальчикам рекомендуется тестостерон внутримышечно из расчета 50 – 100 мг/м2 поверхности тела в месяц.
При недоразвитии половых органов у мальчиков назначается однократно внутримышечно тестостерон эпантант. Оценка результата проводится через месяц.
Эстрогены назначаются девочкам старше 16 лет: микрофоллин или этинилэстрадиол в первые 16 – 20 дней цикла, во вторую фазу цикла назначается прогестерон.
Мальчикам и мужчинам после закрытия зон роста назначаются гормоны (тестостерон пролонгированного действия, а также сусанон, тестенат по рекомендуемым схемам).
Женщинам назначаются постоянно половые гормоны (микрофоллин, эстрадиол) для появления вторичных половых признаков. У женщин такое лечение рекомендуется проводить до климакса.
Карликовый нанизм требует проведения общеукрепляющего лечения, с обязательным курсовым назначением препаратов кальция, фосфора, витаминов А и D. Лечение проводится с заменой менее эффективных препаратов на более эффективные.
При вторично возникшей карликовости, кроме лечения гормонами роста, требуется лечение основного заболевания.
Прогноз
Длительное лечение больных, страдающих недостаточностью гормона роста, часто дает положительные результаты, если начато своевременно лечение в детском возрасте.
Глютаминовая кислота, аминалон, церебролизин назначаются при нарушениях функции центральной нервной системы.
При гипотиреозе назначается тиреоидин, тироксин и другие препараты.
Больные с гипофизарным нанизмом находятся на диспансерном учете у врача-эндокринолога пожизненно.
В период медикаментозного лечения больные проходят обследования каждые 2 – 3 месяца. В остальных случаях каждые 6 – 12 месяцев производится контроль содержания соматотропного гормона в крови. По показаниям больные осматриваются узкими специалистами.
Глава 2.
Болезнь Иценко – Кушинга
Болезнь Иценко – Кушинга – заболевание, характеризующееся повышением продукции кортикостероидов вследствие увеличения выработки надпочечниками адренокортикотропного гормона. Это заболевание, связанное с поражением межуточно-гипофизарной области, описано в 1926 г. Н. И. Иценко, а как гипофизарный синдром его описал Г. В. Кушинг.
Болезнь Иценко – Кушинга связана с избыточной секрецией кортикотропина при поражении гипоталамо-гипофизарной системы, в результате чего развивается гиперплазия надпочечников.
Механизм и причины развития заболевания
Этиология болезни Иценко – Кушинга не определена. Различается истинная болезнь Иценко – Кушинга и синдром, носящий тоже название (гиперкортицизм). Развитие последнего возможно при злокачественной и доброкачественной кортикостероме. Он может возникнуть при гиперплазии коры надпочечников.
При болезни Иценко – Кушинга часто определяются опухоли гипофиза, которые возникают в различные возрастные периоды и при травмах головного мозга, после перенесенных нейроинфекций. В этих случаях возникает избыточная продукция кортиколиберина, образование которого стимулируется определенными нейронами. При длительном повышении продукций кортиколиберина возникает гиперплазия, переходящая в микроаденомы, аденому гипофиза.
У женщин заболевание возникает в несколько раз чаще, чем у мужчин, его начало часто регистрируется в возрасте 25 – 45 лет. Клиническая картина заболевания довольно характерна. Обычно обращает на себя внимание появление излишнего веса. Эти симптомы связаны с нарушением углеводного обмена. Затем появляется общая слабость, повышенная утомляемость. Ожирение прогрессирует, причем жир откладывается больше в области живота, груди, лица, шеи, которая становится короткой, типично отложение жира в области седьмого шейного позвонка. Особенно характерным является отложение жира в области лица: оно принимает лунообразную форму, амимично, на щеках отмечается багрово-красный румянец. Однако конечности удлиняются и выглядят похудевшими. Жир не откладывается в области ягодиц. Имеет место атрофия мышц плечевого и тазового пояса, происходит проксимальная амиотрофия.
При развитии болезни Иценко – Кушинга происходит отложение жира только в определенных местах. Этот симптом отмечается у всех больных и возникает в связи с повышением образования глюкозы, способствующей отложению жира. Кортикостероиды способствуют перераспределению жира.
Обращает на себя внимание сухость кожных покровов и образование так называемых полос растяжения, располагающихся преимущественно в области живота, на внутренней поверхности бедер, ягодицах; часто имеют красный цвет или цианотичный оттенок, они бывают длиной до 8 см, шириной до 2 см. Они отличаются от бледных стрий во время беременности, ожирения, которые связаны с отложением жира.
Из-за нарушения белкового обмена при болезни Иценко – Кушинга появляются стрии. Кожа исончается из-за атрофии эпидермиса. Развивается, кроме этого, полицитемия которая оказывает влияние на цвет стрий. Характерным является повышенная проницаемость капилляров, которая приводит к повышенной реакции на травматические повреждения кожи, могут возникать и спонтанные разрывы.
При опухолях, секретирующих большое количество АКТГ (рак легкого, поджелудочной железы, рак щитовидной железы, феохромоцитома, карцинома вилочковой железы), возникает избыточная пигментация. У женщин может возникнуть избыточное оволосение на груди, лобке по мужскому типу, рост усов, бороды. Это состояние связано с незначительным образованием андрогенов в коре надпочечников. Опухоли надпочечников часто секретируют большое количество андрогенов, которое приводит к угнетению гонадотропной функции гипофиза.
Одним из кардинальных признаков заболевания является поражение сердечно-сосудистой системы, выражающееся значительным повышением артериального давления до 220 мм рт. ст., минимального – до 160 мм рт. ст. Это связано с выделением гормонов, выделяющихся под воздействием АКТГ и обладающих сользадерживающим эффектом, происходит задержка воды и повышение уровня натрия. Это приводит к спазму сосудов, уменьшению их просвета и, соответственно, к гипертензии, которая в последующем становится причиной развития гипертрофии левого желудочка, сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма.
Изменения скелета связаны с развитием остеопороза. Это приводит к значительным изменениям в костном строении. При остеопорозе снижается высота позвонков. Уменьшается рост больного, происходит задержка роста у детей. Изменения костной ткани связаны со снижением всасывания кальция, повышенным выведением его с мочой, а также снижением в кости органических веществ.
Ранним симптомом болезни Иценко – Кушинга является нарушение половой функции. У детей задерживается развитие половой функции, но вторичные половые признаки усиливаются.
Первыми признаками заболевания у женщин могут быть нарушения менструального цикла (олиго-, аменорея), может возникнуть бесплодие. Половые железы у женщин претерпевают характерные изменения. Возникает гипотрофия матки, ее функциональные слои атрофируются, уменьшается число желез, происходит кистозное перерождение, яичник склерозируется. Возникшая беременность часто заканчивается абортом или преждевременными родами.
Избыток кортизола способствует снижению уровня тестостерона, развивается гипогонадизм, снижается либидо и потенция.
Болезнь Иценко – Кушинга может сопровождаться нарушением обмена углеводов – развивается стероидный диабет, связанный с тем, что глюкокортикоиды приводят к развитию гипергликемии, кроме этого, повышается уровень инсулина в крови, связанный с уменьшением количества рецепторов к инсулину.
Нарушение функции бета-эндорфинов приводит к появлению изменений в психической сфере: расстройства сна, депрессия, эмоциональная слабость, эйфория.
Течение болезни Иценко – Кушинга прогрессирующее. Быстро нарастает полнота с характерным распределением жира и развивается вся клиническая картина. Без лечения больной погибает в течение 2 – 3 лет.
Диагностика
Диагностика основывается на клинических и лабораторных данных, исследованиях состояния гипоталамо-гипофизарной системы с помощью ультразвукового, магнитнорезонансного и других методов, денситометрии. Характерными изменениями со стороны крови является полицетания, увеличение количества лейкоцитов с нейтрофильным сдвигом. При биохимическом исследовании крови определяется снижение калия, определяется одновременно гипернатриемия. Рентгенография костей определяет явления остеопороза. Микроаденомы при болезни Иценко – Кушинга определяются при магнитоядерной томографии. По показаниям производят исследование грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости. Кроме этого, исследуется кровь больных на пептиды (N терминальный фрагмент, b эндорфин, b и g липотрофин, соединительнотканный пептид). Последние являются стабильными при болезни Иценко – Кушинга, содержание их повышено. А при других заболеваниях (опухоли надпочечников и др.) количество липотрофина нормальное или пониженное.
Определяется нарушение суточного ритма кортизона, который превышает нормальные величины в 2 – 5 раз.
Информативными для диагностики являются пробы с дексаметазоном и метипероналом (проба Медла).
Большой тест проводится в течение 2-х суток, когда больному дают по 2 мг через 6 ч. Мочу собирают с 8 ч утра до 20 ч вечера 2 дня до начала приема дексаметазона и 2 дня после его применения. В моче определяется снижение 17-ОКС ниже 50%, что характерно для болезни Иценко – Кушинга.
Можно применять упрощенный тест. Дексаметазон дают в 23 ч 1 мг, а в 8 ч утра определяют кортизол в крови. Нормальные величины кортизола при этой пробе составляют ниже 5 мкг/100 мл. При приеме женщинами эстрогенов могут определяться ложные реакции.
Метапироновая проба
При этой пробе метопирон назначается по 500 мг каждые 4 ч. До приема препарата делается контрольный анализ 17-ОКС, а затем через сутки. При болезни Иценко – Кушинга обнаруживается увеличение 17-ОКС.
Лечение
Лечение болезни Иценко – Кушинга предусматривает:
1) лучевую терапию;
2) хирургическое лечение;
3) назначение препаратов, подавляющих секрецию кортикотропина и блокирующих синтез их в надпочечниках;
4) симптоматическую терапию.
Эти методы часто используются в сочетании.
Она применяется для подавления нарушения функции гипофиза, его воздействия на связи гипофиз – надпочечники. Лечение проводится курсами (5000 – 6000 рад на курс) по 100 рад через день. Курсовое лечение проводится 1 раз в 2 года, но не более 3-х курсов.
При больших опухолях, среднетяжелых и легких формах болезни применяется облучение по 1,5 – 1,8 рад 5 – 6 раз в неделю (суммарная доза не должна превышать 40 – 50 рад). Эффект лечения появляется через 5 – 6 месяцев.
Применяется по показаниям протонное облучение гипофиза при легких и средних формах, а также в случаях отсутствия эффекта от г-терапии. Это лечение эффективно в 90% случаев, оно производит локальный эффект, осуществляется однократно, не повреждает окружающих тканей. Суммарная доза равна 80 – 100 рад. Повторные курсы проводят через 6 месяцев. Улучшение наступает через 6 – 8 месяцев, ремиссия – до 2 лет. Противопоказанием является опухоль, не соответствующая размеру протонного пучка. В этих случаях проводится γ-терапия.
Удаление опухоли гипофиза проводят при больших опухолях и тяжелых формах. В последнее время применяется аденомэктомия для удаления микроаденом. Имеет место и такая методика – криохирургия с применением жидкого азота, вводимого в область опухоли. Если заболевание протекает манифестно, производится операция на надпочечниках (удаление надпочечников одностороннее или двухстороннее). После односторонней адреналэктомии назначается лучевая терапия.
Если лучевая терапия неэффективна, производится адреналэктомия. Часто после одностороннего удаления и заживления раны производится удаление второго надпочечника с трансплантацией в подкожную клетчатку участка коры надпочечников. После этого больные нуждаются в заместительной терапии минералами и глюкокортикоидами (5 – 15 мг преднизолона в сутки). У больных после удаления надпочечников может развиться синдром Нельсона, возникающий в связи с ростом опухоли гипофиза.
Синдром Нельсона возникает в случае недостаточности надпочечника. В этом случае появляются симптомы надпочечниковой недостаточности, а также повышение отложения пигмента в коже. В связи с повышением продукции АКТГ возникает нарушение механизма обратной связи, который характеризуется развитием гипогликемии, повышением содержания жирных кислот. Для компенсации надпочечниковой недостаточности увеличивается потребность в глюкокортикоидах. При синдроме Нельсона поражается II пара черепных нервов, определяется увеличение турецкого седла. Кроме усиления пигментации отдельных кожных покровов, появляется адинамия, гипотермия, снижение артериального давления и сахара в крови, появляются симптомы остеопороза и другие проявления болезни.
Для профилактики синдрома Нельсона проводится протонотерапия области гипофиза.
С помощью медикаментозного лечения обеспечивается подавление функции коры надпочечников, а также выделение кортикотропина. Это дополняет хирургический и лучевой методы лечения, после применения последнего назначается резерцин по 1 мг/кг в сутки.
После проведения γ-терапии назначается резерцин 1 мг/кг в сутки в течение 4 – 6 месяцев.
После проведения лучевой терапии при комбинированном лечении применяется бром-эргокриптин (бромэргно, аберсин и др.) в комбинации с блокаторами стероидгенеза в надпочечниках.
Начальная доза его 7,5 мг. Дозу уменьшают до 2,5 мг. Поддерживающая терапия проводится от нескольких месяцев до 1 года.
Как вспомогательное средство применяется перитол, который воздействует на серото-нинергическую систему и, таким образом, обеспечивает снижение секреции кортикостероидов, сначала назначают по 1 таблетке 3 раза в день.
Понижает продукцию кортикостероидов аминалон (ГОМК). Он применяется после курса лучевой терапии. Его назначают для приема внутрь до еды по 0,25 г (суточная доза составляет 1 – 3 г). Курс лечения назначается от 2 – 3 недель до 2 – 6 месяцев. По показаниям назначают повторные курсы.
Из других препаратов назначается фенибут по 0,25 – 0,5 г 3 раза в день курсом в 2 – 3 недели.
Кроме этого, применяются препараты, которые блокируют образование стероидов надпочечниками. К таким препаратам относятся блокаторы синтеза кортикостероидов. К первой группе этих препаратов относятся препараты, блокирующие образование кортикостероидов и вызывающие деструктивные процессы в надпочечниках. К ним относятся такие препараты, как хлодитан, митотан.
Хлодитан прекращает секрецию коры надпочечников, вызывает деструкцию в опухолях и нормальных тканях надпочечников. Он назначается в сочетании с лучевым лечением при среднетяжелых формах заболевания, а также для временной нормализации функции коры надпочечников при подготовке больных к адреналэктомии. Его назначают внутрь с 2,0 г в сутки в первые 2 – 3 дня, затем переходят на дозировку 0,1 г/кг в сутки. При лечении обеспечивается контроль за содержанием кетостероидов 1 раз в 2 недели. Курсовая доза достигает 300 г. После приема 10 г допускается перерыв 2 – 3 дня. Затем производят поддерживающее лечение 1 – 2 г в сутки при эффективном воздействии и хорошей переносимости препарата. При появлении побочных симптомов дозу препарата уменьшают или препарат отменяют.
Хлодитан принимают одновременно с кортикостероидами.
К другой группе препаратов относятся препараты, блокирующие синтез стероидных гормонов.
Быстрое действие, проявляющееся в блокировании синтеза кортикостероидов, оказывает аминоглютетимид, особенно он эффективен в предоперационной подготовке больных к лучевой терапии в дозе 0,75 – 1,5 рад в сутки при средней тяжести заболевания.
Такое лечение проводится под контролем функции печени, тромбоцитов крови.
Она направлена на предупреждение нарушений белкового, минерального и углеводного обменов. В случае повышения артериального давления назначают препараты, снижающие давление. При отсутствии тахикардии назначаются антагонисты кальциевых каналов.
Назначаются препараты калия, калиевая диета, анаболические стероидные гормоны, поливитамины.
Проводится лечение интеркуррентных заболеваний (остеопороза, стероидного сахарного диабета).
Лечение остеопороза проводится препаратами кальция с витамином D2.
Углеводный обмен купируется назначением стола № 9, введением гипогликемизирующих средств, по показаниям проводится инсулинотерапия.
Сердечная недостаточность купируется назначением сердечных средств.
Глава 3.
Снижение функции передней доли гипофиза
(гипопитуитаризм, синдром Симмондса – Шиена)
Снижение функции передней доли гипофиза встречается редко. По своей архитектонике передняя доля представляет собой сложную сетчатую железу, выстланную многослойным эпителием. Паренхима железы представлена многочисленными тяжами, отходящими от эпителиальной выстилки и образующими густую сеть. В просвете сети проходят капилляры, обычно васкуляризирующие переднюю долю гипофиза. Ее строма состоит из рыхлой соединительной и ретикулярной ткани. Гистологически в передней доле различают три вида клеток. Основное количество всех железистых клеток составляют главные клетки, они считаются недеятельными, но являются резервным источником хромофильных клеток, которые располагаются по периферии трабекул. Они подразделяются на эозинофильные клетки, располагающиеся в задней части перегородки гипофиза, и базофильные, располагающиеся в передней части. Возникающее повышение или понижение функции передней доли гипофиза может вызвать нарушения, которые могут нарушить деятельность других желез и вызвать специфические симптомы.
При возникновении гипопитуитаризма возникает вторичное снижение функции эндокринных желез. Это может быть связано с недостаточностью любого из следующих гормонов гипофиза:
1) фолликулостимулирующего (ФСГ);
2) адренокортикотропного (АКТГ);
3) тиреотропного (ТТГ);
4) соматотропного (СТГ);
5) лютеинизирующего (ЛГ).
Нарушение функции одного из этих гормонов носит название изолированной недостаточности. Она часто возникает при нарушениях функции гонадотропинов и соматотропного гормона. В случае недостатка этих гормонов изменяется уровень и других гормонов гипофиза. Если остается функционирующим менее 30% клеток гипофиза, определяется недостаточность передней доли гипофиза. Для гипопитуитаризма характерно функционирование только 10% клеток гипофиза.
Гипопитуитаризм возникает при полном или частичном поражении передней доли гипофиза.
Первичный гипопитутиаризм возникает в результате разрушения или врожденного отсутствия некоторых клеток, секретирующих гормоны, а также при врожденном отсутствии этих клеток.
Вторичный гипопитуитаризм может возникнуть при заболеваниях или травмах с поражением гипофиза. К ним относятся:
1) аденомы гипофиза и его инфаркт;
2) опухоли или метастазы в области передней доли гипофиза;
3) саркоидоз;
4) болезнь Крисчена – Хенда – Шюллера;
5) инфекционные заболевания (туберкулез, сифилис и др.);
6) кровотечения, кровоизлияния в гипофиз при артереитах, аневризмах мозговых сосудов;
7) синдром внутрисосудистого свертывания;
8) сосудистые нарушения во время беременности, родов;
9) гнойно-воспалительные заболевания (абсцессы, сепсис, менингит, энцефалит и др.);
10) травмы черепа, оперативное вмешательство;
11) облучение гипоталамической области;
12) различные функциональные нарушения при мальабсорбции, несахарном диабете;
13) голодание, неврогенная анорексия;
14) хроническая почечная недостаточность;
15) врожденные аномалии гипофиза.
Одной из причин патологии передней доли гипофиза могут служить врожденные аномалии.
Синдром Шиена развивается при частичном отмирании доли гипофиза, при полном отмирании – синдром Симмондса.
Синдром Симмондса возникает в случае эмболического некроза в послеродовом периоде, когда появляются нарушения в гипофизарно-гипоталамической области. Эти нарушения появляются в результате кровоизлияний и ишемий после родов, которые сопровождаются нарушением кровообращения в гипофизе и появлением некротических участков. Предрасполагающими факторами в этих случаях могут быть частые беременности и роды, развитие токсикоза во второй половине беременности. Синдром Симмондса сопровождается дефицитом гормонов роста и других гормонов, что приводит к недостаточности других эндокринных желез (надпочечников, щитовидной и половых желез). Если вовлекается в патологический процесс задняя доля, может возникнуть несахарный диабет. Снижение количества гормона роста может приводить к атрофии гладкой и скелетной мускулатуры. Кроме этого, у женщин возникает агалактия.
В других случаях при функциональных причинах возникают также симптомы гипопитуитаризма, особенно у девочек-подростков и девушек в возрасте до 25 лет, реже у мальчиков. Особенно это может проявляться при нервной анорексии, приводящей к нарушению секреции гормонов передней доли гипофиза, в том числе гонадотропинов, поэтому одним из первых признаков заболевания является нарушение овариального и менструального цикла, что подтверждается низким содержанием эстрадиола в крови, одновременно со снижением тиреотропного гормона и повышением кортизола и соматотропного гормона.
У спортсменов, занимающихся бегом на длинные дистанции, в подростковом и пубертатном возрасте может также нарушаться секреция гонадотропинов, снижаться уровень фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Это может наблюдаться при стрессах, хронических инфекциях и системных заболеваниях с различными механизмами снижения или повышения лютеинизирующего гормона.
Клинические симптомы
Опухоль передней доли гипофиза характеризуется общими симптомами (головная боль, гемианопсия, нарушение зрения и др.), а также снижением функции эндокринных желез (половые железы) и другими симптомами. Может развиться синдром Шиена после патологических родов, который характеризуется:
1) повышенной утомляемостью;
2) потерей тургора кожи;
3) восковидным цветом кожи;
4) симптомами вторичного гипотиреоза;
5) появлением грязно-золотистой пигментации в естественных складках;
6) бледностью кожи;
7) нарушением половой функции и выпадением волос на лобке;
8) недостаточностью лактации в анамнезе.
Секреция соматотропного, а в последующем
тиреотропного и адренокортикотропного гормонов нарушается при некрозе аденогипофиза.
Гипогликемическая кома развивается при недостатке соматотропного гормона и кортикостероидов.
Особенности недостаточной секреции гормонов передней доли гипофиза в детском возрасте
Основными симптомами являются:
1) ускоренный рост с евнухоидными пропорциями тела;
2) задержка окостенения гортанных хрящей;
3) отставание костного возраста;
4) несвоевременная смена молочных зубов;
5) задержка роста из-за недостаточной секреции соматотропного гормона;
6) изменение психики подростков из-за психической и половой неполноценности;
7) прогрессирование гипотиреоза, сопровождающегося задержкой физического и психического развития.
У мужчин половая функция снижается при недостатке гонадотропных гормонов. У мужчин уменьшаются размеры яичек, теряется либидо, наблюдается азооспермия, выпадение волос на лице, подмышечных впадинах, лобке.
Женщины страдают аменореей, снижением либидо, выпадением волос в подмышечных впадинах, развивается атрофия половых органов, как наружных, так и внутренних, уменьшается размер молочных желез. Недостаточность секреции адренокортикотропного гормона является так называемым «белым адиссонизмом». Больные страдают снижением массы тела, у них отмечается мышечная слабость, повышенная утомляемость, может появиться тошнота, рвота, кожа и соски молочных желез депигментируются. Выявляется гипотония, брадикардия, может определяться гипогликемия, гипонатриемия.
Юношеский (пубертатный) диспитуитаризм имеет свои характерные черты. Этиологически различают:
1) первичный пубертатно-юношеский;
2) вторичный пубертатно-юношеский;
3) смешанный.
Клинически различают:
1) диспитуитаризм с ожирением;
2) с преобладанием гиперкортицизма;
3) с преобладанием нейроретикулярных расстройств;
4) с преобладанием герменативных нарушений;
5) с задержкой (либо ускорением) полового развития.
Юношеский (пубертатный) диспитуитаризм чаще встречается у девушек 11 – 25 лет. Ранними его симптомами являются: повышенный аппетит, прибавка в весе.
Со стороны кожи выявляются в этот период:
1) розовые тонкие стрии на кожных покровах, бледнеющие при ремиссии;
2) мраморность кожи на отдельных участках тела;
3) себорея, фолликулиты; гипертрихозы;
4) аллопеции;
5) участки гиперпигментации в местах трения одежды;
6) гиперпигментация.
Со стороны сердечно-сосудистой системы определяются:
1) повышение как систолического, так и диастолического давления;
2) вегето-сосудистая дистония.
Со стороны нервной системы могут появиться:
1) раздражительность;
2) вялость;
3) апатичность;
4) снижение памяти.
Часто выявляются такие глазные симптомы, как:
1) анизокария;
2) слабость конвергенции;
3) нистагм;
4) асимметрия глазных рефлексов.
Половые нарушения проявляются:
1) ускорением полового созревания;
2) нарушением оволосения лобка;
3) у девушек недоразвитием молочных желез, различными нарушениями менструального цикла, задержкой менструаций на 1 – 2 года.
Осложнения могут возникнуть со стороны многих органов. Они проявляются: гинекомастей, поликистозом яичников, дистрофией миокарда, гипертензией.
Диагностика
Для диагностики необходимо комплексное обследование больного. Диагноз устанавливается на основании лабораторных данных, рентгенологических и других исследований.
Снижение выделения гормонов гипофиза подтверждается определением уровня гормонов гипофиза и уровнем половых гормонов в крови. Первичный гипогонадизм характеризуется повышенным уровнем двух гормонов: фолликулостимулирующего и лютеинизирующего.
Показательным является уточнение характера тестикулярной недостаточности путем постановки пробы с хорионическим гонадотропином.
Диагностическое значение имеет проба с кломифеном, который связывается с рецепторами к половым гормонам, расположенным в гипоталамической области, стимулирует таким образом фолликулостимулирующие и лютеинизирующие гормоны.
Техника проведения пробы обеспечивается приемом в течение 5 дней кломифена в дозе 3 мг на 1 кг массы тела (суточная доза не выше 200 мг). Забор анализа крови проводят в следующие сроки: до приема препарата, на 7 – 10-й день после его приема. Отрицательная реакция на препарат свидетельствует о возможности гипогонадизма гипофизарного или гипоталамического генеза.
Гонадолиберин вводится внутривенно из расчета 2,5 мкг на 1 кг массы тела. До его введения определяют фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны. О поражении гипоталамуса свидетельствует повышение его концентрации.
Эта проба проводится натощак, если уровень его ниже 1,5 – 2 нг/мл, проба указывает на недостаточность секреции гормона роста. Затем вводится инсулин из расчета 0,1 ЕД на 1 кг массы тела. Понижение уровня соматотропного гормона ниже 10 мг/мл считается недостаточной его секрецией. При первичном гипокортицизме содержание АКТГ в крови повышено.
Для подтверждения заболевания гипофиза проводятся следующие методики: рентгенологическое исследование турецкого седла, магнитно-резонансная и компьютерная томография.
При гипопитуитаризме часто выявляется гипохромная анемия, повышение холестерина в крови, низкий уровень глюкозы.
Лечение
Радикальному лечению подлежат больные с деструктивными опухолями гипофиза и гипоталамической области. В случаях, если заболевание вызвано хроническим инфекционным процессом, применяются соответствующие противовоспалительные и специфические лекарственные препараты.
В качестве заместительной терапии применяются препараты периферических эндокринных желез, в более редких случаях недостающие гормоны гипофиза. Лечение проводится пожизненно.
При явлениях гипокортицизма назначаются препараты коры надпочечников перорально, в тяжелых случаях они вводятся парентерально (кортизон по 25 – 75 мг/сут, гидрокортизон – 50 – 200 мг/сут., преднизолон – 5 – 15 мг/сут.). Минералкортикоиды назначаются дополнительно.
В пубертатном возрасте лечение у мальчиков дополняется назначением хорионического гонадотропина. Мужчинам назначаются препараты андрогенного действия по установленным схемам.
У женщин недостаточность половых желез компенсируется эстрогенами и прогестероном по установленным схемам.
При гипотонии на фоне глюкокортикоидов добавляют дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА) в виде инъекций на фоне лечения тиреоидными и половыми гормонами.
Глава 4.
Несахарный диабет
Болезнь известна давно. Впервые разделил по вкусу мочи диабет на сахарный и несахарный, безвкусный, в 1674 г. Томас Уиллис.
Несахарный диабет – заболевание, развивающееся в результате различных патологических процессов в гипоталамусе и задней доле гипофиза, которые регулируют водный обмен, в результате чего развивается полиурия (выделение 6 – 15 л мочи в сутки) и полидипсия (жажда).
Выделяют гипоталамическую и почечную формы болезни. Гипоталамический несахарный диабет – заболевание, обусловленное абсолютным дефицитом антидиуретического гормона (АДГ).
Гипоталамический несахарный диабет может быть самостоятельной болезнью или являться симптомом некоторых эндокринных и неэндокринных заболеваний. Заболевание возникает в любом возрасте, но чаще в возрасте от 18 до 25 лет.
Почечный (нефрогенный) несахарный диабет – генетическая патология рецепторов антидиуретического гормона (АДГ) почечных канальцев, наследуемая как рецессивный признак, сцепленный с полом. Заболевание выявляется только у лиц мужского пола.
Несахарный диабет – заболевание, связанное с нарушением, синтезом, транспортировкой и высвобождением вазопрессина – гормона, который выделяется гипоталамусом. Этот гормон накапливается в задней доле гипофиза и выделяется в крови в зависимости от надобности. Если в крови недостаточное количество вазопрессина, то нарушается процесс всасывания почками, в результате чего возникает полиурия, которая также является симптомом и для сахарного диабета.
Основными причинами заболевания являются вирусные инфекции (грипп и др.), другие острые и хронические заболевания (скарлатина, коклюш, сепсис, брюшной и возвратный тифы, сыпной тиф, туберкулез, сифилис). Несахарный диабет может возникнуть в результате черепно-мозговых травм, перенесенного менингита, энцефалита.
Несахарный диабет может возникать в результате опухолей гипофиза и гипоталамуса, а также метастазов других опухолей в гипофиз или гипоталамус. В ряде случаев несахарный диабет развивается при эндокринных заболеваниях гипоталамо-гипофизарного генеза (гипофизарный нанизм, акромегалия, гигантизм, болезнь Иценко – Кушинга). Иногда заболевание имеет наследственный генез. Нередко причину заболевания выявить не удается.
Таким образом, несахарный диабет возникает как следствие:
1) опухоли гипоталамуса и гипофиза;
2) метастазов злокачественных образований в мозге на гипоталамус и гипофиз;
3) нарушение гипоталамо-гипофизарной системы (повреждение сосудов);
4) травмы головного мозга;
5) наследственные формы несахарного диабета;
6) нарушение восприятия гормона гипоталамуса клетками-мишенями в почках.
Несахарный диабет протекает в основном как функционально-неврогенное заболевание с недостаточностью гипофиза, без анатомических изменений или с трудно обнаруживаемыми незначительными изменениями диэнцефально-гипофизарной области и вегетативных узлов, начало болезни нередко связано с эмоциональными потрясениями, что уже с клинической стороны говорит о значении нарушения корковых регуляций в происхождении болезни, так как кора головного мозга влияет на диурез как через гипоталамические центры и далее через гипофиз, так и чисто нервным путем.
Реже при так называемом органическом несахарном диабете обнаруживаются явные патологоанатомические изменения: гипофиз или поражен опухолью, доброкачественной или злокачественной, или вовлечен в процесс при сифилитическом энцефало-менингите, инфекционном менингите иной этиологии, травмах черепа и т. д.
В развитии сахарного диабета большое значение придается недостаточному образованию задней доли гипофиза антидиуретического гормона, что резко нарушает нормальную деятельность почек, а именно лишает ее возможности обходиться для кровоочистительной функции обычными, сравнительно небольшими количествами воды. Почки, хотя и лишаются способности выделять концентрированную мочу, остаются морфологически неизмененными даже при многолетнем страдании.
Антидиуретический гормон в нормальных условиях обеспечивает всасывание в канальцах большого количества воды, выделившейся в клубочках, и, таким образом, с одной стороны, ведет к выделению концентрированной мочи, содержащей большое количество плотных веществ, а с другой – сохраняет организму большую часть воды, нужной в общей экономии организма для образования новых порций клубочкового фильтрата, для отделения пищеварительных секретов, пота и т. д. Поваренная соль и при несахарном диабете в значительном количестве всасывается обратно, и поэтому выделяется в моче лишь в невысокой концентрации. Остальные симптомы несахарного диабета (сухость кожи, учащенное мочеиспускание и т. д.) объясняются исходя из основного механизма – полиурии. В развитии несахарного диабета задействованы и другие механизмы этого страдания. В них участвует и передняя доля гипофиза, влияющая на водный обмен и особенно на межуточный мозг, представляющий вместе с гипофизом одну функциональную систему (диэнцефально-гипофизарная регулирующая система).
Для развития несахарного диабета при поражении гипофиза необходимо выключение основной массы задней его доли при сохранении передней. Отсутствие полиурии при больших и изолированных поражениях задней доли может быть объяснено сохранением клеток, продолжающих продуцировать антидиуретический фактор.
Различают несколько типов несахарного диабета, что связано с тем, на каком уровне нарушено действие вазопрессина. При нейрогенном сахарном диабете происходит нарушение синтеза вазопрессина или на уровне нарушения выделения гормона гипофизом в кровь.
При нефрогенном несахарном диабете нарушается восприятие антидиуретического гормона клетками канальцев нефрона. Встречается также несахарный диабет у беременных, который вскоре после родов проходит.
Основной физиологический эффект вазопрессина заключается в снижении диуреза и поддержании водного баланса организма. Он действует на уровне коркового и мозгового вещества почки, повышая реабсорбцию воды в канальцах почки. Внепочечные эффекты вазопрессина (в высоких дозах) реализуются на уровне кровеносных сосудов, желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы.
Патологоанатомические изменения, обычно обнаруживаемые при несахарном диабете, прежде всего проявляются поражением гипоталамической области, гипоталамо-гипофизарных нервных путей и гипофиза.
Среди патологоанатомических изменений наблюдаются:
1) повреждение гипоталамических ядер опухолью, воспалительным процессом (энцефалит) или повреждения травматического характера;
2) поражения в области основания мозга, прерывающие гипоталамо-гипофизарные нервные пути (сифилитический или туберкулезный базальный менингит, опухоль основания мозга, перелом основания черепа);
3) поражение задней доли гипофиза с разрушением основной ее массы, но при относительной сохранности передней доли (злокачественные новообразования как первично-гипофизарного происхождения, так и метастазы раковой опухоли или саркомы из опухолей другой первичной локализации, сифилитическая гумма, кровоизлияния, травматические повреждения). Однако в некоторых случаях установить какие-либо морфологические изменения в гипоталамо-гипофизарной системе не удается.
Другие патологоанатомические изменения в основном связаны с тем первичным заболеванием, которое привело к поражению этой системы.
В зависимости от развития (патогенеза) выделяют:
1) несахарный диабет, обусловленный абсолютным дефицитом АДГ (антидиуретического гормона):
а) связанный с органическими повреждениями гипоталамо-нейрогипофизарного эндокринного комплекса;
б) связанный диабет, обусловленный относительным дефицитом АДГ;
2) несахарный диабет, обусловленный относительным дефицитом АДГ:
а) связанный с повышенной активностью АДГ на периферии;
б) почечный несахарный диабет (полная или значительная нечувствительность дистального отдела почечных канальцев к АДГ).
Заболевание чаще возникает внезапно, реже – постепенно. Основными жалобами являются сильная жажда, частое мочеиспускание, выделение мочи большими порциями. Количество выделяемой мочи и выпиваемой жидкости обычно соответственны, и у большинства больных составляют 3 – 7 л, но нередко достигают 10 – 12 л, а в очень тяжелых случаях доходят до 40 л. Жажда является особенно мучительным симптомом, после приема жидкости вскоре появляется вновь, не прекращается ночью и нарушает сон больных. Вынужденное лишение воды не останавливает выхода из организма мочи, ткани высыхают, жажда становится настолько мучительной, что больные готовы пить собственную мочу, выделение соли возможно только в малой концентрации. Соленая пища еще более усиливает диурез, так же как и у здоровых лиц: ограничение соли незначительно уменьшает количество мочи. Другие стороны обмена практически не страдают. Содержание соли в крови обычно мало изменено.
Годами усиленный диурез не вызывает повышения артериального давления и реакции со стороны сердца, так как сосуды почек не поражаются, а масса циркулирующей крови не увеличивается.
Повышенной работы для сердца не создается, так как вода по мере всасывания ее из кишечника тотчас выбрасывается почками, не происходит повышения массы крови и не создается большего препятствия для кровотока. Но наблюдается тенденция к высыханию тканей. Не происходит и гипертрофии почек, поскольку условия их работы скорее снижены против нормы: клубочковая фильтрация и канальцевая секреция происходит в нормальных размерах и почти полностью выпадает энергетически весьма напряженная работа канальцевого эпителия по концентрированию выделяемой мочи.
Кроме частого обильного мочеотделения, жажды больные предъявляют жалобы на снижение аппетита, слабость, головную боль, бессонницу, зябкость, запоры и т. д. При осмотре нередко обращает на себя внимание сухость кожи, отсутствие потоотделения. Внешний вид больных не изменен. В ряде случаев отмечается похудание. Иногда может возникнуть ожирение. Со стороны внутренних органов существенных отклонений от нормы, как правило, не находят.
В ряде случаев возникает гипацидный гастрит с пониженной кислотностью, колит. Прием большого количества жидкости приводит к растяжению и опущению желудка. У женщин иногда возникает нарушение менструального цикла, бесплодие, наклонность к самопроизвольным абортам, у мужчин – снижение либидо и потенции.
Патологический процесс, локализованный в гипоталамической области, может вызвать, кроме несахарного диабета, также ряд других симптомов, связанных с характером основного процесса (например, краниофарнгиома, болезнь Иценко – Кушинга), но в этих случаях несахарный диабет будет только одним из проявлений какого-то основного заболевания.
Больные обычно подавлены вследствие необходимости постоянно пить и мочиться, что мешает сну, ограничивает возможность пользоваться транспортом и т. д. Поражение гипофиза при обычном несахарном диабете клинически обычно мало выражено. Гипофизарные симптомы (изменение турецкого седла, нарушение зрения, резкие головные боли, рвота и другие симптомы повышения внутричерепного давления) наблюдаются лишь при органическом несахарном диабете.
При вторичном (симптоматическом) несахарном диабете клиника обусловлена основным заболеванием – акромегалией, генитальной дистрофией и т. д.
Клиническая картина несахарного диабета у новорожденных и младенцев отличается от несахарного диабета у взрослых и трудна для диагностики. Маленькие дети не могут сказать о повышенном желании в потреблении жидкости. Если диагноз не будет своевременно поставлен, возможно развитие необратимых повреждений мозга. Новорожденные дети и рожденные преждевременно с несахарным диабетом вследствие внутриутробных гипоталамических повреждений быстро теряют в весе, в крови отмечается высокое содержание натрия и моча с низким удельным весом. Обычно состояние этих новорожденных тяжелое и обусловлено основным заболеванием (несахарным диабетом).
Несахарный диабет часто исчезает через несколько недель или месяцев.
У детей (младенцев) более старшего возраста часто главным симптомом в клинике заболевания являются гипернатриемия и рвота. Могут отмечаться летальные исходы, связанные с комой и судорогами. Дети с несахарным диабетом плохо растут и прибавляют в весе, у них отмечаются отсутствие аппетита и рвота при приеме пищи, они гипотоничны, имеют запоры. Дети могут отказываться от приема молока, предпочитая воду. Обильное и частое мочеиспускание появляется только в случае повышенного потребления ребенком жидкости. После отнятия ребенка от груди часто появляются симптомы заболевания. При постановке у ребенка диагноза несахарного диабета у него уже отмечаются выраженный дефицит веса, сухая и бледная кожа, отсутствие слез и потоотделения.
Если несахарный диабет развивается позже периода новорожденности, то симптомы несахарного диабета (полиурия и жажда) развиваются остро. У детей несахарный диабет обычно сопровождается задержкой роста и полового развития. Ранним симптомом несахарного диабета у них бывает ночное недержание мочи (энурез). Никтурия (ночное мочеиспускание) нарушает сон, приводит к усталости. Аппетит часто понижен, что ведет к потере веса. Воздержание от приема жидкости приводит к мучительной жажде и обезвоживанию организма.
При вторичном (симптоматическом) несахарном диабете клиника обусловлена основным заболеванием – акромегалией, генитальной дистрофией и т. д.
Если имеются клинические подозрения на несахарный диабет уже в амбулаторных условиях, необходимо проводить общий и биохимический анализ мочи и крови. В сыворотке крови определяется уровень натрия, калия, кальция, глюкозы, азота, мочевины.
Общий анализ мочи – моча бесцветная, прозрачная, слабокислой реакции, не содержит сахара и других патологических примесей, удельная плотность мочи обычно низкая – 1001 – 1005, что является диагностическим критерием несахарного диабета.
При сифилитическом поражении мозговых оболочек и гипофиза большое диагностическое значение имеют положительные серологические реакции на сифилис (реакция Вассермана и др.), а в некоторых случаях требуется определение этих реакций в спинномозговой жидкости. Исследования спинномозговой жидкости могут дать существенные диагностические признаки для уточнения характера основного поражения.
Диагноз несахарного диабета ставится на основании наличия жажды (полидипсии) и полиурии с низким удельным весом мочи (1000 – 1001).
Несахарный диабет дифференцируют с заболеваниями, одним из симптомов которых является полиурия,—сахарным диабетом, психогенной жаждой, хронической почечной недостаточностью.
При сахарном диабете отмечаются повышенные цифры сахара в крови и моче и, соответственно им, высокий удельный вес мочи. Снижение сахара в крови и в моче при сахарном диабете сопровождается быстрым и значительным уменьшением и устранением как полиурии, так и полидипсии. Но у некоторых одновременно встречается как сахарный, так и несахарный диабет, и определить наличие последнего в таких случаях представляется возможным только после налаживания лечения (диетой и инсулином) сахарного диабета и устранения гипергликемии (сахар в крови) и гликозурии (сахар в моче).
Наиболее сложной бывает дифференциальная диагностика между несахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью (нефросклероз). При нефросклерозе также иногда отмечается значительная полиурия с низким удельным весом мочи. Существенное значение имеют анамнестические (наличие в анамнезе указаний на заболевание почек, гипертоническую болезнь) и лабораторные данные. Для почечной недостаточности характерна полиурия, не превышающая 3 – 4 л в сутки. В моче определяются низкий удельный вес, белок, эритроциты, цилиндры. Повышенный азот в крови в сочетании с повышением артериального давления, изменением глазного дна. Дополнительное диагностическое значение может иметь снижение полиурии и полидипсии при несахарном диабете после назначения препаратов задней доли гипофиза. При нефросклерозе подобного эффекта не наступает.
Для несахарного диабета характерно, что при лишении воды концентрация мочи, выделяющейся по-прежнему в больших порциях, удельный вес остается равным 1000 – 1001, редко поднимаясь самое большое до 1003 – 1004; вес больного соответственно резко падает, в крови нарастает количество эритроцитов и т. д.
То же самое наблюдается и при вторичной сморщенной почке или, например, при кистозных почках, когда полиурия продолжается и при ограничении питья; здесь «вынужденная полиурия» также может достигать, особенно при медленно прогрессирующем атрофическом процессе в почках, значительных размеров – 7 – 8 л за сутки; она продолжается и при сухоедении, в то время как при несахарном диабете клетки, анатомически не поврежденные, не в состоянии концентрировать мочу в отсутствии питуикрина – гормона гипофиза. Путем инъекции питуикрина дифференцируют эти состояния, при несахарном диабете в течение 1 – 2 ч концентрация мочи поднимается до нормы; при атрофическом процессе в почке она не меняется, так как недостатка гормона не было и раньше, клетки же не могут улучшить своей работы и под влиянием введения избытка питуикрина.
Повышенная жажда и сухость во рту характерны и для азотемии при гипертрофии простаты.
При дифференциальном диагнозе исключают также полидипсию (жажду), вызванную психическими нарушениями или большими кожно-легочными потерями воды.
Психогенная полидипсия также сопровождается полиурией. Если для несахарного диабета характерны острое начало болезни, повышенное мочеиспускание в ночное время, предпочтение холодной воды, то при психогенной полидипсии эти симптомы отсутствуют. Эта патология встречается почти исключительно у женщин после наступления менопаузы. При психогенной полидипсии проба с сухоедением (лишение жидкости) приводит к уменьшению диуреза, повышению относительной плотности мочи до цифр, наблюдаемых у здоровых людей, без ухудшения состояния больного и симптомов обезвоживания. Лишение жидкости больных несахарным диабетом не приводит к увеличению относительной плотности мочи выше 1010, вызывает быстрое развитие симптомов обезвоживания (уменьшение массы тела, увеличение содержания эритроцитов, гемоглобина и белков в крови) с ухудшением состояния (тошнота, рвота, поносы, мышечные судороги, головная боль, тахикардия, психическое возбуждение, коллапс). В связи с этим лишение больных жидкости не должно продолжаться более 6 – 8 ч. В пользу психогенной полидипсии свидетельствуют и указания, что полидипсия и полиурия отмечаются преимущественно в дневное время. Кроме того, назначение лизин-вазопрессина больным с психогенной полидипсией не вызывает уменьшения диуреза, тогда как у больных гипофизарным диабетом прием этого препарата дает значительный эффект.
При полидипсии, вызванной повышенными кожно-легочными потерями (например, высокой температурой окружающей среды), не только нет полиурии, но в отличие от несахарного диабета наблюдается олигурия (мало мочи).
Для дифференциальной диагностики несахарного диабета с другими заболеваниями применяются несколько тестов.
1. Тест с ограничением жидкостей позволяет исключить нефрогенный и центральный несахарный диабет и установить диагноз несахарного диабета. Метод проведения этого теста заключается в следующем. Утром больного взвешивают, и он прекращает прием жидкости обычно с 8.00 утра и воздерживается от приема жидкости 6 – 8 ч. Обычно при воздержании от жидкости через 6 – 9 ч наступает выброс вазопрессина. В течение каждого часа измеряется вес больного, определяется уровень натрия в сыворотке крови, объем и удельный вес мочи. Если отмечается нарастание уровня натрия в сыворотке крови или снижение веса больного, проба прекращается, что подтверждает наличие несахарного диабета вследствие отсутствия антидиуретического гормона. При достаточной секреции антидиуретического гормона (здоровые люди или нейрогенная полидипсия) при проведении пробы наблюдается значительное уменьшение объема выделяемой мочи, отсутствие повышения натрия в сыворотке крови и отсутствие потери веса.
2. Определение вазопрессина в плазме крови помогает в дифференциальной диагностике между центральным и нефрогенным несахарным диабетом, при этом уровень гормона низкий в первом случае и высокий – во втором.
3. Магнитно-резонансная томография головного мозга помогает в диагностике центрального несахарного диабета. В норме нейрогипофиз на снимках представляет яркое свечение. При центральной форме несахарного диабета нейрогипофиз слабо светится, или свечение совсем отсутствует вследствие сниженного синтеза вазопрессина. Кроме того, МРТ выявляет опухоли, пороки развития гипоталамо-гипофизарной области, при которых может иметь место несахарный диабет.
У большинства больных несахарным диабетом основным симптомом является мучительная жажда, быстро устраняемая препаратами задней доли гипофиза; других нарушений, отражающихся на состоянии больных и на их работоспособности, не отмечается.
Прогноз в отношении жизни у большинства больных также благоприятен, но излечение наблюдается крайне редко. Ремиссии заболевания, встречающиеся иногда во время различных инфекций, бывают непродолжительными.
Прогноз несахарного диабета, вызванного поражением гипоталамуса, основания мозга или гипофиза, связан с прогнозом основного заболевания. Полное устранение несахарного диабета чаще наблюдается при сифилитических процессах после специфической терапии.
Больные несахарным диабетом, у которых нарушение продукции антидиуретического фактора является основным нарушением в клинической картине заболевания, при применении соответствующей терапии гипофизарными препаратами вполне трудоспособны.
Неврогенный несахарный диабет не сокращает жизнь и не снижает работоспособности, нарушая только питьевой режим и вызывая частое мочеиспускание. Иногда наступает временное улучшение под влиянием остролихорадочных заболеваний, когда моча обычно делается более концентрированной и скудной, вследствие повышенной продукции гормона.
Течение органического несахарного диабета обычно прогрессирующее, смертельное, кроме случаев сифилитических менинго-энцефалитов, при которых возможно обратное развитие процесса. При опухолях мозга могут принести облегчение операции радикального характера. При выраженном несахарном диабете в большинстве случаев больным устанавливают инвалидность III группы.
При лечении больных несахарным диабетом необходимо обеспечить им возможно больший психический покой, устранив по возможности отрицательные психические факторы, физическую нагрузку.
Питание больных должно соответствовать обычным физиологическим рационам, и только в период неналаженного еще лечения гипофизарными препаратами может быть рекомендовано умеренное ограничение потребления соли. Основным же методом лечения несахарного диабета является назначение препаратов задней доли гипофиза (путем вдыхания их в нос или подкожного применения).
Особенно просто и очень эффективно глубокое вдыхание в нос сухого мелкопорошкообразного вещества задней доли гипофиза – адиурекрина (высушенная задняя доля гипофиза свиньи или быка). Порошок адиурекрина применяется в виде «понюшки» через нос, однако длительный прием препарата приводит к хроническому риниту, атрофии слизистой оболочки носа, бронхоспазму и иногда к фиброзу легких, поэтому применение этого препарата ограничено.
Синтетический препарат лизин-вазопрессин применяется в виде распыления (спрей) в нос.
Хлорпропамид – препарат сульфанилмочевины, широко применяемый в терапии инсулиннезависимого сахарного диабета, также эффективен при гипофизарном несахарном диабете. Он усиливает высвобождение вазопрессина и повышает чувствительность канальцев почек к действию вазопрессина, т. е. усиливает действие гормона.
К побочным токсическим нарушениям, однако редко наблюдаемым при применении препаратов задней доли гипофиза, относятся появление отека, головных болей, болей в животе. В этих случаях необходимо снизить дозу препарата.
В настоящее время основным препаратом лечения является таблетированная форма адиуретина – препарат минирин для лечения несахарного диабета центрального генеза. Этот препарат является синтетическим аналогом натурального антидиуретического гормона задней доли гипофиза арегенин-вазопрессина, который регулирует реабсорбцию воды, воздействуя непосредственно на почки. Минирин принимают 2 – 3 раза в сутки (утро – день – вечер). Побочные эффекты и осложнения на фоне лечения минирином не отмечаются.
В тех случаях, когда несахарный диабет развивается в результате сдавления гипоталамической области опухолями, рекомендуется хирургическое лечение.
При нефрогенном несахарном диабете рекомендуется терапия диуретиками (мочегонными).
Профилактическое лечение – ограничение эмоциональных потрясений и физических травм, а также раннего лечения сифилиса и других невротропных инфекций.
Глава 5.
Гиперпролактинемия
Гиперпролактинемия возникает в результате воздействия пролактина, гормона гипофиза. Заболевание возникает при беременности, первичном гипертиреозе, избытке ряда гормонов (эстрогенов, соматотропного гормона и др.).
Пролактин образуется в передней доле гипофиза и состоит из цепи аминокислотных остатков. Клетки, в которых он образуется, носят название лактофоров передней доли гипофиза. Гиперсекреция пролактина образуется при гиперплазии лактофоров.
При эмбриональном развитии передней доли гипофиза может активироваться ген соматотропного гормона пролактина и тиреотропного гормона. Секреция пролактина выявляется на 5 – 7-й неделе эмбрионального развития, а с 20-й недели его количество в крови прогрессивно увеличивается, после родов концентрация пролактина достигает уровней наблюдаемых у взрослых показателей. Во время беременности значительно повышается количество пролактина и достигает 200 – 300 мг/мл. Он образуется также в плаценте, амниотической жидкости.
Нормальная концентрация пролактина у женщин колеблется в пределах 10 – 20 мг/мл, у мужчин – ниже 10 мг/мл.
Особенностью секреции пролактина является его ритмичность выделения в течение суток, его пик регистрируется в течение сна, количество снижается в течение дня, минимальное значение регистрируется в течение суток.
Высвобождение пролактина происходит каждые 1,5 ч 14 раз в день. Пролактин распадается в крови в течение 30 мин.
Основным свойством пролактина является его влияние на лактацию, репродуктивные функции, обменные процессы, иммунные процессы, водно-солевой обмен путем предупреждения избыточной потери натрия и воды почками. Во время беременности и после рождения ребенка пролактин оказывает воздействие на лактацию и образование повышенного количества пролактина в сыворотке крови. Под действием пролактина образуется в желтом теле прогестерон. Секреция пролактина осуществляется за счет воздействия эстрогенов, дофаминовых антагонистов, опиатов и др.
Угнетается секреция пролактина водной нагрузкой.
Рецепторы к пролактину расположены во многих органах, в том числе в молочной железе, яичниках, плаценте, яичках (клетках Лейдена, сперматозоидах), продуктах яичка, простате, глазах, в вилочковой железе, клетках кроветворных органов, надпочечниках, поджелудочной железе. Эти рецепторы подвержены регуляции ряда гормонов. Пролактин стимулирует увеличение своих собственных рецепторов, а соматотропный гормон способствует возрастанию чувствительности к пролактину и к другим рецепторам.
Различают первичный и вторичный гиперпролактинемический синдром. Первичная гиперпролактинемия возникает в результате заболеваний гипофиза (опухоли – макро– и микроаденомы), заболеваний гипоталамуса (туберкулез, саркоидоз, метастазы, пороки развития).
При заболеваниях эндокринных желез может возникнуть вторичная гиперпролактинемия. Это состояние возникает при заболеваниях эндокринных желез (хроническом простатите, поликистозе яичников). Причиной гиперпролактинемии могут стать заболевания внутренних органов (рак легких). При приеме противорвотных средств, нейролептиков происходит блокада дофамина и, соответственно, возникает гиперпролактинемия. Тормозят действие дофамина такие средства, как Н2-блокаторы, наркотические и другие средства.
Клинические симптомы
У мужчин пролактин стимулирует в нормальных дозах синтез тестостерона, а длительная пролактинемия отмечается нарушением продукции тестостерона. В случае возникновения гиперпролактинемии в препубертатном и пубертатном возрасте могут возникнуть симптомы задержки полового развития.
Андрогенная недостаточность связана с нарушением образования тестостерона. При этом часто выявляется при исследовании тестикулярной ткани атрофия клеток Ледига при сохранившихся семенных канатиках. Все это приводит к нарушению сперматогенеза и нарушению других половых функций.
Клинические проявления заболевания зависят от воздействия патологического процесса на органы и ткани. Гипопитуитаризм формируется при поражении передней доли гипофиза, нарушение полей зрения возникает в случае поражения опухолью зрительного нерва, несахарный диабет возникает при сдавлении опухолью задней доли гипофиза.
Типичная картина развивается при аденоме гипофиза (пролактинома). В этом случае пролактин выделяется в повышенном количестве. Повышенный уровень пролактина при длительном воздействии приводит к снижению функции половых желез с появлением бесплодия и появлением остеопороза с возможностью переломов. У женщин это проявляется выделением молока из грудных желез, избыточной массой тела, отсутствием менструаций, гирсутизмом.
У мужчин повышенный уровень пролактина приводит к гинекомастии, импотенции.
Могут появиться симптомы поражения нервной системы в виде поражения черепномозговых нервов.
Диагностика
Диагностика проводится на основании жалоб, анамнестических данных, результатов осмотра, а также лабораторных показателей и итогов рентгено-томографического обследования.
Необходимо определение уровня пролактина в крови.
Необходимыми методами исследования, подтверждающим опухоль гипофиза, являются краниография, магнитно-резонансное исследование. Кроме этого, характерным является исследование уровня женских половых гормонов у женщин, мужских – у мужчин. В случае нарушения овариально-менструального цикла и бесплодия изменяется количество пролактина в сыворотке крови. Кроме этого, применяется постановка других проб, определяющих поражение гипофиза (проба с тиролиберином и проба с метоклопромидом).
Лечение
Существуют хирургические и консервативные методы лечения. Консервативное лечение проводится бромкриптином (парлодел). Дозировка подбирается индивидуально: 2,5 – 7,5 мг/сут. Кроме этого, могут использоваться агонисты дофамина – достинекс, норпролан. Иногда при появлении симптомов пангипопитуитаризма назначается лечение парлоделом в сочетании с андрогенами. При гипотиреозе назначаются эндокринные препараты. При лекарственной гиперпролактинемии улучшение наступает после отмены препаратов.
Оперативное лечение назначается при непереносимости агонистов дофамина, отсутствии эффекта от проводимого лечения, наличии компрессии зрительных нервов, наличии опухоли, прорастающей в сфероидальный синус, или наличии ликвореи.
Обычно наряду с нейрохирургическим лечением аденом может назначаться дистанционная лучевая терапия.
Парлодел воздействует аналогично алкалоидам спорыньи, путем нормализации менструального и овариального цикла и других возникающих нарушений. Применение препарата обеспечивается назначением по 1,25 мг 1 – 3 раза в день во время еды. При хорошей переносимости он назначается по 2,5 мг 4 раза в день. Его назначение приводит к уменьшению галактореи, снижению уровня пролактина. Обычно овуляция возникает на 4 – 8-й неделе после начала лечения. У больных снижается масса тела, исчезает головная боль, уменьшаются сексуальные расстройства, исчезает акне, нормализуется рост волос. Из побочных явлений может развиться гипотензивное действие, тошнота, головокружение, заложенность носа. В этих случаях дозировка уменьшается.
Предоперативное лечение парлоделом может уменьшить размеры опухоли, сделать ее операбельной, произвести замедление ее роста.
Глава 6.
Гипопролактинемия
Пролактин представляет собой гормон, отвечающий за секрецию молока молочными железами. Он имеет высокие показатели во время беременности и во время лактации. У небеременных женщин уровень пролактина более низкий, так как его выработка подавляется гормонами гипоталамуса. Регулирует отсутствие лактации дофамин или пролактинингибирующий гормон, который препятствует выделению пролактина и таким образом препятствует образованию грудного молока. Дофамин значительно угнетает секрецию пролактина. Существует множество веществ, в том числе многочисленные лекарственные средства, которые угнетают или стимулируют продукцию дофамина, блокируют рецептурные зоны или способствуют истощению запасов дофамина, что может привести к увеличению уровня пролактина.
Лактация (выработка молока грудными железами) возникает в результате воздействия гормонов на молочную железу. Гормональные изменения во время беременности готовят железистую ткань молочных желез к выработке молока. Молоко начинает вырабатываться сразу после родов. В этот период имеют большое значение рефлекс пролактина и рефлекс окситоцина. Их возникновению способствуют анатомо-физиологические особенности грудных желез. Сосок снабжен большим количеством нервных рецепторов, чувствительных к раздражению во время сосания. Их чувствительность увеличивается в последние недели беременности и в первые дни после родов. При раздражении рецепторов во время сосания гипофиз способствует выработке пролактина и окситоцина. Под влиянием пролактина грудная железа вырабатывает молоко. Это и представляет собой рефлекс сосания (рефлекс пролактина). Для того чтобы удерживать выделение пролактина и не развилась гипогалактия, необходимо выполнять следующие правила:
1) ребенок должен быть приложен к груди в первые 30 мин после родов;
2) мать и ребенок после родов должны находиться в одном помещении;
3) прикладывание к груди проводить по требованию ребенка (свободное вскармливание);
4) не рекомендуется давать новорожденному устройства типа соски, имитирующие сосок.
После выписки из родильного дома ребенка прикладывают к груди по его требованию. Дети сами постепенно устанавливают себе режим кормления до 6 – 8 раз в сутки с ночным перерывом. Следят, чтобы грудная железа не закрывала нос ребенка, а ребенок во время сосания должен захватывать околососковый кружок.
Время кормления не должно превышать 20 мин. При достаточном количестве грудного молока ребенок не должен получать другое питание. Количество грудного молока во возрасте до 2-х месяцев должно составлять 1/5 массы тела ребенка, в дальнейшем до 4-х месяцев – 1/6 массы тела ребенка. Если количество грудного молока недостаточное, применяются меры по усилению лактации; устанавливается полноценное питание с достаточным количеством белков, жиров и углеводов, минеральных веществ, калорийность должна быть 700 – 1000 ккал/сут. и выше.
При временном снижении лактации матери следует знать, что лактация имеет циклический характер с лактационными кризами, связанными с выделением пролактина, обычно первый криз наступает через 1,5 – 2 месяца после родов. В этот период необходимо чаще давать ребенку грудь для стимуляции рефлекса выработки пролактина.
Запрещается кормящей матери курение, употребление напитков, содержащих алкоголь, которые могут вызвать различные симптомы (беспокойство, нарушение сна), в том числе уже в детском возрасте.
Для усиления лактации применяются средства растительного происхождения.
Из медикаментов применяются метаболические комплексы, которые содержат витамины, биогенные стимуляторы. Они назначаются недельными курсами.
Первый комплекс:
1) апилак по 1 таблетке 3 раза в день под язык;
2) гемдевит (женщинам моложе 30 лет) или ундевит (старше 30 лет) по 1 таблетке 3 раза в день;
3) витамины Е, РР и др.
При отсутствии эффекта от первого комплекса назначаются: аспаркам, пивные дрожжи, пантотенат кальция 3 раза в день.
Девушкам при нарушениях менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи применяется мастодинон, который устраняет повышение пролактина выше физиологического уровня. Препарат назначается в юношеском и подростковом возрасте курсом в течение 6 месяцев по 30 капель 3 раза в день.
Глава 7.
Изолированный синдром адренокортикотронного гормона (АКТГ)
Изолированный синдром адренокортикотропного гормона – редкое заболевание, связанное с торможением секреции АКТГ, возникающее в результате длительного лечения препаратами глюкокортикоидного ряда.
Механизм развития заболевания
АКТГ стимулирует рост коры надпочечников и биосинтез кортикостероидов, в связи с биологическими процессами АКТГ влияет на иммунологические свойства организма, активность гормонов, связывание гормонов с рецепторами, на ранних стадиях развития опухолей гипофиза возникает недостаточность АКТГ.
При идиопатическом (спонтанном) синдроме механизм изолированной формы недостаточности АКТГ остается неизученным.
В случаях получения больным в течение длительного времени глюкокортикоидов секреция АКТГ замедляется. Полное восстановление соотношений в системе гипоталамус – гипофиз – надпочечники может растянуться на несколько месяцев. Восстановление взаимодействия гипоталамуса – гипофиза – надпочечников происходит через 6 – 12 месяцев.
Природа идиопатического возникновения недостаточности АКТГ не установлена.
Гипоталамическая форма нарушения часто связана с дефицитом кортиколиберина.
Гипофизарный вариант заболевания связывается с аутоиммунными процессами, воздействующими на кортикотрофы гипофиза.
Заболевание часто связывают с родами, когда возникает лимфоцитарный гипофизит.
Клинические симптомы
В связи с низкой секрецией АКТГ заболевание часто имеет сходство с болезнью Аддисона – Бирмера. Однако в этих случаях развивается гипопигментация вместо гиперпигментации, а при инсоляции возникает эритема. У этих больных наиболее частыми являются анорексия, слабость, убыль массы тела, артериальная гипотония, гипогликемия. Вторичные половые признаки появляются позже. У некоторых больных отмечается низкий рост.
Диагностика
Определяется снижение АКТГ, кортизола, 17-ОКС при снижении альдостерона.
Лечение
Лечение проводится препаратами АКТГ.
Глава 8.
Изолированный дефицит гонадотропинов
Гипогонадотропные нарушения развиваются при нарушениях секреции гонадотропинов в виде их понижения и развиваются в результате недостаточной стимуляции яичников гонадотропными гормонами гипофиза. Заболевание часто проявляется в молодом возрасте, особенно у тех женщин, в семейном анамнезе которых имеются родственницы с нарушением репродуктивной функции. Снижение уровня гонадотропинов часто обусловлено нарушениями на уровне гипоталамуса секреции люлиберина. Считается, что гипогонадотропные нарушения могут быть связаны с мутацией гена, обеспечивающего синтез фолликулостимулирующего гормона.
Гипогонадизм часто сопровождается определенной симптоматикой, характеризующей определенные синдромы.
При недостаточности стероидной сульфатазы могут возникнуть поражения почек, врожденный ихтиоз, поражение органа зрения (гипопигментация радужной оболочки, нистагм, понижение остроты зрения).
Гипогонадизм, катаракта, глаукома, отставание умственного развития характерны для синдрома Лави.
Такие симптомы, как ожирение, отставание в физическом и психическом развитии, маленькие кисти, недоразвитие половых органов,—характерны для синдрома Прадера – Вилли.
Задержка роста, анемия, контрактуры мягких тканей на фоне гипогонадизма в сочетании с остеогенной саркомой характеризуют синдром Ромунда – Томпсона.
Могут сочетаться гипогонадизм с рядом заболеваний (водянка мозга, атаксия и др.).
У женщин гипогонадизм имеет следующие признаки:
1) первичная и вторичная аменорея;
2) евнухоидальное телосложение по женскому типу;
3) гипоплазия молочных желез;
4) уменьшение яичников в размерах.
В случае, если гипогонадизм проявляется в периоде полового созревания, он проявляется в виде отсутствия вторичных половых признаков, явления остеопороза.
Диагностика
Проводятся исследования гормональных функций яичников и других желез.
Лечение
Назначается лечение, направленное на активацию гипоталамо-гипофизарной системы. На основании прогестероновой пробы путем введения прогестерона 1%-ного 1 мл внутримышечно в течение 6 дней производят оценку эндогенной эстрагенизации. Менструальная реакция в этих случаях может свидетельствовать о достаточном уровне эстрадиола.
При отрицательной прогестероновой пробе проводится для подготовки рецепторов эндометрия и гипоталамо-гипофизарной системы лечение эстрагенгестогенными препаратами. Назначается и микрофоллин по установленной схеме. Такое лечение проводят от 3 до 6 курсов, затем проводят стимулирующее лечение. Для этого применяется клостилбегит в дозе 50 – 150 мг/сутки в течение 5 – 7 дней, начиная с 5-го дня индуцированного цикла. Проводится до 6 таких курсов. Если достигается эффект, лечение отменяют.
Если наступает рецидив, лечение повторяют.
По показаниям применяется человеческий гонадотропин или его аналоги с целью стимулирования яичников. Лечение контролируется гормональными исследованиями и УЗИ яичников.
Эффект от лечения достигается и при применении люлиберина, его вводят до 110 мкг внутримышечно или внутривенно, иногда он применяется интраназально.