Онлайн книга Хроническая алкогольная интоксикация. Глава I. Патофизиологическая, биохимическая и клиническая характеристики хронической алкогольной интоксикации ( Коллектив авторов, 2007)

Хроническая алкогольная интоксикация ( Коллектив авторов, 2007)

Глава I

Патофизиологическая, биохимическая и клиническая характеристики хронической алкогольной интоксикации

Негативные эффекты этилового алкоголя обусловлены нарушениями обмена веществ в клетках различных органов, которые возникают вследствие постоянного повреждающего действия как самого яда и его метаболитов (ацетоальдегида, уксусной кислоты и алкогольных эфиров жирных кислот), так и продуктов других патологических продуктов, возникающих при действии этилового алкоголя (свободных радикалов, агрессивных молекул средней молекулярной массы и т. д.). Рассматривая злоупотребление алкоголем в прикладном аспекте, целесообразно выделить четыре компонента в повреждающем действии этих веществ:

– воздействие на внеклеточный матрикс,

– мембранный,

– лиганд-рецепторный,

– метаболический.

Подобное разделение позволяет раскрыть суть патохимических реакций, которые лежат в основе клинических проявлений хронической интоксикации этиловым алкоголем, а также объяснить новые подходы в их диагностике и лечении.

Взаимодействие с элементами внеклеточного матрикса

Всасываясь и распределяясь в организме человека, этиловый алкоголь изменяет биохимические процессы, протекающие в микроокружении клеток, в частности во внеклеточном матриксе (ВКМ). Компоненты последнего секретируются самими клетками и выполнены коллагенами, гликопротеинами и гелем, образованным водой и гидратированными в ней небольшими по размерам белковыми молекулами. В матриксе присутствуют биологически активные вещества, в том числе цитокины. Скопление биологически активных молекул в микроокружении клеток представляет собой организованную систему, которая играет роль биорегулятора, по крайней мере в пределах одногруппных кластеров клеток, и обеспечивает протекание биохимических реакций в клеточных мембранах и в самих клетках. Более того, передача биохимической информации через ВКМ имеет черты сходства с лиганд-рецепторным взаимодействием, подобным тому, которое происходит в синаптических и гормональных системах, только участники взаимодействия представлены элементами матрикса, плазматической мембраной и цитоскелетом клетки. Таким образом, образуется самостоятельная регуляторная система со своей структурно-функциональной единицей, которая наряду с другими системами организма осуществляет регуляцию его гомеостаза, в частности такие фундаментальные процессы, как деление клеток, их морфогенез, пролиферацию и т. д. (Ямсков И. А., 2001). Эта система является одной из первых мишеней для действия этилового алкоголя.

Подробности взаимодействия этанола с компонентами ВКМ мало изучены. Однако ясно то, что, по крайней мере, этиловый алкоголь может растворяться во внеклеточной воде, нарушать ее коллоидные и проводниковые свойства и приводить к изменению состава водных секторов. Молекулы этанола конкурируют с водой за связывание с различными составляющими ВКМ. В основе этой конкуренции лежит способность этанола и воды к образованию водородных связей, однако этанол является амфифильным соединением и, в отличие от воды, способен одновременно связываться с гидрофильными и гидрофобными центрами матрикса. Это приводит к вытеснению воды из внеклеточного сектора, к изменению конформационного строения молекул ВКМ и к нарушению состава супрамолекулярной организации и функции в целом. Известно также, что алкоголь нарушает активность матричных металлопротеиназ и ослабляет адгезию некоторых специфических субстратов ВКМ (Partridge, 1999).

Приведенные рассуждения имеют отношение к нескольким клиническим проблемам. Назовем две из них: особенности проведения инфузионной терапии при алкогольной патологии, а также получение и применение принципиально новых лекарственных веществ, выделенных из компонентов ВКМ, которые предназначены для лечения алкогольного абстинентного синдрома (ААС) и хронического алкоголизма в целом. Точкой приложения здесь являются гликопротеины ВКМ (например, нейролин, гепалон и др.).

Взаимодействие с липидами плазматических мембран Свободно проникая к самым различным клеткам, этанол оказывает действие на их плазматические мембраны. Он легко внедряется в их липидный бислой, связывается с конгломератами липидов мембран, «разделяет» жирнокислотные цепи фосфолипидов и увеличивает внутримембранные пространства бислоя. Одним из наиболее важных клинических последствий этого процесса является обезвоживание мембраны, которое происходит за счет вытеснения молекул воды (в среднем до двух из двадцати молекул), формирующих нормальную гидратную оболочку каждого из мембранных липидов (Ulrich et al., 1994). Подчеркнем, что в наибольшей степени вытесняются те молекулы воды, которые образуют важные водородные связи с карбоксильными группами соседних липидов и во многом определяют структурные, физико-химические свойства последних и биологических мембран в целом.

Рис. 1. Взаимодействие молекул этанола с фосфатидилхолином (молекулярное моделирование по П. П. Якуцени, 2002)

Условные обозначения: Показано типичное расположение фосфолипида и окружающих его пяти молекул этанола. Молекулы № 1, 2 и 3 образуют водородные связи (светло-серый цвет) с карбоксильными группами жирнокислотных остатков (темно-серый цвет). Отражены три из восьми возможных мест связывания этанола или воды. Молекулы этанола № 4, 5 образуют водородные связи с фосфатной частью полярной головки липидов (темный цвет). Отражены два из более чем десяти возможных мест связывания. Кислород выделен темным оттенком. Вертикальная (алкильная) цепочка липида (атомы водорода этой молекулы не показаны) уходит за нижнюю границу рисунка.

Известно, что мультислои фосфатидилхолина даже при нулевой относительной влажности содержат одну молекулу воды на один липид. При 15 % относительной влажности связываются две молекулы воды с липидом (Ивков В. Г., 1981), из них: 1,2 ± 0,3 молекулы воды взаимодействуют с фосфатной группой липида, а 0,7 ± 0,2 молекулы – с карбоксильными группами его жирнокислотных остатков. Считается, что межмолекулярные водородные связи образуются вторыми из указанных молекул воды. Выступая в роли своеобразных мостиков, они связывают карбоксильные группы соседних липидов.

При помощи молекулярного моделирования, отражающего взаимодействие одиночной молекулы фосфолипида (в данном случае – фосфатидилхолина) с молекулами этанола, П. П. Якуцени (2002) показал, что этанол также способен связываться с фосфатными группами фосфолипидов и карбоксильными группами жирнокислотных цепей (см. рис. 1). Расчеты, выполненные с помощью методов молекулярной фармакологии и квантовой механики, позволили предположить, что молекулы этанола способны вытеснять молекулы «связанной» воды из фосфолипидов биологических мембран и тем самым нарушать естественную структуру. Однако, в отличие от воды, этанол располагает только одной гидроксильной (OH) группой и не способен образовать мостика, связывающего молекулы соседних липидов друг с другом. Рабочая гипотеза П. П. Якуцени (2002) о механизме дегидратирующего действия этилового алкоголя, первично связанного со структурами липидного бислоя, подтверждена более поздними углубленными расчетами (см. рис. 2).

Рис. 2. Характерное распределение этанола в липидной мембране при концентрации алкоголя в плазме крови на уровне 1‰ (результат молекулярного моделирования П. П. Якуцени, 2002)

Условные обозначения:

Показана часть липидов верхней половины бислоя. Тяжелые атомы обозначены серым цветом, атомы водорода – светло-серым, кислород – темным цветом. Верхние молекулы этанола (№ 1–4) находятся в зоне преимущественного связывания, ниже которого расположен интерфазный слой мембран, содержащий протоноакцепторы. Нижняя молекула этанола (молекула № 5) вызывает дефект упорядоченности алкильных «хвостов» липидных молекул.

Оказалось, что образование водородных связей в наибольшей степени происходит на уровне интерфазного слоя липидной мембраны, в котором имеется большое количество функциональных групп – протоноакцепторов (эфирных и карбоксильных), способных фиксировать ионы водорода, т. е. там, где расположены функционально важные полярные головки фосфолипидов (см. верхнюю часть рис. 2). В мембранах непьющих людей между этими головками существует «пояс» межмолекулярных связей, образованный молекулами водорода и воды, который обеспечивает каркас липидных головок. Постоянное присутствие этанола в плазме крови на уровне 1‰, в первую очередь, разрушает этот молекулярный «пояс» и является центральным эффектом этанола, разупорядочивающего структуру липидной мембраны. Увеличение концентрации этанола в плазме крови до 2 % и более вытесняет оставшиеся молекулы связанной с липидами воды и изменяет их гидратную оболочку. Это приводит к нарушению композиции биологических мембран клеток. Длительная алкоголизация приводит к насыщению мембран спиртом и к изменению конформаций жирнокислотных цепочек липидов, что сопровождается структурными дефектами гидрофобной части мембран клеток.

Представленный процесс является элементом физико-химического механизма адаптации организма человека, возникающей при хронической интоксикации этиловым алкоголем.

В контексте рассматриваемой проблемы нарушение гидратной оболочки липидной части мембран клеток приводит к двум клиническим последствиям:

– сдвигу водных секторов между вне– и внутриклеточным пространством и развитию дисгидрии, порой жизнеопасной;

– изменению чувствительности рецепторов к лекарственным препаратам.

Специфику дегидратации при ААС необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии, а изменение фармакодинамики лекарственных веществ – в проведении медикаментозной терапии таких больных.

В мембранах клеток рецепторы и ферментные комплексы фиксированы липидами, как якорями. Если белки не закреплены в мембране, то они «плавают» в ее липидном бислое, как льдинки в воде. В результате постоянного присутствия этанола некоторые из них «тонут» и становятся неспособными взаимодействовать со своими эндогенными лигандами (или лекарственными препаратами).

В мембранотоксическом действии этанола есть еще одна особенность, затрагивающая деятельность клеток всех типов. Липидный слой плазматических мембран представлен гликолипидами, холестерином и фосфолипидами. Последних – большинство, и они играют наиболее важную роль в обмене веществ в нейронах, глие, гепатоцитах, миокардиоцитах и других клетках. В состав фосфолипидов входят фосфатидилхолин (лецитин), фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит, сфигномиелин и другие вещества, которые при ферментативном распаде образуют ряд важнейших биологически активных соединений или их предшественников. Например, из фосфатидилинозита образуются два вторичных посредника, инозитол-3-фосфат и диацилглицерин, необходимые для передачи медиаторных, гормональных и других информационных сигналов клеткам. Фосфатидилхолин (лецитин) служит предшественником синтеза холина, ацетилированная форма которого (ацетилхолин – медиатор) осуществляет нейротрансмиссию в нервной системе и защищает ее от избыточных адренергических воздействий. Это свойство лецитина интенсивно изучается с целью поиска способов фармакологической защиты печени, мозга и сердца от повреждений, возникающих при алкоголизации.

Удельный вес компонентов липидного бислоя в семействах различных клеток варьируется. Изменения, возникающие в них под действием этилового спирта, развиваются в соответствии с их биохимическим составом. Попадая в кровь, продукты деградации липидов могут индуцировать некоторые ферменты (например, усиливать активность фосфотидилэтаноламинметилтрансферазы) и служить источниками образования эндоперекисей, пагубная роль которых при алкогольной болезни в последние годы убедительно доказана.

Чем длительнее прием алкоголя, тем боульшие повреждения в мембранах он вызывает, вплоть до полного исчезновения определенных субстратов в некоторых из них. Например, сравнительный морфологический анализ липидного состава биомембран, проведенный на препаратах большого мозга и мозжечка неалкоголиков и алкоголиков, показал отсутствие у последних плазмалогенов в плазматических мембранах головного мозга (Leasch, 1972). (Плаз-малогены – липидные соединения, входящие в состав миелина глиальных клеток и обеспечивающие изолирующие свойства их отростков.) Возможно, поэтому проведение инфузионной терапии больным с абстинентным синдромом натрийсодержащими растворами может сопровождаться активацией демиелинирующих процессов в нервной ткани и приводить к инвалидизации таких больных (Illowsky et al., 1987).

В результате нарушаются матричная и транспортная функции мембран клеток, страдает трансмембранный перенос веществ в клетки и координация деятельности последних в целом.

Липиды мембран являются липофильными веществами, поэтому в водной среде они агрегируют за счет гидрофильных воздействий и Ван-дер-Ваальсовых сил. Жирорастворимость этанола резко снижается по мере его разбавления водой, вплоть до 50 % при 40 %-ной концентрации. Сопоставление этих двух факторов позволяет сделать вывод о том, что чем крепче спиртные напитки, тем большее мембраноповреждающее действие они оказывают. Особенно это касается напитков более крепких, чем водка.

Взаимодействие с рецепторами биологических мембран различных клеток

Помимо поражения плазматических мембран клеток, этиловый алкоголь оказывает действие на их рецепторы. Последние представлены интегральными белками, иногда очень сложными по своей структуре. Они регулируют прохождение ионов и биологически активных веществ через мембраны нейронов и клеток исполнительных органов (так называемые ионотропные рецепторы) и участвуют в обмене веществ в клетках, осуществляя эволюционно закрепленные каскадные биохимические реакции, которые начинаются в мембранах клеток (так называемые метаболотропные рецепторы). В организме человека рецепторы синтезируются, транспортируются к своим «местам узнавания» – в мембраны клеток и органелл. Этот процесс контролируется определенными генами, следовательно, плотность белков-рецепторов в пределах своих локусов закреплена наследственно и является различной у разных людей. С этим обстоятельством связывают предрасположенность людей к алкоголизму, поскольку определенные медиаторные системы головного мозга и их рецепторы участвуют в нейроадаптивном сдвиге, возникающем в организме человека при частом употреблении им спиртных напитков.

Действие алкоголя приводит к нейрохимическим изменениям в пределах локусов мозга с наибольшей плотностью тропных к нему рецепторов, таких как НМДА-, дофамин-, опиатергических, серотониновых и др. Однако последствия возбуждения рецепторов могут быть компенсированы еще пока не нарушенными метаболическими реакциями, протекающими в цитоплазме и ядрах клеток (например, глюконеогенез, гликолиз, синтез НАД, эвакуация ионов водорода, нейтрализация эндоперекисей и др.). Каждая группа рецепторов координирует определенные функции в организме человека. Постоянное возбуждение рецепторных систем может приводить к нарушению этих функций. Некоторые их них представлены на рисунке 3.

Продолжающаяся алкоголизация вызывает изменения, превышающие «систему надежности» организма, что влечет за собой развитие самых различных нарушений.

Изучение механизмов формирования алкогольной мотивации является одной из наиболее важных проблем в нейрохимии и нейробиологии алкоголизма, сложность решения которой заключается в разнообразии методических подходов для ее решения и трудностях в интерпретации психобиологических, психофизиологических и нейрохимических взаимосвязей, возникающих при такой патологии.

Рис. 3. Взаимодействие этанола с некоторыми рецепторами

Разнонаправленные исследования, выполненные в этой области знаний, указывают на то, что в формировании мотивации к употреблению алкоголя и появлении аддиктивного поведения, характеризующегося непреодолимой тягой человека к приему спиртного, главная роль принадлежит медиаторным системам головного мозга. Подчеркнем, что подавляющее большинство лекарственных веществ, применяемых в современной терапии алкоголизма, направлено на восстановление нейрогенной адаптации или нормоергии между многообразием возбуждающих и тормозных структур ЦНС.

В процессе развития зависимости от этанола в наибольшей степе ни изучена роль опиоидных, катехоламин-, серотонин-, ГАМК-, НМДАергических систем головного мозга человека. Уже на ранних стадиях ее формирования возникает разлад в сбалансированной работе возбуждающих и тормозных медиаторных систем. Возрастает активность НМДА-рецепторов в определенных структурах ЦНС (преимущественно в миндалине, гиппокампе, n. accumbens), увеличивается выход дофамина и норадреналина из соответствующих нейронов, а высвобождение ацетилхолина, серотонина и ГАМК в определенных участках мозга снижается.

Каждому из перечисленных медиаторов свойственно контролировать определенную совокупность процессов, протекающих в головном мозге и в периферических функциональных системах организма человека. Сбой равновесия на уровне нейрональных цепей изменяет взаимосвязи медиаторов с другими аутокоидами ЦНС, что влияет на состояние самого головного мозга и других систем организма, таких как сердечно-сосудистая, эндокринная, дыхательная и т. д.

Изменение активности медиаторных систем сопровождается нарушением динамики трансмембранных ионных потоков и кинетики биохимических реакций в клеточном окружении и в самих клетках (с изменением ионного состава которых связывают многие побочные эффекты лекарственных веществ, применяемых в период детоксикации). Некоторые ионы выполняют функцию коферментов в метаболических циклах. По вреждение рецепторов, как и повреждение мембран, вносит свой вклад в нарушение обмена веществ в клетках за счет сдвига ионного равновесия и изменения водных секторов во вне– и внутриклеточных пространствах. С нарушением ионного баланса связывают осложнения хронического алкоголизма и клинические состояния, возникающие при ААС, такие как судороги, дегидратация, демиелинирующие процессы в нейронах и др. Тяжелое течение ААС, осложняющееся делирием, также объясняют изменением транспорта ионов и аутокоидов через мембраны нейронов (Wettering et. al., 1994).

Продолжение приема спиртных напитков сопровождается стабилизацией дисбаланса центральных возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных систем, однако постепенно плотность НМДА-рецепторов и их чувствительность к глютамату-медиатору увеличиваются. Если в нормальном состоянии НМДА-рецепторы обеспечивают некоторые пластические процессы в нейронах головного мозга (Tabakoff, 1994), то при увеличении их количества и активности могут возникать нежелательные явления, такие как нарушения когнитивных функций вплоть до тяжелого их поражения. Порой могут иметь место такие жизнеопасные нарушения, как ишемия мозга и судороги.

Действие метаболитов этилового алкоголя

Выделенный метаболический аспект токсического действия этилового алкоголя связан с его биотрансформацией, продукты которой являются «четвертой силой», разрушающей клетки изнутри.

Этанол блокирует гексокиназную ферментную систему, которая обеспечивает проникновение глюкозы в клетки и переход ее в глюкозо-6-фосфат. Глюкозу потребляют клетки всех тканей, поэтому при ее недостатке возникает гипогликемия и создаются предпосылки для снижения интенсивности гликолиза и цикла Кребса. Головной мозг и эритроциты особенно чувствительны к гипогликемии, поэтому в организме человека существуют дополнительные источники получения глюкозы на случай чрезвычайной ситуации. Такими источниками являются депо гликогена в печени и ресинтез глюкозы из ее предшественников: аминокислот, лактата и глицерина, которые имеются в каждой группе клеток. Подчеркнем, что все же главным источником поступления глюкозы в организм является пища.

Метаболические последствия в виде гипогликемии, возникающей даже после умеренного однократного приема этилового спирта, частично компенсируются перечисленными биохимическими механизмами. Острая интоксикация этанолом вызывает «биохимическую бурю», а частое употребление спиртных напитков можно сравнить с постоянно действующей чрезвычайной ситуацией для промежуточного обмена веществ.

Во-первых, принятая с пищей глюкоза не усваивается из-за блокады гексокиназы, «да и есть не особенно хочется», поскольку 1 г этанола поставляет около 7 Ккал (для сравнения: это калораж, затрачиваемый на 150 м пути, если грести по воде сидя в лодке). Однако «алкогольные» калории не аккумулируются в макроэрги-ческих связях и дают только тепло.

Во-вторых, при биотрансформации этилового алкоголя в рассматриваемых условиях дополнительные источники получения глюкозы либо блокируются (как, например, глюконеогенез), либо истощаются (как, например, гликогенолиз). В-третьих, при активации перечисленных метаболических путей гормонами, на фоне постоянного присутствия этанола в плазме крови даже в незначительных количествах, образуются агрессивные субстраты, которые депонируются в печени, миокарде, головном мозге и нарушают их функции.

Представленная цепь событий отражает суть возникающих нарушений только в общих чертах. Более глубокий анализ патохимических нарушений при хронической алкоголизации позволяет выделить их ключевые звенья, на которые могут быть направлены усилия фармакотерапии.

Первым метаболитом этанола является ацетоальдегид, который превосходит по токсичности исходную молекулу. Ацетоальдегид преимущественно образуется в гепатоцитах при участии алкоголь-дегидрогеназ (см. рис. 4).

Рис. 4. Образование ацетоальдегида и дефицита НАД⁺

Условные обозначения:

НАД⁺ – никотинамиддинуклетотидфосфат;

НАДН – никотинамиддинуклетотидфосфат (восстановленная форма).

Второй протон при восстановлении НАД⁺ высвобождается в среду. Дефицит НАД⁺ и одновременное накопление ионов водорода создают условия для развития ацидоза.

Нужно сказать, что все дегидрогеназы переносят электроны и протоны, образующиеся в окислительно-восстановительных реакциях, поэтому они нуждаются в ко-ферментах, т. е. в промежуточных переносчиках функциональных групп. Наиболее важным из них является НАД⁺-амидникотиновой кислоты, который передает восстановительный эквивалент в дыхательную цепь и участвует в аккумуляции энергии в макроэргах. В результате образования ацетоальдегида НАД⁺ восстанавливается в НАДН + Н+3, таким образом в ходе реакции биодеградации этилового спирта НАД⁺ потребляется.

Далее из ацетоальдегида образуется уксусная кислота. Реакция ее образования также протекает с участием альдегиддегидрогеназ, что означает повторное потребление НАД⁺.

Следовательно, в результате двух метаболических реакций, которые претерпевает этанол в клетках печени, дважды снижается концентрация НАД⁺.

Дефицит НАД⁺ сопровождается: блокадой глюконеогенеза; замедлением гликолиза и цикла Кребса; остановкой бета-окисления и отложением жира в печени; изменением поляризации клеточных мембран различных органов за счет сдвига соотношения НАДН/ НАД⁺.

В результате этого углубляется гипогликемия и возникает дефицит энергии. Клиническими эквивалентами этих изменений являются: слабость, разбитость, «плохое самочувствие» в целом, чувство тяжести в области сердца, головная боль, озноб, гипергидроз, нарушение работы желудочно-кишечного тракта.

С целью компенсации уровня глюкозы плазмы крови распадается гликоген печени. Однако его запасы даже у здоровых людей невелики. Всего лишь на несколько часов гликогенолиз покрывает расход глюкозы нейронами мозга и эритроцитами крови (самыми энергоемкими потребителями), после чего его депо истощаются.

У голодных людей, у лиц, находящихся на диете, у больных диабетом, принимающих гипогликемические средства (за исключением толбутамида), у пациентов, принимающих гепатотоксичные препараты (парацетамол, изониазид, альдомет, фенотиазины и т. д.), бета-адреноблокаторы или средства для снижения массы тела, а также при повторном приеме алкоголя, – запасы гликогена в печени снижены, поэтому гипогликемия у них развивается стремительно, является тяжелой и длительной (Ионин М. Л., 1998). У алкоголиков запасы гликогена в печени снижены почти до нуля.

У здоровых, сытых и трезвых людей существует мощный механизм защиты от гипогликемии. Это синтез глюкозы de novo в печени и в почках. Он осуществляется из глюкогенных аминокислот, лактата и глицерина. Этот процесс называется глюконеогенезом, и его мощность составляет до 250 г глюкозы в сутки. Подчеркнем, что глюконеогенез является самым главным источником питания нейронов и эритроцитов, которые полностью зависят от постоянного интенсивного снабжения глюкозой. Однако для осуществления глюконеогенеза необходим НАД⁺, запасы которого у лиц, систематически употребляющих спиртное, истрачены на биотрансформацию этилового алкоголя. В этих условиях НАД⁺ отчуждается от других, порой «недублируемых», биохимических реакций (например, из реакций электронотранспортной цепи флавопротеинов), и они «останавливаются». Это усугубляет дефицит энергии и создает основу для гипоксии различных тканей.

Гликолиз должен осуществляться любой ценой, иначе клетки погибнут. Однако продолжающийся прием спиртного нарушает декарбоксилирование кетокислот и замыкает гликолиз на выходе. Тогда источником образования энергии становятся жиры (триацилглицериды). Они распадаются на жирные кислоты и глицерин. У человека жирные кислоты не могут трансформироваться в глюкозу, они поступают в кровь в неэстерифицированном состоянии (НЭЖК). Жирные кислоты – биохимически агрессивные субстраты – являются источником образования свободных радикалов, стимулируют высвобождение биологически активных веществ, поэтому существует путь их быстрой утилизации в печени, где они превращаются в ацетилкоэнзим-А. Концентрация последнего в печени резко увеличивается, его избыток конденсируется в ацето-уксусную кислоту, из которой образуются 3-гидроксибутират и ацетон, т. е. кетоновые тела. Возникают предпосылки для развития алкогольного кетоацидоза, опасного, рецидивирующего состояния, несвоевременное лечение которого может приводить к летальному исходу.

В свою очередь глицерин также не может трансформироваться в глюкозу (как это происходит у нормальных людей), поскольку этот процесс также катализируется дегидрогеназой, для работы которой также нужен НАД⁺. В этих условиях в печени вновь синтезируются нейтральные жиры, которые депонируются в гепатоцитах и создают предпосылки для развития их жировой дистрофии.

Таким образом, в условиях гипогликемии, спровоцированной этанолом, «сгорания жиров в пламени углеводов» не происходит, из них образуются кетоновые тела и депозиты жира в печени, ее границы увеличиваются, а функции угасают. Синтетические процессы, происходящие в ней в нормальном состоянии, изменяются, снижается антитоксическая функция печени, что приводит к появлению в крови большого количества аутокоидов, способных вызывать различные нарушения в организме больного.

В попытке повысить уровень глюкозы в плазме крови увеличивается содержание гормонов, регулирующих ее концентрацию, таких как кортизол, глюкагон, гормон роста, адреналин, и снижается секреция инсулина. Гормональные сдвиги практически не влияют на уровень глюкозы, так как ее неоткуда взять. Однако они усиливают липолиз, стимулируют дальнейшее отложение жира в печени и предоставляют материал для дальнейшего образования кетонов.

Сдвиг равновесия НАДН+Н⁺/НАД⁺ влево изменяет поляризацию мембран клеток. Потенциал клеточных мембран становится более негативным по сравнению с исходным потенциалом, что еще больше нарушает транспорт ионов через них. Страдают функции транспортных насосов, в том числе тех из них, которые призваны эвакуировать отработанные продукты обмена веществ. Снижение интенсивности обменного транспорта в системе К⁺/Н⁺ (антипорт «калий – водород») сопровождается накоплением избытка ионов водорода в клетках. К кетонемическому ацидозу присоединяется внутриклеточный метаболический ацидоз.

В совокупности все это приводит к срыву функции органов, который проявляется в соответствии с их физиологической ролью (нарушения ритма сердца, декомпенсация функций печени, органические дисфункции головного мозга ит. д.).

Однако представленная патохимическая драма не исчерпывается явлениями, связанными с дефицитом НАД⁺. Сами метаболиты этанола – ацетоальдегид и уксусная кислота, образующиеся при его биотрансформации, – завершают ее финал. Несмотря на то, что ацетоальдегид вырабатывается эндогенным путем во многих биохимических реакциях, превышение его концентрации в головном мозге оказывает выраженное нейротропное и гепато-токсическое действия (Зиматкин С. М., 1993). Ацетоальдегид необратимо связывает белки синаптосом в трофотропных системах ЦНС (например, в ГАМКергических), влияет на продукцию эндогенных опиатов, угнетает транспортные АТФазы мембран нейронов головного мозга (Багров А. Я., 1996), наконец, ацетоальдегид угнетает синтез ацетилхолина – главного функционального антагониста катехоламинергических (возбуждающих) систем головного мозга, индуцирует цитохром СУР 2Е1.

Физиологические пределы колебаний концентрации ацетоальдегида очень малы, его избыток должен немедленно утилизироваться в биохимических реакциях. Однако некоторые продукты биотрансформации ацетальдегида также оказывают повреждающее действие на ткани: например, при деградации ацетальдегида ксантиноксидазой или альдегидоксидазой образуются свободные радикалы. Связывание ацетальдегида с цистеином или глютатионом вызывает увеличение их оборота и потерю пула серосодержащих аминокислот (что также сопровождается накоплением пероксидов и повреждением митохондрий). Длительная алкоголизация и накопление ацетальдегида вызывают снижение пула эндогенного метионина и его активной формы S-аденозилметионина, который участвует в синтезе глютатиона (S-аденозилметионин является наиболее важным агентом в реакциях трансметилирования, которые обеспечивают пластический обмен веществ).

Вместе с тем ацетоальдегид способен усиливать активность ионотропных глицинергических рецепторов (Mascia, 2001). Продукты конденсации ацетоальдегида с норадреналином, серотонином, эндорфинами, такие, как сальсолинол, гармалин и другие, способны конкурентно взаимодействовать с рецепторами указанных лигандов и изменять характер нейро– и котрансмиссии в головном мозге. Возникает хаос в рецепторконтролируемых ионных каналах мембран нейронов.

Это обстоятельство влияет на многие системные процессы, включая функции ВНД, такие как мышление, эмоционально-волевые и другие реакции.

В последние годы установлено, что ацетоальдегид является мощным стимулятором продукции «медиаторов воспаления» интерлейкиновой (IL) группы цитоксинов: IL-6 (фактора некроза опухолей альфа), IL-8 и IL-1, локальные и системные эффекты которых связывают с прямым гепатоцитотоксическим действием, угнетением факторов роста, нейро– и гемопоэза (см. действие на органы), и с развитием демиелинизирующих процессов в головном мозге (Rothwell, 1995).

Уксусная кислота также агрессивна, и поэтому существует механизм ее быстрой утилизации при переходе в ацетилкоэнзим-А, который происходит в митохондриях печени. Реакция его образования высокоэнергетична и сопряжена с экзоэргическими процессами (после приема спиртного всегда становится жарко).

При хроническом алкоголизме метаболический переход ацетальдегида в ацетат снижается. Избыток ацетальдегида в полной мере проявляет представленные выше виды действия.

Еще раз подчеркнем, что избыток ацетилкоэнзима-А блокирует бета-окисление жирных кислот, а также усиливает синтез холестерина и тормозит скорость парциальных реакций цикла Кребса. Это способствует еще большему депонированию жира в печени.

Наряду с дегидрогеназами в биотрансформации этанола принимают участие каталаза и стимулированная этанолом микросомальная оксидаза (система МЭОС с участием цитохромов Р-450). Эти пути биотрансформации этанола «включаются» по достижении его уровня в плазме крови, – в среднем от 1‰ (100 мг%), и они служат способом дополнительной элиминации этого яда из ор га низ ма.

Негативные последствия биотрансформации этанола в системе МЭОС включают:

дополнительное образование ацетоальдегида;

деградацию ксенобиотиков и лекарственных препаратов;

продукцию свободных радикалов и усиление ПОЛ;

избыточный синтез коллагена;

образование аутоантител к продуктам деградации этанола.

При сформированной зависимости от этанола система МЭОС работает наравне с дегидрогеназной системой, увеличивая образование продуктов биотрансформации этилового спирта, т. е. биохимические нарушения в организме усугубляются.

Недегидрогеназная (неокислительная) биодеградация этанола приводит к образованию алкогольных эфиров жирных кислот – биологически активных метаболитов, которые появляются в плазме крови и во внутренних органах при длительной алкоголизации субъекта. Эти вещества оказывают токсическое действие на клетки органов, в которых они образуются.

Чем дольше длится алкоголизация, тем более глубокими являются представленные патохимические нарушения: нарастает функциональная недостаточность различных органов, т. е. возникает полиорганная недостаточность.

Поражения различных систем организма, возникающие при систематическом употреблении этилового алкоголя

Первичный контакт яда с организмом человека происходит на уровне ЖКТ, однако то действие, которое алкоголь оказывает на человека, к нему привычного, принципиально отличается от того действия, которое испытывают люди непьющие или мало употребляющие спиртные напитки. Это умозаключение было впервые высказано J. Pringsheim (1908), который показал, что у алкоголиков спиртные напитки всасываются и разрушаются быстрее, чем это происходит у непьющих людей. Это была одна из первых попыток, предложенных для объяснения явления толерантности к алкоголю, и в те годы было трудно предположить, какие глубокие нарушения гомеостаза у пьющего человека скрываются под вершиной этого «айсберга».

Все изменения, возникающие в органах при хронической интоксикации этанолом, взаимосвязаны друг с другом и происходят из-за действия этилового алкоголя на мембраны, рецепторы и обмен веществ, протекающий в клетках. Между тем в каждой физиологической системе имеются особенности этих изменений, обусловленные выполняемой ею функцией.

Действие на ЖКТ

Здесь следует выделить два фактора, которые влияют на токсикодинамику этанола при хронической интоксикации. В желудке начинается пресистемный метаболизм этанола (его разрушение алкогольдегидрогеназой, которая вырабатывается микробной флорой желудка) и всасывание этанола и ацетоальдегида.

При гастрите и язвенной болезни активность алкогольдегидрогеназы слизистой оболочки желудка увеличена, поэтому у таких лиц прием спиртного сопровождается усилением образования ацетальдегида. Могут возникать осложнения, связанные с его действием (лактацидемия, ацетатемия, выраженные вегетативные реакции, тяжелые алкогольтетурамовые реакции, возможно, и более быстрое развитие привыкания).

Заболевания желудка (болезнь Мэллори – Вейса, синдром Рэндю – Ослера, состояния после его резекции) снижают активность алкогольдегидрогеназы и интенсивность пресистемного метаболизма этанола. В результате эффект опьянения происходит от меньших количеств спиртного.

Препараты, угнетающие активность алкогольдегидрогеназы желудка (аспирин, парацетамол, Н-2-гистаминоблокаторы), замедляют биотрансформацию этанола и снижают токсическое действие, обусловленное ацетальдегидом, однако способствуют усилению опьянения.

Средние показатели активности алкогольдегидрогеназы у женщин вдвое ниже по сравнению с мужчинами. Поэтому при потреблении одинаковых количеств спиртного в плазме крови женщин концентрация этанола нарастает быстрее (иными словами, женщины пьянеют быстрее мужчин).

Частый прямой контакт этанола со слизистыми оболочками желудка, тощей и тонкой кишки вызывает в них дистрофические процессы: отек клеточных элементов, эксфолиацию, нарушение микроциркуляции, атрофию слизистых оболочек и образование язв. Эрозивный гастрит часто является причиной кровотечений из верхних отделов ЖКТ, которые возникают у 20 % хронических алкоголиков (Lawrence et al., 1996). Наиболее уязвимы дистальная часть 12-перстной кишки и проксимальная часть тощей кишки, поскольку в этих отделах равновесные концентрации этанола (в разделах кровь/ткань) удерживаются более длительно, по сравнению с другими отделами кишечника. Морфологические изменения слизистой оболочки сопровождаются нарушением пристеночного пищеварения, всасывания глюкозы, тиамина, фолиевой кислоты, цианкобаламина и, особенно, метионина, что является долнительным фактором в нарушении обмена веществ и развитии осложнений алкоголизма.

В указанных отделах кишечника локализованы гипофиз-независимые нейроэндокринные клетки, секретирующие в кровь вещества, аналоги которых в головном мозге выполняют медиаторные и другие функции. При иммунохимической оценке секреторной активности биоптатов дистального отдела нисходящей части 12-перстной кишки у здоровых непьющих добровольцев и пациентов с низким уровнем потребления спиртного (менее 40 г/неделю) была выявлена большая плотность рецепторов холецистокинина, галанина, ингибиторного пептида желудка, глюкагона, мотилина, нейропептида Y, питуитарного аденилатциклазо-стимулирующего пептида, секретина, серотонина, соматостатина, субстанции Р, ВИП-гормона, чем в биоптатах пьющих людей (Hauge et al., 2001).

Исследование механизмов химической зависимости по составляющим APUD-систему аутокоидам является весьма перспективным в силу доступности и возможности визуального, морфологического и гистохимического исследования этих отделов ЖКТ. Используя в качестве инструмента теорию тождества регуляторных систем «на входе и выходе» (в частности, холинореактивных систем (Денисенко П. П., 1982)) применительно к аутокоидам APUD-системы и рассматривая абстинентные синдромы, возникающие при отмене героина, клофелина, этанола, бета-адрено-блокаторов и т. д., в виде типовых патологических процессов, в рабочей гипотезе «о наркомании – болезни кишечника?» мы высказали предположение о возможной маркерной роли аутокоидов APUD-системы в установлении предрасположенности к действию наркотических веществ (Афанасьев В. В., с соавт., 1986).

Следует подчеркнуть, что всасывание этанола в желудке контролируется холинореактивными системами через М-холинорецепторы, причем участвуют в этом процессе все их подтипы, кроме М-1-рецепторов (Kinoshita, 2001).

При алкоголизации эрозируется слизистая оболочка желудка и тонкого кишечника. В совокупности с изменениями свертывающих свойств крови это обстоятельство может приводить к желудочно-кишечным кровотечениям.

Алкоголь также проявляет панкреатотоксическое действие. Обострение хронического панкреатита особенно часто возникает при приеме спиртного на фоне (или совместно) с лекарственными средствами, оказывающими панкреатотоксическое действие и при употреблении сахара («закусить конфеткой»).

Действие на ЦНС

Изменения в ЦНС являются следствием патохимических процессов, индуцированных систематическим приемом этилового алкоголя. Биохимические нарушения промежуточного, белкового и других видов обмена веществ, мембранотоксические эффекты, дисрегуляция рецепторного аппарата клеток и их ферментных систем, образование большого количества биологически агрессивных веществ в клетках ЦНС и их матриксе – играют роль в нейроадаптации нейронов головного мозга, нейрофармакологической сущностью которой является стойкое преобладание активности возбуждающих структур в ЦНС над тормозными, вплоть до глубокого угнетения функциональной активности послед них.

Исследованиями Э. А. Костандова с соавторами (1981) было установлено, что экспозиция этанолом сопровождается большим угнетением корковой активности правого полушария головного мозга. Авторы обратили внимание на сходство психопатологической продукции, возникающей при очаговых органических поражениях правого полушария головного мозга и хронической алкоголизации, таких как беззаботность, беспечность, благодушие, своеобразный юмор («алкогольный» юмор), нарушение критики и осознания своего заболевания и его последствий и другие признаки.

У лиц, хронически употребляющих этанол, практически во всех отделах мозга в той или иной степени имеются структурно-функциональные изменения: во фронтальной коре большого мозга, медиальных и темпоральных долях, гиппокампе, диэнцефалоне, переднем мозге. В меньшей степени задействованы стрио-паллидарные структуры. В перечисленных отделах мозга снижается региональный кровоток, возникают атрофические процессы, происходит редукция астроцитной глии и олигодендроцитов. Существенно снижается общий вес мозговой ткани (по данным 8735 аутопсий вес мозга алкоголиков в среднем на 37 г меньше веса мозга у лиц без алкогольной патологии (Torvik et al., 1982)). Нейро-патологические изменения мозга при аутопсии алкоголиков-муж-чин в возрасте от 30 до 64 лет выявлены в 67,7 % случаев (представлены результаты 194 аутопсий). Наиболее частыми из них были: энцефалопатия Вернике (14,2 %), церебральная атрофия (37 %), демиелинизация волокон Варолиевого моста (2 %), печеночная энцефалопатия (1 %), причем в 28 % случаев регистрировались сочетанные поражения (Skullerud et al., 1991).

Нарушаются когнитивные функции мозга, страдает память, концентрация внимания, изменяется эмоционально-волевая деятельность и тонкие социальные связи. Возникают внешние и внутренние конфликты, формируются варианты подкрепления, постепенно структурируются мотивация и элементы аддиктивного поведения. Между девиантным поведением детей, рожденных от родителей-алкоголиков, и электровозбудимостью нейронов фронтальной коры их головного мозга существует взаимосвязь, прослеживающаяся в поколениях. Корреляция между предрасположенностью таких подростков к алкоголизму и снижением амплитуды (и скрытого периода) поздних волн, вызванной электрической активностью головного мозга (так называемая волна Р300), у них настолько высока, что позволяет выделять изменение Р300 в качестве маркера этого заболевания.

Длительное и частое употребление этанола провоцирует развитие цереброваскулярной патологии. В ближайшее время после приема большого количества спиртного в среднем на сутки усиливается тромбообразование, которое может приводить к острому нарушению мозгового кровообращения. Спустя несколько суток после приема большого количества спиртного увеличивается частота геморрагических инсультов (Taylor, 1982), причем у женщин субарахноидальное кровоизлияние встречается чаще, чем у мужчин.

В основе геморрагических нарушений лежит волнообразное изменение синтеза биологических веществ в системе арахидоновой кислоты, возникающее при чередовании абстиненции и интоксикации, что приводит к волнообразному изменению реологических свойств крови. Другой причиной является либерализация этанолом определенной группы цитокинов в клетках оболочек головного мозга и его нейронах. В интервале 24–48 ч цитокины (особенно IL– 1b– и g-интерферон) увеличивают продукцию NO в этих клетках, что вызывает вазодилатацию (Shih, 2001).

В последние годы большое значение в развитии геморрагических инсультов при «алкогольной» болезни отводят гипомагнигистии и гипомагниемии. Раннее выраженное и длительное снижение концентрации этого иона в телах нейронов, особенно при сочетанной патологии (например, ААС и ЧМТ) сопровождается вазоспазмом церебральных сосудов, снижением креатинфосфата в клетках ЦНС, падением рН и редукцией фосфорилирующего потенциала цитозоля нейронов (отношение креатинфосфата к неорганическому фосфору). Эти клинические наблюдения были подтверждены интересным экспериментом Altura (1999) на животных, с использованием имплантатов мини-помпы для перфузии желудочков мозга раствором этанола, выполненных по типу ставших уже историческими опытов Feldberg (1956). Перфузия мозга 30 %-ным раствором этанола вызывала 30 %-ное снижение концентрации внутриклеточного магния, которое удерживалось вплоть до 14-го дня после окончания перфузии и сопровождалось падением уровня креатинфосфата и фосфорилирующего потенциала цитозоля на 15 и 40 %, соответственно, причем впоследствии у животных повышалась чувствительность к токсическому действию «малых» доз алкоголя, введение которых вызывало у них геморрагический инсульт.

Активация НМДА-рецепторов сопровождается гиперкалцигистидией нейронов головного мозга. Ионы кальция, являясь функциональными антагонистами ионов магния, играют большую роль в возникновении цереброваскулярных осложнений (Одинак М. М. с соавт., 2001), в том числе возникающих при ААС.

Имеются сведения о том, что в дозах до 0,5 мл/кг массы тела этанол снижает аггрегацию тромбоцитов, тем самым влияя на тромбоцитарно-сосудистый гомеостаз.

Прогрессирование хронической интоксикации приводит к энцефалопатической стадии алкогольной болезни. Алкогольная энцефалопатия, дементность, мозжечковая дегенерация, печеночная энцефалопатия часто необратимы.

Важно отметить, что некоторые патохимические процессы, происходящие в тканях мозга, могут усугубляться при проведении инфузионной терапии лицам, страдающим хроническим алкоголизмом, и приводить к осложнениям, порой жизнеопасным. Это обстоятельство следует учитывать, особенно при современном распространении частной службы «обрыва запоев». Так, по данным Ленинградского областного бюро судебно-медицинской экспертизы, в стационарах Ленинградской области летальность при хроническом алкоголизме и его осложнениях составила 57 % от общего числа лиц, умерших от острых отравлений (Афанасьев В. В. с со авт., 2000).

Клинические признаки поражения нервной системы хорошо заметны: статическая атаксия (даже в трезвом виде), тремор рук, языка, гиперемия лица, повышение (или снижение) сухожильных рефлексов, полиневропатии.

Многие патологические явления, возникающие при хронической интоксикации у человека, можно моделировать на животных. В исследовании Т. Н. Саватеевой с соавторами (2002) развитие алкогольной энцефалопатии возникало в течение 23 дней затравки крыс 15 %-ным раствором этилового алкоголя. Клиническая картина этого состояния сопровождалась замедлением скорости обработки информации, нарушением условно-рефлекторной деятельности животных, которые были обусловлены первичной атрофией нервных клеток и расширением желудочков мозга, снижением электросубкортикограммы, особенно выраженным в лобных отделах головного мозга. Несмотря на кратковременность экспозиции алкоголем у животных возникали изменения биохимических показателей крови, свидетельствовавшие об оксидативном стрессе, вызванном систематическим приемом спиртного, и снижался уровень клеточного звена иммунной системы.

Хронический алкоголизм является второй, наиболее распространенной после диабета причиной, вызывающей поражение периферической нервной системы. Токсическая полинейропатия (моторная и сенсорная) первоначально проявляется в виде выпадения проприоцептивного чувства (парастезии по типу «перчаток», онемение конечностей, чувство дискомфорта в мышцах), затем возникают боли в мышцах, слабость мышц и их атрофия, особенно заметная в нижних конечностях. Болевой синдром может быть настолько выраженным, что не купируется нестероидными противовоспалительными средствами. В его основе лежит аксональная дегенерация нервных проводников, обусловленная действием алкоголя и его метаболитов.

Действие на сердечно-сосудистую систему

Хроническое употребление этанола находится в прямой зависимости с развитием артериальной гипертензии, нарушениями ритма сердца, ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией. Гипертензия является наиболее ранним проявлением частого употребления спиртного. Систематический, каждодневный прием алкогольных напитков даже в небольших количествах (18 мл этанола/сутки) вызывает стойкое повышение АДсист. и АДдиаст. Гипертензия достаточно ригидна к действию антигипертензивных средств, но она обратима, и после прекращения алкоголизации артериальное давление имеет тенденцию к снижению.

Метаболиты этанола и вещества, высвобождающиеся при его действии, оказывают прямой констрикторный эффект на коронарные артерии и тонус сосудов в целом. Вазоспазм обусловлен катехоламинемией, увеличением в плазме крови концентрации аутокоидов-вазоконстрикторов, среди которых в последние годы особое внимание отводят эндотелину-1 и гомоцистеину. Концентрация эндотелина-1 повышается в плазме крови почти вдвое, достигая максимума через 5 ч после приема спиртного (Kaku et al., 1999), и удерживается в ней длительное время. Умеренная алкоголизация сопровождается увеличением уровня гомоцистеина, образующегося в том числе при биотрансформации катехоламинов.

Гомоцистеин является лигандом-агонистом НМДА-рецепторов и нейротропным путем вызывает кардиоцитотоксический эффект (Bleich. et al., 2000).

Вместе с тем французские авторы на основании данных эпидемиологических исследований отмечают, что прием этанола в умеренных количествах (не более 35–40 г/сутки, в виде вина) снижает частоту ишемии миокарда – так называемый «французский парадокс» (Renaud et al., 1988; Hendriks et al., 2001). Однако даже через месяц после умеренного, но постоянного употребления этанола в миокардиоцитах выявляются отчетливо различимые ультраструктурные изменения в виде деградации митохондрий, липидных включений в цитоплазме и внутриклеточного отека миокардиоцитов (Anon, 1979).

Метаболиты этанола также оказывают прямое токсическое действие на мышцу сердца. Считается, что при систематическом приеме спиртного в дозе более 80 г/сутки на протяжении 10 лет в миокарде возникают необратимые изменения, которые лежат в основе миокардиопатии. Прогредиентно снижается сердечный выброс, развивается хроническая недостаточность сердца (Preedy, 1994). Примерно в эти же сроки может формироваться алкогольная дилатационная (так называемая конгестивная) кардиомиопатия. Ее патогенез изучен недостаточно. Известно только, что в миокардиоцитах образуются алкогольные эфиры жирных кислот вследствие неокислительного пути биотрансформации этанола. Эти вещества откладываются в митохондриях миокардиоцитов и вызывают их разрушение.

Между наличием в миокарде алкогольных эфиров жирных кислот и образованием дилатационной кардиомиопатии выявлена прямая причинно-следственная связь (Beckemeir et al., 1998). Кардиомиопатия проявляется увеличением границ сердца, дилатацией его камер и прогрессирующей некоррегируемой сердечной недостаточностью. Сформированным морфологическим субстратом кардиомиопатии является фиброз миокардиоцитов и их инфильтрация гликопротеином.

Нарушения ритма сердца являются характерными для хронического алкоголизма. Чаще всего они проявляются мерцательной аритмией (у 10 из 14) (Гришкин Ю. Н., 1995; Greenspon, 1983). Известно, что синдром внезапной смерти намного чаще возникает у лиц, принимающих в день более шести условно стандартизованных доз этанола[2], по сравнению с теми, кто пьет меньше (Warramethee, 1992).

При ААС аритмии – наиболее частая причина острой сердечно-сосудистой недостаточности и смерти. Нарушение ритма сердца связывают с синдромом удлиненного Q-T, который провоцирует фибрилляцию желудочков. В свою очередь увеличение интервала Q-T обусловлено длительной алкоголизацией, в ходе которой «скрещиваются» три неблагоприятных явления, каждое из которых способно самостоятельно вызывать нарушения ритма сердца: гипомагниемия, гипокалиемия, адреналинемия и норадреналинемия. Последняя особенно выражена при ААС в интервале 7—24 ч (Carlsson, 1967). В связи с этим необходимо заметить, что фармакотерапия ААС психотропными препаратами может изменять не только тонус вегетативной нервной системы, но и электролитный баланс организма и приводить к нарушениям ритма сердца, даже если психотропные препараты назначают в терапевтических дозах (ЕД50). Замечено, что при хронической алкоголизации возникает так называемая автономная миокардиальная нейропатия (Weise, 1986) с чередованием преобладания адрен– и холинергических влияний, в результате которых может колебаться величина интервала Q-T. Размах этих колебаний становится еще большим при ААС. По данным Otero-Anton (1997), у половины больных ААС регистрируют синдром удлиненного Q-T при поступлении в стационар. Это обстоятельство делает опасным проведение лечения ААС на дому.

Д. М. Табеева с соавторами (1997) установила фазность чередований холин– и адренергических влияний при ААС. Авторы выделили 4 следующих друг за другом периода: выраженная симпатикотония (1—5-й дни ААС), менее выраженная симпатикотония (6—10-й дни), максимальная парасимпатикотония (11—30-й дни) и нормализация автономных проявлений с преобладанием холинергических воздействий (30-й день и далее). Изменение концентраций гистамина, серотонина, ацетилхолина, адреналина и норадреналина при хронической интоксикации этанолом и отмене этанола были продемонстрированы Т. Г. Наимовой (1979) в эксперименте на животных.

Действие на систему дыхания

У большинства больных хроническим алкоголизмом имеется поражение легких. Оно обусловлено патогенетически и тесно связано с нарушением функций печени, снижением иммунитета и непосредственным повреждением ткани легких. Большое значение имеет постоянная элиминация алкоголя легкими. Вследствие прямого раздражающего действия алкоголя и его метаболитов, оказываемого при их выведении из организма, возникает хроническое воспаление участков бронхов, гиперплазия эпителия и усиление нейтрофильной инфильтрации альвеол. Из-за недостаточности функций печени в плазме крови появляются избыточные концентрации биологически активных веществ, которые в нормальных условиях разрушаются печенью. С током крови они попадают в альвеолы и воздействуют на их структурные элементы.

Избыток гистамина увеличивает проницаемость легочных капилляров, блокада катаболизма лейкотриенов в печени приводит к увеличению их содержания в плазме крови и развитию воспалительных реакций в интерстиции легких. Лейкотриены Е-4, В-4 и ациллейкотриен способны длительное время циркулировать в крови и осаждаться в легких, как в фильтре. С увеличением их концентрации в плазме крови и в моче связывают этанол-индуцированную реакцию эндогенной интоксикации. Так, базальная экскреция лейкотриена Е-4 в моче обычно составляет 0,5 нмоль/л, в то время как при хроническом приеме этанола она увеличивается до 1,5 нмоль/л и сохраняется в течение 3–5 ч, после того как концентрация этанола снижается до нуля (Uemura et al., 2000).

В пульмоноцитах снижаются запасы глютатиона, возникает сдвиг в сторону его окисленной формы. Параллельно увеличивается продукция коллагена матриксом альвеоцитов, что закладывает основу для фибротических и обструктивных процессов в них. У пациентов увеличивается процент неработающих альвеол, растет венозное шунтирование крови, понижается SpO₂, возникает артериальная гипоксемия. В результате этого страдают газообменные функции легких, развивается застой крови в них, появляется склонность к бронхоспазму и к воспалительным и деструктивным заболеваниям респираторной системы в целом.

Острый респираторный дистресс синдром (ОРДС) при хроническом алкоголизме развивается у 29 % госпитализированных больных с осложненным течением ААС, причем летальность при таком состоянии составила 51 % по сравнению с 14 % среди других групп больных (Назаренко В., 2000).

Острые пневмонии, осложненные инфекционно-токсическим шоком, респираторным дистресс синдромом (Moss, 2000) и отеком легких являются центральным звеном танатогенеза критических состояний, возникающих при ААС.

Действие на систему крови

Следует выделить четыре категории процессов, которые происходят в клетках и плазме крови: влияние на цитокиновые системы, гемопоэз, свертывающие свойства крови и токсификацию плазмы крови.

Изменение цитокиновой регуляции. Цитокины высвобождаются клетками крови и присутствуют по всех органах и тканях. По сравнению с гормонами цитокины контролируют большее количество клеток-мишеней. Цитокины весьма разнообразны: интерлейкины, лимфокины, монокины, хемокины, интерфероны и т. д. Они создают своеобразную регуляторную «сеть» и «перекрывают» действие друг друга. Некоторые цитокины являются антагонистами. Ко многим из них существуют антицитокины. Рецепторы цитокинов локализованы на внешней стороне клеточных мембран и являются специфическими для многих представителей группы. Изменение структуры липидного бислоя нарушает трансформацию цитокинового сигнала за счет снижения аффинности рецепторов к цитокинам, а также из-за нарушения нормального передвижения в бислое их транспортных белков-переносчиков.

Таким образом, хроническая интоксикация этанолом вызывает дисбаланс цитокинового каскада. При этом возникает увеличение удельного веса интерлейкиновой группы цитокинов, особенно в период абстиненции (Gonzalez – Quitela, 1999). Среди последних выделяются «провоспалительные» интерлейкины (IL-1b; IL-6; IL-8; IL-10; IL-12 и др.), увеличение концентрации которых в плазме крови сопровождается ростом IgE, гепатоцитотоксическим и панкреатоцитотоксическим действием, угнетением факторов роста и т. д. При детоксикации концентрация некоторых цитокинов снижается, что создает особую предрасположенность к возникновению инфекционных осложнений в этот период (Maes, 1998). Действительно, на следующие сутки после проведения инфузионной терапии температура тела у некоторых больных (алкоголиков, без заболеваний печени) увеличивается и, в первую очередь, появляются признаки респираторных расстройств. Это явление также может быть связано с тем, что интерлейкины (IL-1) способны активировать цитотоксические Т-клетки. Последние узнают и связывают инфицированные вирусами клетки организма и таким образом оказывают цитотоксическое действие при сопутствующих алкоголизму вирусных заболеваниях (например, гепатоцитотоксическое действие интерлейкинов при гепатитах), так как известно, что вирусные поражения печени обнаруживаются у четверти алкоголиков.

Изменение гемопоэза. Хронической алкоголизации практически всегда сопутствует анемия, эритроциты уменьшаются в размерах, деформируются, приобретают атипичное строение (акантоциты, стоматоциты). Выявленная путем сканирующей электронной микроскопии степень их деформации может указывать на глубину поражения печени (Takashimizu et al., 2000). Такие клетки неполноценны, плохо выполняют свою роль в переносе кислорода и обмене его в тканях, нарушают микроциркуляцию в них. Угнетается образование лимфоцитов, возникает лимфопения, происходит снижение резистентности организма к инфекции. В той или иной степени этанол действует на факторы роста всех ростков кровотворения, деятельность которых во многом регулируется цитокинами.

Изменение свертывающих свойств крови. Сам этанол оказывает дозозависимый эффект на свертывающие свойства крови. Его прием в малых дозах, до 0,5 мг/кг массы тела/сутки («рюмка» водки), сопровождается ингибированием агрегации тромбоцитов. Это действие связано со снижением уровня арахидоновой кислоты и редукцией синтеза тромбоксанов.

Нарушения в системе тромбоцитарно-сосудистого гемостаза («агрегация/дезагрегация») возникают у алкоголиков в 8 раз чаще, по сравнению со здоровыми лицами (Micromedex, Inc., 2000), так как постоянный прием спиртного вызывает изменение фосфолипидного состава биологических мембран и нарушение химических синтезов эйкозаноидов, для которых фосфолипиды являются предшественниками. При употреблении спиртного из расчета 1,5 г/кг массы тела/сутки отмечена повышенная концентрация тромбоксана В(2) в крови и моче больных, сопровождающаяся отчетливым повышением агрегации тромбоцитов и увеличением вязкости крови в ближайшее время после запоя.

Следует отметить, что маркером сформированной зависимости от этанола может служить увеличение тромбоцитарной аденилатциклазы. Специфичность и чувствительность метода составляют 79 и 75 % (Menninger et al., 2000).

Изменение токсификации плазмы крови. Токсификация плазмы крови и эритроцитов, измеренная путем оценки уровня МСиНММ – молекулы средней и низкой молекулярной массы (более 5000 дальтон), является прямо пропорциональной степени клинических расстройств, наблюдаемых при ААС, причем ААС II и III степеней тяжести, по уровню эндотоксемии сопоставим с такими тяжелыми состояниями, как травма и панкреатит (Малахова М. Я., 1993). МСиНММ включают большое число аутокоидов, многие из которых способны высвобождать соединения, оказывающие повреждающее действие на клетки (например, интерлейкин 10), при этом эндотоксин-нейтрализующая способность плазмы крови снижается. Существует мнение, что увеличение токсификации плазмы крови находится в прямой связи с алкогольным поражением печени (Urbascek, 2001).

Действие на печень и обмен веществ

В гепатоцитах снижается интенсивность гликолиза и глюконеогенеза вследствие дефицита глюкозы и НАД. Из-за алиментарного недостатка страдает белковый обмен. По мере прогрессирования алкоголизации возникает дефицит важных активированных метаболитов (УДФ-глюкозы, ЦДФ-холина, S-аденозилметиони-на), осуществляющих биохимические взаимосвязи обмена веществ в клетках различных типов.

Это может приводить к нарушению реакций ацетилирования, фосфорилирования и, особенно, метилирования в гистоновых белках хроматина, непосредственно связанных с ДНК в ядрышках гепатоцитов. В результате снижается синтез белков, понижается способность клеток печени к регенерации, формируются фибротические изменения в гепатоцитах. Ядра клеток теряют способность поставлять в цитоплазму НАД⁺.

Дефицит некоторых метаболитов и белков мог бы быть покрыт алиментарным путем, однако при алкоголизме практически всегда имеет место нарушение питания либо оно является неправильным. Коррекцию недостатка определенных метаболитов, некоторые из которых можно условно назвать «пищевыми добавками»[3], следует проводить при лечении ААС и при поддерживающей терапии в постабстинентном периоде.

При хронической интоксикации этанолом возникает индукция цитохромов (ферментов системы МЭОС), нарабатывающих ацетоальдегид и свободно-радикальные субстанции, активирующие процессы перекисного окисления липидов. Их активность может повышаться от 4 до 10 раз (Leiber, 1997). Именно эти цитохромы «виновны» в формировании толерантности к этанолу и ко многим лекарственным препаратам, используемым для лечения алкоголизма и сопутствующих ему заболеваний (ожирения, диабета). За счет повышенной активности системы МЭОС происходит ускоренная деградация эндогенных антиоксидантов и других субстратов, образуются токсические метаболиты в результате биотрансформации лекарственных веществ.

В экстрацеллюлярном матриксе нарушается соотношение между составляющими его веществами: коллагеном, адгезивными белками и протеогликанами. Осевой молекулой для этих веществ является гиалуроновая кислота. За счет снижения ее биотрансформации увеличивается концентрация гиалуроновой кислоты в матриксе. Таким образом, создаются предпосылки для формирования септальных фибротических изменений. При этом на апикальных участках гепатоцитов увеличивается количество рецепторов к гиалуроновой кислоте (рецептор СD44), которые могут служить маркерами алкогольного поражения печени (Urashima, 2000).

Даже при умеренной экспозиции этанолом перечисленные явления могут сопровождаться неспецифическими морфологическими изменениями гепатоцитов в виде небольших четко очерченных жировых включений, свидетельствующих о начале их жировой дистрофии. Ультраструктурные изменения гепатоцитов в виде жировых включений наблюдались у здоровых добровольцев при приеме ими 270 г водки за вечер (Robbins S., 1984).

Нарушения митохондриального окисления жиров и изменение их внтуриклеточного перераспределения в гепатоцитах приводят к стеатозу последних. Количество включений растет, размеры печени увеличиваются. Гистологически подтвержденный стеатоз печени (с разрушением митохондрий, деградацией элементов цитоплазматического ретикулума, вакуолизацией гепатоцитов, аккумуляцией жировых включений в них) возникает через 10–12 дней после обильного употребления алкоголя, особенно если оно сопровождалось исключением из диеты углеводов (Rubin, 1967).

Дальнейшее употребление этанола вызывает характерные воспалительные изменения в гепатоцитах. В них образуются «мегамитохондрии», алкогольный гиалин, сателлитоз и фибротические изменения в синусоидах, т. е. морфологические признаки алкогольного гепатита. Его первоначальные клинические признаки неспецифичны. Больные предъявляют жалобы на чувство «тяжести» в правом подреберье, регистрируются субфибрилитет, лейкоцитоз, увеличение активности ферментов. Однако при этом поражение печени может быть существенным, и очередная интоксикация, даже легкой степени, может сопровождаться развитием ее недостаточности. У тучных алкоголиков морфологические признаки поражения печени появляются в 2–3 раза быстрее, чем у лиц пониженного питания. Тучность – предиктор поражения печени при хроническом алкоголизме (Bunout, 1999).

Следует отметить, что алкогольный гиалин (или тельца Мэллори) обнаруживают при болезни Вильсона – Коновалова, первичном билиарном циррозе печени, фокальной узелковой гиперплазии, гепатоцеллюлярной аденокарциноме, т. е. при всех вариантах нарушений цитоархитектоники гепатоцитов, сопровождающихся их дегенерацией. Важно помнить, что при алкогольном гепатите тельца Мэллори могут резорбироваться после прекращения приема этанола. В среднем этот период занимает 6—12 недель (Mitros, 1999). Поэтому изменение размеров митохондрий при гистологическом исследовании печени может свидетельствовать об обильном употребления этанола на протяжении последнего месяца до момента морфологического исследования биоптатов печени (Mitros, 1999).

Длительная экспозиция этанолом приводит к циррозу печени. «Алкогольный цирроз» первоначально сопровождается перивенулярным, а позднее – перцеллюлярным прогрессирующим фиброзом, причем у женщин он развивается быстрее и от меньших количеств спиртного, по сравнению с мужчинами (Leiber, 1991).

В целом считают, что жировая дистрофия печени является наиболее частой и типичной формой ее поражения при алкоголизме, она развивается у 90 % лиц, систематически употребляющих спиртное (Mitros, 1999). Далее следует алкогольный гепатит, который регистрируется у 10–35 % лиц с зависимостью к этанолу (Цинзерлинг В.В., 1998) и алкогольный цирроз печени, который регистрируется в 10 % наблюдений (Mitros, 1999).

Специфическим маркером алкогольного гепатита может служить полипептидный специфический антиген (TPS), используемый для диагностики опухолевого роста.

Существует корреляция между увеличением концентрации этого полипептида в ткани печени и дегенерацией телец Мэллори. При алкогольном гепатите концентрация TPS увеличивается до 1486 Ед/л (от 176 до 5023 Ед/л; n = 77), при стеатозе она составляет 106 Ед/л (от 41 до 221 Ед/л; n = 77), нормальные значения показателя у здоровых людей составляют 79 Ед/л, с колебаниями от 19 до 235 Ед/л (Gonzalez – Quintera et al., 2000).

У 25 % алкоголиков с поражением печени выявляют антитела к гепатиту С (Leiber, 2000).

У больных с наследственным (аутосомно-доминантным) дефектом активности ферментов, участвующих в синтезе гема, может возникать острая (печеночная) порфирия, спровоцированная хроническим приемом алкоголя. Это потенциально опасное заболевание, которое часто не диагностируется, поскольку порфирия имеет черты сходства с клинической картиной ААС, осложненной периферической мотосенсорной полиневропатией или энцефалопатией. Факторами риска в возникновении острой порфирии считают низкоуглеводную диету, естественные гормональные перестройки организма, прием для купирования ААС лекарственных веществ, таких как барбитураты, антидепрессанты, диуретики, антигистаминные средства и другие препараты. Накопление предшественников гема (d-аминолевулиновой кислоты) и порфобилиногена способно вызывать аксональную дегенерацию, блокировать АТФазные ферменты в мембранах нейронов и выполнять роль медиатора в ГАМКергических системах ЦНС в условиях его дефицита. Совокупность таких эффектов может приводить к энцефалопатии (центральное действие) и полиневропатии (периферическое действие), а также судорожным синдромам и делириозным расстройствам, что существенно осложняет дифференциальную диагностику и лечение ААС. В связи с этим следует подчеркнуть, что спирт этиловый в дозозависимом порядке активирует каспазу-3 и сфигномиелиназу гепатоцитов, сигнальные функции которых обусловливают пусковые реакции апоптоза во многих типах клеток (Liu, 2000) и тем самым может приводить к угасанию не только функций гепатоцитов, но и клеток других органов.

Голод, неправильное питание, авитаминозы В, С, Е, а также диеты с целью снижения массы тела вызывают редукцию запасов гликогеновых депо и естественных антиоксидантов в печени. Эти состояния делают печень чрезвычайно чувствительной даже к небольшим количествам спиртного. Заметим, что в экспериментальной практике при изучении острого и хронического действия этанола исследователи предъявляют очень жесткие требования к отбору и содержанию животных (диета, световой день, толерантность и т. д.), иначе результаты эксперимента подвергаются сомнению.

Действие на орган зрения

В фотохимической реакции передачи светового сигнала родопсином участвуют глютаматергические системы и G-белки, ограничивающие активность этого сигнала. В темноте зрительная клетка беспрепятственно выбрасывает медиатор глютамат в синаптическую щель, что, возможно, сопровождается адаптированностью рецептора к его действию в режиме сумерки/свет. Анкетирование алкоголиков, проведенное нами совместно с И. В. Комаровым (2000), показало, что подавляющее большинство из них чувствуют себя в сумерках комфортнее как во время приема алкоголя, так и в период абстиненции. Возможно, по этой причине поражение зрения у них – явление достаточно редкое. Однако следует отметить, что у части субъектов возникает специфическое нарушение цветоощущения – тританопия – окрашивание окружающих предметов в желтовато-голубоватые тона (Russel, 1980). Очередная интоксикация этанолом может сопровождаться нистагмом, оценка которого (по Ташену) может оказаться полезной, при отсутствии возможности химико-токсикологического исследования биосред, с целью определения ориентировочного уровня этанола в плазме крови. Легкий нистагм появляется при содержании этанола в плазме крови от 0,6 до 0,8 %, его продолжительность составляет 9—14 с (оценивается полуколичественно в виде +) (Бережной Р. В., 1980). При концентрации 0,8–1,2 % продолжительность нистагма составляет 14–19 с (++), при концентрации 1,25—2,0 % продолжительность нистагма составляет более 20 с (+++). Инъецированность сосудов конъюнктивы часто встречается при осмотре больных.

Действие на костно-мышечную систему

Поражение костной и мышечной тканей отражают системные нарушения белкового обмена при хроническом алкоголизме. Нарушение обмена коллагенов, составляющих до 25 % от общего количества белка в организме, приводит к снижению их количества в костной ткани. Возникает остеопороз костей, который часто приводит к их переломам, в том числе при ЧМТ. Вместе с тем замечено, что у женщин в менопаузе прием умеренных количеств этанола увеличивает плотность костной ткани (Laitinen, 1991). В мышечной ткани могут возникать поражения актомиозинового комплекса, плазматических мембран миоцитов, межмышечной соединительной ткани и мышечных частей синапсов. Алкогольная миопатия развивается независимо от алкогольной нейропатии и является самостоятельным заболеванием, которое проявляется дистрофией мышечных волокон и наблюдается у 2/3 больных хроническим алкоголизмом. Это заболевание проявляется слабостью, дряблостью мышц и снижением массы мышечных групп плечевого пояса. Особенно заметной является потеря мышечной массы нижних конечностей, которая может достигать 30 % и более от исходной массы мышц. Для алкогольной миопатии характерны боли в мышцах, часто в сочетании с их локальным отеком. Иногда отмечаются поражение гладких мышечных волокон и связанная с этим дисфагия (вследствие поражения мышц пищевода). Алкоголь и ацетоальдегид ингибируют активность мышечной РНК и нарушают синтез белка в мышцах.

В настоящее время миопатии подразделяют по типам нарушенного синтеза белка, который контролируется геном или группой генов. Многие гены картированы, что дало возможность установить продукт гена и определить первичную зону биохимического поражения (дистрофинопатии, ламининопатии, эмиринопатии и т. д.). Для уточнения биохимического субстрата миопатии используют молекулярно-генетические методы (обнаружение мутантного гена) и иммуногистохимическое (субстратное) определение антител в биоптатах мышц.

Важными факторами в развитии алкогольной миопатии считают гипокалиемию и гипофосфатемию, причем, в отличие от рабдомиолиза, при алкогольной миопатии нет резкого увеличения креатинфосфокиназы крови и миоглобина в моче. Морфологическими признаками алкогольной миопатии являются некротические изменения в мышечных волокнах I типа (низкое содержание миозиновой АТФазы) и атрофические процессы в волокнах II типа (высокое содержание миозиновой АТФазы).

Действие на эндокринную систему

Гипогликемия развивается из-за алиментарных причин и блокады глюконеогенеза, наиболее часто – в интервале 2—10 ч после приема спиртных напитков. У алкоголиков гипогликемия может сохраняться длительно, в течение 6 и более часов. Для ее развития бывает достаточно принять 0,7 г/кг этанола (что в среднем создает концентрацию в плазме крови в пределах 1‰ (100 мг%), достаточную для «остановки» глюконеогенеза). При длительной гипогликемии стремительно развиваются необратимые изменения в нейронах, вплоть до их некрозов. Последующее восстановление уровня глюкозы крови не приводит к успеху.

Летальность при индуцированной этанолом гипогликемии составляет 10 % (Service, 1995), гипогликемическая кома у алкоголиков развивается в 33 % случаев (Klatt, 1988).

Нарушения гормонального статуса в наибольшей степени изучены в системе гипоталамус – гипофиз – гонады (ГГГ). Дисбаланс в системе ГГГ в абстинентном периоде проявляется несоответствием между высоким уровнем кортизола плазмы крови и низкой концентрацией нейростероидов (дигидроэпиандростеро-на) в ней, что свидетельствует о снижении стресс-протективных возможностей пациента и может отражать степень имеющихся у него депрессивных расстройств (Heinz, 1999).

Стимуляция диуреза у больного при проведении детоксикации (чаще в режиме «обрыва запоя») и «вымывание» стресс-протективных аутокоидов требуют восстановления их количества в ближайшее время, после проведения процедуры, чего в подавляющем большинстве случаев не делают.

Нарушения в системе ГГГ сохраняются в течение многих месяцев после ААС, и они могут играть патогенетическую роль в возникновении его рецидивов (Rasmussen et al., 2000), обеспечивая мотивацию к поиску спиртного. Причинно-следственная связь между этими явлениями прослеживается на уровне проопиомеланокортина, концентрацию которого алкоголь снижает. Этот прогормон является общим предшественником для образования b-эндорфина и адренокортикотропина, роль которых в возникновении аддиктивного поведения была продемонстрирована во многих исследованиях.

При ежедневном приеме более 72 г этанола в сутки у мужчин-алкоголиков происходит постепенная феминизация, связанная с ускорением ароматизации тестостерона в печени и образованием эстрогенов в ней (Purohit, 2000). Гипоандрогенизм, гинекомастия, атрофия яичек встречаются у 33–50 % алкоголиков. Концентрация тестостерона в плазме крови резко снижается в начале абстинентного периода и восстанавливается к исходу 10-х суток. При этом уровень тестостерон-связывающего глобулина в крови больных резко увеличивается и возвращается к варианту нормы только к 12-й неделе. У лиц с исходно высокой концентрацией тестостерона в плазме крови в меньшей степени выражены астено-невротические симптомы (апатия, нерешительность, раздражительность, тревога) во время ААС, по сравнению с пациентами, у которых уровень тестостерона был исходно низким среди больных алкоголизмом. Обычно это алкоголики II типа (Ruusa, 1996), однако у них в большей степени выражено агрессивное поведение (Staleinheim, 1998).

У женщин, употребляющих даже умеренные количества спиртных напитков, со временем возникает гиперандрогенизм за счет метаболического перехода андростендиона в тестостерон; также возникает увеличение концентрации эстрогенов из-за снижения скорости окисления эстрадиола в эстрон (Gill, 2000), обусловленное хроническим дефицитом НАД⁺, и снижение уровня прогестерона, особенно в предменопаузе. Считают, что увеличение базальной секреции тестостерона и андростендиона может указывать на повышенное употребление спиртного женщинами (Sakrola, 1998).

Проведение агрессивной инфузионной терапии сопровождается повышенной экскрецией физиологически активных веществ, которые способны влиять на процессы высшей нервной деятельности. Например, симптомы депрессии в постабстинентном периоде связывают с гипопролактинемией и угнетением допаминергических систем мозга во время проводимой терапии (Miller et al., 1986), особенно если в ее составе применялись нейролептики и феназепам с целью купирования клинических признаков адренергического синдрома. Рецидив «запоя» связывают с постабстинентной недостаточностью опиатергического пула и АКТГ. Часто при этом увеличивается концентрация кортизола в плазме крови, который сам по себе оказывает крайне неблагоприятное действие на функцию нейронов коры головного мозга в этих условиях (Маркова И. В. с соавт., 1999).

Даже сбалансированная инфузионная терапия может оказывать действие на функцию медиаторных и других систем организма, поскольку длительная экспозиция этанолом существенно влияет на ионный баланс организма.

Действие на обмен электролитов и КОС

Гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагниемия и гипоцинкемия, сопутствующие алкоголизации, лежат в основе многих осложнений: нарушение ритма сердца, неврологические нарушения, демиелинизующие процессы в нервной ткани. Гипокалиемия и гипомагниемия создают электрофизиологические предпосылки для развития синдрома удлиненного Q-T. Гипоцинкемия снижает тропность ГАМК-рецепторов к ГАМК-медиатору, тем самым снижая эффективность работы одной из главных тормозных систем ЦНС. Хронический алкоголизм часто сопровождается гипонатриемией (с концентрацией натрия в плазме крови менее 134 мэкв/л). Она может быть обусловлена «адренергическим синдромом» при ААС, нарушением циркодианного ритма секреции антидиуретического гормона (Маркова И. В. с соавт., 1999), гипо-волемией (Laimis, 2000) и другими причинами, многие из которых пока не ясны.

Изменение баланса ионов натрия между матриксом и внутриклеточными секторами приводит к сдвигу экстра– и интрацеллюлярной жидкости и развитию гипер– или дегидратации. Замечено, что у лиц, потребляющих большие количества пива (более 4 л/сутки), может возникать выраженная гипонатриемия (107—98 мэкв/л), которая при отсутствии лечения завершается неврологическими нарушениями.

Острыми нарушениями КОС являются алкогольный кетоацидоз, метаболический ацидоз и алкалоз. В основе кетоацидоза лежит избыток НАДН + Н+ и блокада глюконеогенеза, во время которой энергетическими субстратами, вместо глюкозы, становятся жирные кислоты, которые окисляются только до кетокислот – бета-гидроксибутирата и ацетоацетата. Предрасполагающим фактором для развития алкогольного кетоацидоза является снижение запасов гликогена в печени (алкоголизм, многодневное интенсивное потребление спиртного, прием спиртного «без закуски», диеты с целью снижения массы тела, голодание, терапия парацетамолом, амфетаминами и т. д.).

Алкогольный кетоацидоз часто осложняется инфекцией, делирием, панкреатитом и имеет склонность к рецидивам, которые чаще всего возникают в течение 12–18 ч после его купирования в 25 % случаев.

Важно отметить, что вследствие поискового поведения больные с зависимостью к этанолу могут употреблять токсические спирты, вследствие чего к алкогольному кетоацидозу присоединяется ацидоз метаболический. Метаболический субкомпенсированный ацидоз часто возникает при голодании. К декомпенсации ацидоза приводят судороги во время ААС. Алкалоз возникает при одышке, сопутствующей «адренергическому синдрому» и рвоте.

Действие на почки

В почках, так же как и в печени, нарушаются глюконеогенез, поляризация клеточных мембран, что изменяет функцию канальцевых насосов и транспорт веществ через мембраны. Развиваются гломерулонефриты, пиелонефриты, пиелиты. Часто поражения печени и почек являются сочетанными. При ААС могут иметь место гематурия, протенурия, цилиндроурия. Эти симптомы резко усиливаются во время терапии тетурамом. Считают, что они обусловлены избыточным количеством ацетоальдегида (Станевская Т. И., 1990).

Мутагенное, канцерогенное и эмбриотоксическое действия

Указанные в заголовке действия проявляются хромосомными абберациями, увеличением процента онкологических заболеваний (особенно печени, органов пищеварения, молочных желез) и алкогольным синдромом плода. Его частота составляет от 1:300 до 1:2000 (в различных странах) или 1:3 у матерей-алкоголичек. Перинатальная смертность достигает 17 %. Дефекты умственного развития среди выживших новорожденных встречаются в 44 % (Маркова И. В., 1999). Большое значение имеет количество употребляемого беременной женщиной спиртного (см. табл. 1).

Таблица 1

Дисморфогенез и потребление этанола во время беременности

* условный стандартизованный прием равен 13,6 г 96 %-ного этанола

В плазме крови женщин, регулярно употребляющих небольшие количества алкогольных напитков, увеличен уровень тестостерона. Этанол аккумулируется в амниотической жидкости, нарушает фето-плацентарный кровоток и повреждает саму плаценту. Продукты биотрансформации этанола изменяют взаимодействие между трофо– и эмбриобластом, возникают тканевая метаплазия, «порочные» эмбриональные зачатки и дисморфогенез (см. рис. 5).

Рис. 5. «Лестница» эмбриотоксических эффектов этанола при различных типах его употребления во время беременности (по: Афанасьев В. В., 1988)

Клинические признаки алкогольного синдрома плода включают (Маркова И. В. с соавт., 1999):

задержку перинатального и постнатального роста, недоношенную беременность;

– лицевой дисморфогенез (микроцефалию, короткие и узкие глазные щели, удвоение кожной складки внутреннего угла глаза, гипоплазию верхней челюсти, малый размер челюстей, «заячью губу», складчатость ладоней);

– аномалии ЦНС (в том числе нарушение умственного развития), риск развития интракраниальных гематом, нарушение терморегуляции за счет избыточной перспирации воды через кожный по кров;

– нарушение развития суставов: шейного отдела позвоночника (слияние тел позвонков), луче-локтевых суставов (гипоплазия головки лучевой кости, лучевой синостоз), клиндактилию, аномалии строения грудной клетки, нарушение иммунного и метаболического статуса ребенка (риск инфекционных осложнений у таких детей увеличен в 4 раза);

– нарушение других функциональных систем (недоразвитие сурфактантной системы легких и возникновение синдрома дыхательных расстройств, эпизоды апноэ по центральному и периферическому типам, большая частота развития кишечных токсикозов и т. д.).

Наличие алкоголизма у одного из родителей увеличивает риск развития этого заболевания у потомства в 4–6 раз. При определенных формах алкоголизма отцов вероятность возникновения его у сыновей составляет 88 % (Арзуманов Ю. Л., с соавт., 2000).

Биологические маркеры зависимости от этанола

Патохимические реакции, происходящие в организме человека при постоянном приеме этилового алкоголя, изменяют биохимический состав и функциональную активность тканей, в результате чего могут возникать определенные химические вещества, которые изменяют функцию органа и характерны только для действия этилового алкоголя.

Биологические маркеры алкоголизма представляют собой биохимические, нейрохимические, электрофизиологические, клинические и другие показатели деятельности функциональных систем организма, которые возникают при длительном употреблении этилового алкоголя и сохраняются в организме после полного прекращения его употребления. В результате хромосомных аберраций некоторые маркеры закрепляются настолько прочно, что входят в «генетическую память» и передаются по наследству прямым родственникам. Определение биохимических и электрофизиологических (преимущественно) показателей, характеризующих зависимость от алкоголя, имеет большое значение как для клинической практики, так и для судебно-медицинских исследований.

Маркеры алкоголизма должны отвечать следующим требованиям:

– быть определяемыми в популяции алкоголиков, в том числе тех, кто находится в периоде абстиненции, и отсутствовать у здоровых людей;

– должны определяться у лиц, представляющих собой группы риска в плане возможного развития алкоголизма (лица с отягощенным наследственным анамнезом, не употребляющие спиртное);

– должны быть стабильными во времени и не изменяться при проведении детоксикации, хирургических вмешательств и других стресс-генерирующих воздействий;

– другие заболевания не должны оказывать действия на колебания значений маркера;

– должны быть стандартизованы и легко воспроизводимы.

Многие предложенные маркеры зачастую не отвечают перечисленным требованиям, однако некоторые из них могут быть приняты во внимание при проведении сложных экспертиз (см. табл. 2).

Таблица 2

Некоторые маркеры алкоголизма

Патогенез психических и соматических нарушений, возникающих в организме человека при хронической интоксикации алкоголем

Этанол прямо или опосредованно действует на субстанции внеклеточного матрикса и на рецепторы различных функциональных классов, среди которых выделяются: аллостерические ферменты (например, гексокиназный комплекс), ионные каналы (например, хлорный канал ГАМКергических систем; кальциевый канал НМДАергических систем), вторичные посредники передачи сигнала и рецептор-связывающие белки (например, ингибирующие белки М-холинореактивных систем), интегральные переносчики ионов водорода (НАД⁺ и НАДФ+) и т. д. (см. рис. 6).

Рис. 6. Изменения в клетках и во внеклеточном пространстве, возникающие при алкоголизации Условные обозначения:1 – нормальное состояние внеклеточного матрикса обеспечивает межклеточные контакты; 1а – нарушение структуры коллагенов, адгезивных белков и протеогликанов приводит к нарушению межклеточных контактов; сохранный билипидный слой (2) и увеличенные интермембранные пространства (2а); рецепторная передача в здоровых мембранах (3) и интернализация рецепторов, наступающая под воздействием этанола (3а); 4 и 4а – ферментативные реакции и их нарушение; 5 и 5а – лиганды и вольтаж-контролируемые ионные каналы, снижение активности одних (например, ГАМК) и увеличение активности других (например, НМДА); 6 – токсические метаболиты этанола (по: Афанасьев А. В., 1999).

Действие этанола сопровождается накоплением продуктов его биодеградации и увеличением степени эндогенной интоксикации плазмы крови (Афанасьев В. В., 1994; Афанасьев А. В., 1998). Обмен веществ в клетках изменяется, происходят неблагоприятные сдвиги во многих (если не во всех) органах и системах.

В ответ на это перестраивается нейрогуморально-гормональная регуляция функциональных систем. Этот процесс является универсальным при экспозиции «химическим фактором малой интенсивности» (Люблина Г. Н., 1974). В организме человека он осуществляется одинаковыми материальными агентами, среди которых в наибольшей степени изучена роль гормонов, медиаторов, эйкозаноидов и интерлейкинов. Эти вещества, под общим названием «аутокоиды», регулируют постоянство внутренней среды путем изменения химических синтезов в широком спектре клеток-мишений и органов-эффекторов. Возникает своеобразный адаптационный синдром, который развивается в ответ на постоянное присутствие этилового алкоголя в плазме крови (а возможно, на присутствие антител к его метаболитам), с поправкой на интенсивность и длительность действия возмущающего фактора.

Адаптация к действию этанола позволяет субъекту выжить, на какое-то время стабилизироваться и удовлетворительно сохранять свои социальные и физиологические функции. Аутокоиды можно сравнить с лекарственными веществами, у которых помимо главного действия имеются побочные эффекты. Многие из аутокоидов, первоначально являясь факторами защиты, становятся факторами агрессии и оказывают повреждающее клетки действие, которое дополняет патохимические нарушения, вызываемые этанолом и его метаболитами. Если употребление спиртного продолжается, то возникшие изменения в организме могут превысить пределы его компенсаторных возможностей и тогда начинается прогредиентный сбой в работе функциональных систем, который приводит к полиорганной недостаточности. Прекращение приема спиртного вызывает алкогольный абстинентный синдром.

«Абстинентный синдром – комплекс психопатологических, вегетативных, неврологических и соматических расстройств, проявляющихся вслед за прекращением регулярного употребления психоактивного вещества, причем постоянными симптомами являются психический и физический дискомфорт и выраженное влечение к принимаемому веществу. Абстинентный синдром при различных формах токсикомании имеет как общие неспецифичекие проявления, так и специфические черты. К неспецифическим проявлениям можно отнести резкое усиление тяги к употребляемому веществу, быстро нарастающую астенизацию, тревогу, депрессивный эффект, вегетативные нарушения (потливость, тахикардию, тошноту, гиперсаливацию, тремор и др.). Характер специфических расстройств определяется фармакологическими особенностями употребляемого вещества» (цит. по: Софронов А. Г., 2001).

Лишение «возмущающего» фактора, которым был этиловый алкоголь, сопровождается новыми адаптивными сдвигами в организме и, в первую очередь, в его нервной системе, только теперь эти сдвиги развиваются в ответ на отмену этанола. Возникает «поисковое» поведение и побудительные мотивы, заставляющие принимать спиртное. Они могут приводить к такому стилю жизни, при котором дальнейшая драма будет состоять из чередования фаз «интоксикация – абстиненция».

В представленной упрощенной модели каждому адаптивному сдвигу соответствует своя клиническая картина с последовательным развитием динамики от синдрома измененной реактивности до синдрома физической зависимости. Скорость формирования последних «во времени определяет динамику болезни» (Аронович О. М., 1978). ААС – свидетельство развернутой алкогольной болезни с характерной триадой признаков (привыканием, физической зависимостью от этанола и толерантностью к его действию). Нейроадаптивные сдвиги, возникшие в организме в ответ на постоянное введение алкоголя, гомеостазируются и впоследствии могут давать о себе знать спустя месяцы после прекращения приема алкоголя. Наиболее выраженные психовегетативные изменения в абстинентном периоде регистрируют в ближайшую неделю после отмены этанола. Известно, что стрессогенные воздействия, возникающие у лиц, находящихся в состоянии абстиненции, могут провоцировать жизнеопасные состояния. Подтверждением тому является клиническое течение инфекций, сочетанной травмы, постоперационного периода у алкоголиков, осложняющееся интоксикационным психозом, нарушениями ритма сердца, внезапно возникающей гипогликемией, нарушениями реологических свойств крови и другими состояниями. Есть наблюдения, свидетельствующие о том, что 50–60 % больных, поступающих в отделения ОРИТ с травмой, представляют собой группы риска в плане развития симптомов и осложнений ААС во время пребывания в стационаре (Spies, 1996). У «запойных» алкоголиков снижение концентрации этилового спирта в плазме крови ниже его гомеостазирующего уровня и может провоцировать клинические проявления ААС.

Наиболее сложным является вопрос о формировании аддиктивного поведения при хронической зависимости от этанола. Оно является главным фактором, обусловливающим прием спиртного, рецидив «запоя» и сокращение интервалов времени межабстинентного периода при лечении больных. Существующие модели аддиктивного поведения построены на основании данных психологических, психофизиологических, нейрохимических (и других) исследований. Результаты нейрохимических исследований имеют прямое отношение к данному оперативному руководству. Основное внимание в них уделено медиаторным сдвигам, возникающим в ЦНС. Их клинико-лабораторная оценка позволяет ориентироваться в оказании оперативной (неотложной) помощи при ААС и в проведении поддерживающей терапии в течении «спокойного» периода абстинентного состояния.

Работа медиаторных систем подчиняется определенным закономерностям. В них происходят синтез, высвобождение медиатора в синаптическую щель, его взаимодействие с постсинаптическими мембранами нейронов и т. д. Выделение этих положений дает возможность фармакологическим путем ослабить влияние системы в целом при ее избыточной активности (например, назначением глютаматблокаторов, адреноблокаторов, дофаминоблокаторов) или усилить ее воздействие при дефиците функции (например, назначением глициномиметиков, ГАМК-миметиков, холиномиметиков). Такой подход широко применяется в лечебной практике многих дисциплин: в хирургии (Базаревич Г. Я., 1982), токсикологии (Афанасьев В. В., 1994), неотложной педиатрии (Цыбулькин Э. К., 2001).

Каждая регулирующая система внутренних факторов оказывает действие на периферические функции (Аничков С. В., 1983). Изменения многих из них известны: холин– и адренергические системы контролируют большинство процессов на перферии (тахи/брадикардию; гипер/гипотензию; возбуждение/угнетение ЦНС, моторику кишечника, свертывающие свойства крови, иммунопоэз и т. д.). На первый взгляд, казалось бы, все просто: определить клинические эквиваленты медиаторного сдвига (например, по медиаторному токсикосиндрому) и назначить соответствующий ему корригирующий препарат. Такой подход частично позволяет определить степень тяжести ААС и купировать неотложные состояния, возникающие при нем, однако он не дает возможности прогнозировать осложнения, которые могут возникать в ближайший и отдаленный периоды его развития.

В центральных нейронах многие лиганды выступают в качестве возбуждающих агентов в одних системах и тормозных – в других, причем в пределах одной рефлекторной дуги. Некоторые из них оказывают модулирующее действие друг на друга и участвуют в ко-трансмиссии. В синаптосомах может оказаться несколько типов медиаторов с различным влиянием на пре– и постсинаптические мембраны. Медиаторные системы испытывают воздействия пептидов, эйкозаноидов, цитокинов и других веществ, отчего их деятельность в том числе на периферии, становится черезвычайно пластичной, вариабельной и не поддается схематичной трактовке. Окончательную реакцию органа-эффектора или системы обеспечивает совокупность регулирующих воздействий эндогенных факторов различных функциональных классов (медиаторов, гормонов, эйкозаноидов и т. д.). В этом заключается система «надежности» работы ЦНС.

С элементами аддиктивного поведения порой бывает очень трудно увязать особенности нейрогуморально-гормонального (Го-мазков О. А., 1978) сдвига и проанализировать клиническую симптоматику, возникшую на его основе. Точкой отсчета здесь могут служить сведения о «топике и функции» рецепторов медиаторных систем. Направленное действие на эти рецепторы селективными лекарственными препаратами (прямыми агонистами, частичными агонистами и антагонистами) было использовано как в качестве «фармакологических зондов», первоначально, по принципу ex juvantibus, а по мере накопления данных – в виде патогенетической терапии ААС. Примером тому может служить применение антидепрессантов – серотониноблокаторов, форидона, налтрексона, акампростата и других средств (подробнее об этом см. ниже).

На сегодня установлена корреляция между психологическими особенностями аддиктивного поведения и соотношением некоторых аутокоидов. Мотивационные, когнитивные и психофизиологические параллели «поискового» поведения большинство исследователей увязывают с дисбалансом в работе преимущественно двух аутокоидных пар: опиат/дофаминергической и ГАМК/НМДАергической, которые образуют компоненты, составляющие, соответственно, «положительное» и «отрицательное» подкрепление[4] при формировании зависимости от алкоголя. В качестве третьей системы, лежащей в основе аддиктивного поведения и обусловливающей преимущественно его обессивноком-пульсивный вариант, выделяют серотонинергическую систему (Verheul, 1999).

Основные патологические взаимосвязи между системами устанавливаются преимущественно на уровне структур телеэнцефалона и диэнцефалона, первично за счет гиперфункции дофаминергических систем, которые обеспечивают «положительное» подкрепление, вызванное приемом этанола. Нейрональные дуги, проходящие через ядра переднего мозга и среднего мозга, полисинаптичны, в связи с чем ГАМКергические системы, в свою очередь, испытывают тормозное действие со стороны опиатергических систем.

В нормальном состоянии такая система самодостаточна и обладает компенсаторными возможностями, так как дофаминергическая афферентация из n. accumbens и «положительное» подкрепление от спиртного находятся под ГАМКергическим контролем (см. рис. 7).

Рис. 7. Формирование «положительного» подкрепленияв телеэнцефалоне в ответ на прием алкоголя Условные обозначения:© – ГАМКергический тормозным нейрон;О – p-эндорфинергический возбуждающий и тормозный нейрон;() – дофаминергический возбуждающий нейрон. п—> выход дофамина Р-ЭФ – бета-эндорфин

b-эндорфин, вырабатываемый в n. arcuatus гипоталамуса, может усиливать восходящую дофаминергическую афферентацию, блокируя ГАМКергические нейроны покрышки и непосредственно стимулируя выход дофамина в n. accumbens. Мезокортикальные и мезолимбические зоны телеэнцефалона, куда направлены дофаминовые импульсы, «отвечают» за образование мотивационных стимулов. Избыточная стимуляция этих зон головного мозга может формировать поведенческий эквивалент в виде положительного поискового (аддиктивного) поведения человека. Отметим, что аутокоиды – вещества материальной природы и их количество в популяции различается. При неблагоприятных обстоятельствах (стресс, прием лекарственных препаратов и т. д.) их пул может истощаться. Постоянная стимуляция этанолом и последующая его отмена относятся к числу самых неблагоприятных (интермиттирующих) воздействий (Люблина Г. Н., 1978). В таких случаях пул аутокоидов необходимо искусственно поддерживать лекарственными средствами (аналогично тому, как поступают при истощении факторов коагуляции во время развития коагулопатии потребления). Обнаружен наследственный дефицит концентрации эндорфина у алкоголиков, и есть сведения, что лица с наследственной недостаточностью опиатергических систем являются исходно «неустойчивыми» к формированию зависимости от этанола (Gianoulakis, 1996), так как в этих условиях опиатергические системы проявляют повышенную чувствительность к его действию. Чем ниже уровень базальной секреции b-эндорфина, тем более чувствительны к действию этанола эндорфинергические нейроны гипоталамуса (Volpicelli, 1987) и тем скорее образуется интернейрональный порочный круг при алкоголизации. Избыток дофаминергических влияний и функциональную недостаточность опиатергического пула следует трактовать в качестве морфосубстрата при раннем начале алкогольной болезни, которая сопровождается спонтанно возникающим поисковым поведением, непреодолимой потребностью «выпить», глубокими запоями и невозможностью «остановиться». У многих алкоголиков прослеживается наследственный анамнез (Verheul, 1999).

В совместных исследованиях, выполненных с М. Я. Малаховой (1993) и В. В. Афанасьевым (1994), была замечена аналогичная закономерность в отношении героинового абстинентного синдрома – когда исходный дефицит олигопептидов плазмы крови препятствовал эффективной терапии наркоманов. Налтрексон, блокируя опиатергические мю-рецепторы, устраняет «положительное» подкрепление и снижает интенсивность аддиктивного поведения. Возможно, что препарат также влияет на уровень базальной секреции b-эндорфина, однако таких сведений мы не обнаружили. По сути, при дофамин/опиоидной аддикции налтрексон, будучи прямым конкурентным антагонистом опиатергических систем, выполняет роль неконкурентного антагониста дофаминергической активности.

Дисрегуляция в системе ГАМК/НМДА и гипервозбудимость глютаматергических систем – второй нейрохимический компонент аддиктивного поведения, который играет роль в патогенезе ААС, особенно в его начальной фазе. В этот период концентрация глютамата в нейронах мозга в несколько раз выше, по сравнению с его уровнем в плазме крови и в печени (хотя он одинаково образуется в реакциях трансаминирования из промежуточных метаболитов цикла Кребса). Глютаматергические системы диффузно расположены в различных отделах ЦНС, образуют полинейрональные дуги и могут оказывать действие на многие другие медиаторные системы. В. Tabakoff (1994) высказал мнение о том, что баланс всей совокупности возбуждающих (эрготропных) и тормозных (трофотропных) процессов обеспечивают медиаторные аминокислоты, в то время как моноамин-, ацетилхолин– и другие медиаторные системы (и аутокоиды, например, таурин) выполняют функцию модуляторов в их работе (см. рис. 8).

Рис. 8. ГАМКергические и НМДАергические системы при развитии алкогольного абстинентного синдрома Условные обозначения: НС – норадренергические системы; ХС – холинергические системы; ТС – тауринергические системы; СС – серотонинергические системы; ПЕ – пептидергические системы; ДС – дофаминергические системы; + – усиление трансмиссии; – ослабление трансмиссии; ± – характер трансмиссии до конца не выяснен.

Клиническим эквивалентом изменений в системе ГАМК/НМДА являются позднее начало алкогольной болезни с наличием аверсивных стимулов для приема алкоголя с целью избегания ААС (Verheul, 1999). Повышенная активность НМДА-рецепторов проявляется снижением судорожного порога, гипертензией, когнитивными и психотическими нарушениями и другими тяжелыми расстройствами здоровья.

Серотонинергические системы ЦНС выделяются в качестве третьего важного компонента, участвующего в формировании зависимости от алкоголя и аддиктивного поведения. На гипофункцию серотонинореактивных систем у алкоголиков обратили внимание после анализов спинномозговой жидкости, в которой отсутствовали продукты деградации медиатора. В целом деятельность серотонинергических систем изменяется волнообразно. В эксперименте на начальных этапах хронического потребления этанола наблюдается их повышенная активность, при развитии привыкания происходит их угнетение (Наимова Т. Г., 1979; Tabakoff, 1977). Роль серотонинергических систем – охранительная, они «противостоят» формированию мотивации как при аверсивном, так и при положительном подкреплении. Серотонинергическая недостаточность проявляется ослаблением эмоционально-волевого контроля, с ней связывают обсессивнокомпульсивное влечение к спиртному, снижение самоконтроля, тревожность, возбудимость и компульсивный прием спиртного. Многие больные с обсессивно-компульсивным поведением отмечают, что всегда просыпаются в плохом настроении. С гипофункцией серотонинергических систем связывают эпизоды амнезии, имеющие место при запое, судорожный синдром как у алкоголиков, так и у лиц без зависимости к этанолу, при однократном употреблении больших количеств спиртного (Zucker, 1985). Давно замечено, что в начале развития ААС одним из первых клинических симптомов является нарастающая немотивированная тревога. В клинической практике антидепрессанты – серотониноблокаторы (например, тразодон или флювоксамин) всегда были более предпочтительными средствами для лечения астении и депрессии, сопутствующих абстинентному периоду.

Перечисленными изменениями не исчерпывается многообразие нейрохимических сдвигов, возникающее при хроническом употреблении алкоголя и его отмене. После окончания ААС часто развиваются астения и депрессия, особенно после массивного применения депримирующих соединений при лечении острого периода ААС.

Это явление объясняют гипофункцией не только катехоламиновых, но и ГАМКергических систем, которые расположены в зоне L. ceureleus (синего пятна), где они осуществляют контроль деятельности возбуждающих нор– и адренергических терминалей. Дело в том, что аксоны последних образуют разветвленную сеть, в которой циркуляция как возбуждающих, так и тормозных потенциалов действия может задерживаться и распространяться одинаково интенсивно (подобно реверберационному кругу), охватывая зоны эмоционально-волевого и эндокринного контроля. Следует заметить, что в пределах полисинаптических систем синего пятна локализованы холинореактивные системы (Виноградов В. М., 1975), эволюционно приспособленные для ограничения гиперреактивности адрен– и норадренергических систем ЦНС. За счет усиления деятельности мезолимбических холинореактивных систем можно регулировать степень катехоламинергического «взрыва» при ААС, причем более деликатно, по сравнению с применением адреноблокаторов, не вызывая реципрокных колебаний между эрго– и трофотропными структурами головного мозга в целом. Это положение подтвердил И. В. Комаров (2000), показав преимущество непрямых холиномиметиков перед агонистами других трофотропных систем в раннем лечении ААС, причем инструментом сравнения служила шкала CTWA-A и автор использовал лекарственные средства неселективного действия.

Холинергические терминали представляют собой большое рецепторное поле, и в настоящее время имеются вещества, способные активизировать пресинаптические процессы, протекающие в нем. Эти препараты могут применяться в течение длительной поддерживающей терапии в абстинентном периоде и удобны для разработки новых фармакологических комбинаций.

По интенсивности катехоламинемии в ранней фазе абстинентного синдрома судят о тяжести его клинических проявлений. Постсинаптические потенциалы действия адрен-, дофамин– и, особенно, норадренергических синапсов считают основными в развитии осложнений ААС, в том числе отсроченных во времени, таких как нарушения ритма сердца, труднокорригируемое АДди-аст. или психопатологическая гиперпродукция. Избыток адренергической активности также сопровождается анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, нарушениями сознания больных и другими клиническими признаками.

Таким образом, у лиц со сформированной зависимостью от алкоголя четко прослеживаются три типа нарушений в синаптических системах головного мозга, которые приводят к дисбалансу медиаторных систем (аутокоидозу[5]) и составляют нейрохимическую основу патогенеза ААС (см. рис. 9). Здесь еще много неясного. Не уточнены взаимосвязи между аутокоидными системами головного мозга, которые вовлечены в процесс нейроадаптации и клиническими эквивалентами их периферического действия, хотя в отдельности получены сведения об очень многих из них. Неясна до конца «игра» подтипов рецепторов не только во время формирования зависимости от алкоголя, но и в период ААС и последующей абстиненции (имеется только общее представление о патохимической основе аддиктивного поведения), не отработана последовательность (и режимы) назначения лекарственных веществ, многие из которых представляют собой селективнодействующие синаптотропные средства, неясна патохимическая сущность раннего постабстинентного периода (после выхода из острой фазы ААС).

Рис. 9. Дисбаланс медиаторных систем, возникающий при ААС Условные обозначения:

Темным цветом выделены медиаторные системы, роль которых в формировании аддиктивного поведения подтверждена; жирным шрифтом выделены системы с избыточной функциональной активностью при ААС; в центре рисунка обозначены аутокоиды, роль которых при ААС не уточнена (по: Афанасьев В. В., 2002).

До сих пор остается открытом вопрос о дисиониях при ААС, хотя практически все фармакологические исследования, посвященные разработке новых (в том числе селективнодействующих) синаптотропных средств, базируются на измерении ионных потоков и степени де– или гиперполяризации мембран клеток, вызываемых ими (так называемые patch и voltage clamping). Учет нарушений ионного баланса имеет первостепенное значение в планировании инфузионной программы для лечения ААС.

Многие ионы являются аллостерическими эффекторами ионных каналов, проницаемость которых контролируется нейромедиаторами. Недостаток ионов, например цинка, возникающий в том числе и при алиментарных расстройствах, сопровождается снижением активности некоторых тормозных систем, что еще больше усугубляет медиаторные нарушения при ААС и снижает эффективность фармакотерапии.

Длительная систематическая алкоголизация, алиментарные расстройства, травмы, инфекции, оперативные вмешательства, прием седативно-гипнотических и других веществ совместно с этанолом, интермиттирующий режим приема алкогольных напитков – являются провоцирующими или предрасполагающими факторами для развития ААС.

В ближайшее время (в среднем от 8 до 12 ч) после прекращения обильного приема спиртного в силу каких-либо причин у больных (по их определению) появляется некая «внутренняя дрожь», нарушается сон, возникает чувство нехватки чего-то, точнее, вполне определенного, вызывающее огромное напряжение душевных сил, чтобы в этом не признаться самому себе. Появляется тремор рук. Бегают глаза. Ни с кем не хочется видеться, встречаться. Нарастает напряжение, раздражительность. Тремор рук усиливается, краснеет лицо. Все «валится из рук», а в голове, подспудно, как будто кругами, бродит мысль, покоряя гибнущее сопротивление сознания и воли: «…чуть-чуть…», чтобы «…успокоить нервы…». И выпивают 2–3 рюмки.

Спустя некоторое время присоединяются другие страдания: тошнота, особенно по утрам, и рвота, порой неукротимая. Невозможно принимать пищу, с трудом можно пить воду. Прием спиртного прекращается. Чаще всего – это больные с осложненным анамнезом (преимущественно с заболеваниями ЖКТ, печени, с диабетом). В течение последующих суток нарастает тремор и могут возникать кратковременные эпизоды галлюцинаций (особенно когда больные закрывают глаза). Нарастают головная боль, тошнота, гипергидроз, тахикардия и гипертензия. Формируется неспецифический комплекс симптомов, который на протяжении времени приобретает черты «адренергического синдрома» (см. рис. 10).

Рис. 10. Динамика течения «адренергического синдрома» при ААС и некоторые осложнения, возникающие при этом

Условные обозначения:

ОПН – острая почечная недостаточность ОпечН – острая печеночная недостаточность (по: Афанасьев В. В., 2002).

Полностью нарушается сон, его кратковременные эпизоды все же как-то восстанавливают силы, но эти силы уходят на мучительные переживания отвращения к самому себе. Полностью «разлаживается жизнь…». Это состояние опасно, так как оно может осложниться острой недостаточностью кровообращения вследствие декомпенсации гемодинамики. Спустя двое суток после прекращения приема спиртного могут возникать судороги. В этот интервал времени они случаются наиболее часто.

Поводом для обращения к врачу на этом этапе развития ААС являются пугающие больных и (или) их родственников симптомы: рвота, тремор, озноб, общая слабость, галлюцинации и судороги.

Внешний вид больных достаточно характерен: они возбуждены, насторожены, раздражительны и, очень часто, негативно воспринимают предложение о медицинской помощи. При установлении контакта у некоторых больных можно обнаружить легкую дезориентацию, однако большинство пациентов осознают происходящее и жалуются на несчастье, с ними приключившееся.

Когда «адренергический синдром» достигает своего апогея, тремор становится крупноразмашистым, могут иметь место нарушения ритма сердца, возникают обманы восприятия и эпизоды ажитации. У части больных отмечается гипертермия – неблагоприятный знак, свидетельствующий о дегидратации. Это пик клинических проявлений ААС, когда может возникать делирий. Представленная цепь событий может быть растянута во времени и имеет место, если «стаж приема» алкоголя составляет около 10 лет и более.

В легких случаях у больных отмечаются тремор и адренергический синдром, пик которых приходится на 2—3-и сутки от момента приема спиртного, после чего симптомы постепенно убывают, полностью завершаясь к 5—7-му дню.

Следует выделить еще две, более редкие, группы больных: лица, у которых на первый план выступают симптомы острой интоксикации этиловым алкоголем, и одинокие люди с тяжелыми алиментарными нарушениями, авитаминозами (по типу пеллагры: малиновый язык, хейлиты, нарушения зрения, серая сухая шелушащаяся кожа, язвообразование и т. д.), сопутствующими длительному хроническому алкоголизму. У таких людей ААС протекает с грубыми психическими заболеваниями и неврологическими расстройствами, такими как энцефалопатия Вернике, Корсаковский психоз, мозжечковая дегенерация, периферические нейропатии.

Адренергический симптомокомплекс при ААС – понятие собирательное, его клинические проявления обусловлены не только катехоламинемией, поэтому в его течении предлагается выделять раннюю фазу как наиболее благоприятную для медикаментозной терапии, период развитого ААС и «переходный» к нормоергическому состоянию период, т. е. до стабилизации состояния больного. Подобное разделение позволяет более детально оценивать динамику медиаторных изменений в клинической картине ААС и, что особенно важно, уделять большее внимание больному во время и после наступления весьма ответственного раннего постабстинентного («переходного») периода. С позиций патофизиологии типичный ААС представляет собой специфический циркуляторно-метаболический синдром, спровоцированный отменой этанола и развивающийся на фоне экзотоксемии и каскадной эндотоксемии, обусловленных длительным приемом этого яда и действием продуктов его биотрансформации. Если адренергические влияния и алкогольную токсемию можно устранить достаточно быстро в ранний период ААС, то редукция эндотоксемии требует более трудоемкого лечения и растягивается на длительный период времени. К моменту завершения клинической картины адренергического синдрома токсификация плазмы крови сохраняется, иногда на высоком уровне (Малахова М. Я., 1993). Возможно поэтому после проведенной инфузионной и медикаментозной терапии, даже если она была выполнена не в режиме «обрыва запоя», у больных наблюдаются астения, апатия, явления депрессии; у некоторых из них может иметь место субфебрильная температура. Это весьма неблагоприятные явления, так как спустя некоторое время больные «поправляются» очередной рюмкой спиртного.

С позиций гомеостаза (Голиков С. Н., 1992) эти состояния следует связывать с колебаниями активности эрго– и трофотропных систем, вовлеченных в процесс реадаптации после завершения острого периода ААС. Поэтому цель терапии переходного периода – воссоздание нормоергического равновесия, которое способствует проведению более эффективной медикаментозной и суггестивной терапии впоследствии.

Псевдоабстинентный синдром, который иногда выделяется в качестве самостоятельного состояния, имеющего место после купирования острых проявлений ААС, также связан с установлением новых гомеостазирующих отношений в организме после перенесенного «адренергического криза» при ААС. Псевдоабстинентный синдром при наркоманиях включает три обязательных компонента: усиление влечения к пихоактивному веществу, депрессию или субдепрессию с сенесто-ипохондрическими расстройствами и вегетативными нарушениями, вызванными дисфункцией вегетативной нервной системы, сочетающей возбуждение эрготропного отдела вегетативной нервной системы с его истощением (цит. по: Стрелец Н. В., 2000).

Патогенез осложнений алкогольного абстинентного синдрома

Осложнений при ААС очень много, так как этиловый алкоголь оказывает мультисистемное действие на организм человека. Их целесообразно разделить на психические и соматические осложнения. К первым относятся алкогольные психозы, галлюцинозы, алкогольные энцефалопатии, алкогольные бредовые психозы, алкогольные нейропатии. К осложнениям со стороны ЦНС следует отнести судорожный синдром. Соматическими осложнениями являются: пневмония, панкреатит, гипогликемия, алкогольный кетоацидоз, инфекции, острая печеночная недостаточность, кровотечения, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия и многие, многие другие. Лица старше 60 лет представляют собой группу риска в плане развития осложнений. Зарубежные авторы отдельно выделяют демиелинизирующие процессы в нервной ткани, некоторые из которых могут быть ятрогенными (Norenberg, 1982; Illowsky, 1987; Charness, 1989).

Патогенез психических нарушений

Алкогольный делирий (типичный, мусситирующий и т. д.) является наиболее тяжелым и опасным для жизни осложнением ААС. При делирии возникают расстройства сознания с аффективными нарушениями (тревогой, страхом) и психопатологической гиперпродукцией, которые протекают на фоне выраженной эндогенной интоксикации.

В основе патогенеза делирия лежит изменение (срыв) нейроадаптации, возникшей вследствие отмены алкоголя у больных хроническим алкоголизмом. Образуются новые патохимические соотношения. В нейротрансмиттерный процесс преимущественно вовлечены (по крайней мере, в наибольшей степени изучены) ГАМК-, дофамин-, серотонин-, холинергические и НМДАергические системы ЦНС. С гиперфункцией глютаматергических систем, чутко реагирующих на отмену алкоголя, часто связывают предшествующие делирию судороги.

При алкогольном делирии выделяют три основных клинических синдрома: синдром органического поражения головного мозга, обусловленный преимущественно дефицитом ГАМК– и холинергической активности; психотический синдром, возникающий вследствие избытка дофаминергической афферентации и синдром вегетативного дисбаланса, обусловленный симпато-адреналовой активацией в организме (Кекелидзе З. И. с соавт., 2000).

Одним из клинически значимых последствий нейроадаптивного сдвига при делирии, которые можно отследить на молекулярном уровне, является нарушение транспорта ионов (дизиония), перенос которых является лиганд-контролируемым процессом, обеспечиваемым ГАМК, глютамат, холин– и дофаминергическими системами: прежде всего осмотически активных ионов Na⁺, Cl^-, а также K⁺, Mg⁺⁺ и Ca⁺⁺, участвующих в поляризации клеточных мембран. Возникает не только нарушение водно-электролитного равновесия, но и сбой обмена веществ, в которых перечисленные ионы осуществляют роль ко-факторов. В холинореактивных системах рецептор М-1 снижает калиевый вход в клетки, рецептор М-2 усиливает его; в дофаминореактивных системах рецептор Д-2 снижает кальциевый вход в клетки и увеличивает выход калия из них; в норадренергических системах рецептор a-1 снижает калиевый вход в клетки, рецептор a-2 его увеличивает и снижает кальциевый вход в них; в серотонинергических системах рецептор 5-НТ-1А увеличивает калиевый выход их клеток (гиперполяризация), рецептор 5-НТ-2А снижает калиевый вход в клетки; в ГАМКергических системах рецептор ГАМК-А усиливает вход хлора в клетки (гиперполяризация), рецептор ГАМК-В снижает вход кальция и увеличивает вход калия в клетки; в глютаматных системах рецептор НМДА увеличивает вход кальция в клетки и снижает выход калия из них; глицинергические системы блокируют вход хлора в клетки; опиатергические системы блокируют вход кальция в клетки и усиливают выход калия из них (цит. по: Katzung В., 1998). Вход кальция и натрия в клетки и снижение выхода калия из них сопровождаются деполяризацией клеточных мембран. Вход хлора в клетки и усиление выхода калия из них сопровождаются гиперполяризацией клеточных мембран (примечание наше).

Некоторые авторы считают ионный сдвиг одним из пусковых факторов в развитии делирия (Wetterling, 1987). Наряду с этанолзависимым снижением секреции вазопрессина это приводит к нарушению коллоидоосмотического равновесия и цитотоксическому отеку, при котором первоначальная дегидратация может сменяться внутриклеточной гипергидратацией). Развитие делирия зависит от длительности алкоголизации и может быть спровоцировано сопутствующими заболеваниями. Осложнениями делирия являются: пневмония и острая дыхательная недостаточность, нарушения ритма сердца и инфаркт миокарда, острая печеночная недостаточность, острая почечная недостаточность, рабдомиолиз, панкреатит, коллапс, кома, гипоксические судороги, отек мозга.

Алкогольные галлюцинозы связаны с длительным алкоголизмом и с частыми ААС в анамнезе больных. В основе психопатологической гиперпродукции лежит преобладание аутокоидов возбуждающих систем ЦНС. Среди последних особую роль отводят дофаминергическим системам и их рецепторам Д-2, Д-5, Д-7.

Алкогольные энцефалопатии (энцефалопатия Гайе – Вернике). Это группа заболеваний, которые наблюдаются при хроническом алкоголизме III стадии на фоне синдрома полиорганной недостаточности. Впервые энцефалопатия была представлена Карлом Вернике в 1881 г., причем его наблюдения ограничивались тремя пациентами. Провоцирующим фактором для развития энцефалопатии Вернике является дефицит тиамина – предшественника тиаминпирофосфата – ко-фактора ряда ключевых ферментов гликолиза и белкового обмена (транскетолазы, а-кетоглютаратдегидрогеназы, пируватдегидрогеназы). Тиаминпирофосфат образуется в организме при помощи пирофосфаткинеазы, которая переносит пирофосфатные группы от АТФ к тиамину, поступающему с пищей. Таким образом, он участвует в промежуточном обмене веществ.

Дефицит тиамина приводит к снижению пула тиаминпирофосфата и к нарушению окисления и фосфорилирования глюкозы. При хроническом алкоголизме промежуточный обмен веществ страдает не только из-за алиментарного дефицита тиамина, но и вследствие угнетения алкоголем гексокиназы и глюконеогенеза. На этом фоне введение экзогенной глюкозы не сопровождается ее полной биотрансформацией, а протекает фрагментарно, как бы застревая на тех реакциях, ферменты которых являются тиамин-пирофосфат-зависимыми. Блокада пируватдегидрогеназы приводит к накоплению лактата в нейронах, а нарушение ферментативного катализа б-кетоглютаровой кислоты ведет к образованию глютамата. Рост концентрации последнего возбуждает НМДАергические нейроны коры, гипоталамуса и других отделов ЦНС, что дополнительно усиливает НМДАергическую трансмиссию в ней, и без того высокую при ААС. Таким образом, назначение глюкозы при ААС без предшествующего ей введения тиамина пациенту с ААС способствует гиперактивации эрготропных систем за счет дополнительного усиления глютаматергической импульсации, а также вносит свой вклад в торможение гликолитических реакций в клетках печени, миокарда, ЦНС алкоголика. Тиаминпирофосфат также активно участвует в холинергических процессах, и его отсутствие сказывается на их интенсивности.

Начальные клинические признаки этого заболевания включают «глазные» симптомы, а также атаксию, нарастающую энцефалопатию, которая может иметь место вскоре после назначения растворов глюкозы, и другие неспецифические симптомы со стороны ЦНС.

Считают, что нистагм и офтальмоплегия (которые воспроизводятся экспериментально) не имеют прямого отношения к нейротоксическому действию этилового алкоголя (Victor M., 1953).

Другие проявления энцефалопатии Вернике, такие как атаксия, и собственно энцефалопатия целиком зависят от токсического действия этилового алкоголя. Часто ментальные нарушения проявляются по типу Корсаковского психоза (конфабуляторно-амнестического синдрома). Различные по глубине, эти нарушения иногда можно определить только при тщательном наблюдении за больным.

Не следует думать, что энцефалопатия Вернике осложняет течение только хронического алкоголизма (к слову, третьим пациентом с признаками энцефалопатии, которую описал Вернике, была женщина, отравившаяся серной кислотой). Группу риска в плане возникновения энцефалопатии Вернике представляют лица, у которых имеются авитаминоз группы В и нарушения промежуточного обмена, присутствующие в той или иной форме. Это – больные злокачественными опухолями (например, раком желудка), диабетом, синдромом иммунодефицита, лица с гипомагниемией (заметим, что ионы магния являются аллостерическими ингибиторами НМДА-рецепторов), женщины с длительным кровотечением во время менструального цикла, пациенты, находящиеся на диализе, больные в постоперационном периоде, после гепатолобектомии (Vidal, 2000), пьющие спортсмены, отработавшие свой ресурс, а также пациенты, принимающие фуросемид.

Энцефалопатия Вернике часто выявляется только при аутопсии, ее часто не диагностируют (Charness, 1989). Но даже при ее стертых клинических формах в ткани головного мозга находят патоморфологические изменения: атрофию мамиллярных тел и гипоталамуса, симметричные петехиальные кровоизлияния в этих зонах, пролифератичные изменения эндотелия в них, нарушение цитоархитектоники астроцитов, особенно переднего мозга и гипоталамуса (Cullen, 1994), т. е. там, где плотность НМДАергических рецепторов достаточно велика. Так, по данным CеnterwaП (1978), она может иметь место у 70 % больных с ААС, причем у 5 % из них энцефалопатия Вернике завершается прогредиентным развитием комы. M. Peng (1991) приводит другие цифры в отношениии неврологических нарушений, в целом имеющих место при хроническом алкоголизме: энцефалопатия – 56,2 %, инсульт – 15,2, нейропатия – 74,3, церебральная дегенерация – 11,4, миопатия – 16,7 %. По данным ретроспективного анализа историй болезни лиц, умерших в стационарах Ленинградской области (сведения Областного Бюро судебно-медицинской экспертизы, 1998), признаки энцефалопатии Вернике имели место в 57 % случаев (согласно симптоматике, изложенной в историях болезни).

Острые и хронические энцефалопатии завершаются дегенеративно-дистрофическими процесами в нейронах ЦНС и их окружении, наиболее частыми их исходами являются:

– алкогольная деменция в той или иной степени настигает любого человека с зависимостью от алкоголя. Дементные нарушения развиваются постепенно и обусловлены прогредиентными патохимическими нарушениями в серотонинергических, альфа-2-эргических и, особенно, холинергических нейронах головного мозга; на электронограммах они имеют черты сходства с некоторыми нейротрансмиттерными болезнями, такими как болезнь Альцгеймера или Ламберта-Итона (дегенерация аксонов мотонейронов).

Факторами риска в развитии алкогольного слабоумия считаются алиментарные причины, неврологические нарушения, сопутствующие алкоголизму, дефицит тиамина, никотиновой кислоты, гепатоцеребральная дегенерация, повторная черепно-мозговая травма, синдром Макиафава – Бигнами (некроз мозолистого тела и подлежащего белого вещества мозга); маркером алкогольной деменции может служить снижение концентрации соматостатина в спинномозговой жидкости (Martin, 1989), а также снижение уровня холинацетилазы (Arendt, 1983);

– мозжечковая дегенерация возникает вследствие гибели корковых клеток Пуркинье, обусловленной алкоголизацией с часто купируемым ААС; процесс формируется длительно; провоцирующими патохимическими факторами мозжечковой дегенерации считают дизионию (Kleinschmidt-DeMasters, 1981), которая часто развивается после неадекватной инфузионной терапии, а также дефицит тиамина;

– миелинолиз нейронов Варолиевого моста скорее можно отнести к ятрогенному осложнению, которое возникает после грубой коррекции ААС натрийсодержащими инфузионными средами; быстрое восполнение концентрации натрия в плазме крови расценивают в качестве главного пускового фактора демиелинизации аксонов нервных клеток (Малышев В. В., 1988; Charness, 1989; Norenberg, 1982); морфологическая картина выглядит в виде демиелинизации и вакуолизации аксонов основания Варолиевого моста и предлежащих областей (striatum, thalamus, cerebellum), с поражением кортико-спинальных проводящих путей; процесс охватывает симметричные части ponds и на макропрепарате выглядит в виде треугольника белого цвета, локализованного в основании Варолиевого моста (Wright, 1979); миелинолиз воспроизводится экспериментально при коррекции острой и хронической гипонатриемии (Illowsky, 1987).

Алкогольные бредовые психозы – алкогольный параноид, бред ревности и т. д. – возникают при длительно текущем алкоголизме. Одним из факторов, лежащих в основе этих нарушений, лежит дисбаланс тормозных и возбуждающих медиаторных систем ЦНС, с преобладанием «тонуса» последних, особенно дофаминергических систем головного мозга.

Алкогольная нейропатия возникает при длительном течении алкоголизма, которому сопутствуют алиментарные нарушения (особенно, дефицит тиамина и других витаминов группы В). При таком осложнении возникает демиелинизация периферических сенсорных и моторных нервных стволов.

Судорожный синдром при ААС связывают с гиперфункцией глютаматных рецепторов и нарушением соотношения в системе ГАМК/глютамат в коре головного мозга, что приводит к изменению режима работы каналов кальция в нейронах ЦНС, гиперкалигистии, нарушению кальциевого поглощения органеллами и стимуляции кальцийзависимых протеаз, фосфолипаз (и других ферментов), в результате действия которых происходит оксидантное разрушение органнел и клеток. Имеет значение избыточный синтез эндогенных Р-карболинов – обратимых ингибиторов бензодиазепиновой части ГАМКергических рецепторов (Шабанов П. С., 1999).

Причиной развития судорог также может быть изменение концентрации этанола в плазме крови при переходе интоксикации в абстиненцию, а также гипомагниемия, имеющая место у 25–30 % алкоголиков. Проведение факторного анализа показателей, включавших возраст, пол больных, ежедневное количество употребляемого алкоголя, длительность алкоголизации, наличие судорог в анамнезе во время предыдущего ААС, наличие судорог другой этиологии, температуры тела, ЧСС, АДсист., АДдиаст., ЧД и концентрацию этанола в плазме крови в период настоящего ААС, позволило установить отсутствие корреляции между перечисленными показателями и возникновением судорог при ААС, кроме показателя концентрации этанола в плазме крови. При низкой концентрации этанола (менее 1 мкг/л) судороги возникали у 31 % больных, при высокой концентрации (более 1 мкг/л) – не возникали вовсе. Сравнение проведено при Р<0,05 (Ratlev N. K., 2000).

Судороги при ААС в меньшей мере связаны с активацией каналов натрия, по сравнению с эпилептическими судорогами, и не требуют лечения «табельными» антиконвульсантами. У лиц с отягощенным анамнезом судорожный синдром чаще всего возникает в первые дни ААС, в интервале времени от 7 до 48 ч после последнего приема этанола. Судороги существенно отягощают течение заболевания. Подмечено, что у таких больных рецидив «запоя» происходит быстрее (Sellers, 1976). Факторами риска при этом являются: эпилепсия, хронический алкоголизм, ЧМТ, атрофия коры мозга, дегидратация, метаболические и алиментарные нарушения, инфекции, прием некоторых лекарственных препаратов «судорожных ядов» (изониазида, наркотических анальгетиков, камфары).

Соматические осложнения

Алкогольная гипогликемия развивается из-за алиментарного дефицита глюкозы и блокады глюконеогенеза, наиболее часто в течение 2—10 ч после приема спиртных напитков и может сохраняться в течение 6 и более часов даже после однократного их приема. Для ее развития бывает достаточно принять 0,7 г/кг этанола, что в среднем создает концентрацию в плазме крови в пределах 1‰ (100 мг%), достаточную для «остановки» глюконеогенеза. У алкоголиков или больных диабетом I типа гипогликемические состояния развиваются после употребления меньшего количества спиртного. Тяжелые гипогликемические состояния наблюдаются у лиц, находящихся на диете или употребляющих алкоголь, «не закусывая». Тяжелая и длительная гипогликемия развивается при сочетанном приеме этанола и лекарственных средств, таких как противодиабетические препараты (манинил, глибурид), бета-адреноблокаторы (пропранолол), а также веществ, используемых для снижения массы тела (гербалайф, фепранон, «пищевые добавки»). Летальность при гипогликемии, индуцированной приемом этанола, составляет 10 % (Service, 1995), у алкоголиков гипогликемическая кома развивается в 33 % случаев (Klatt, 1988).

Алкогольный кетоацидоз является грозным осложнением, которое часто «просматривают». Он развивается из-за накопления кетокислот в плазме крови, которые не окисляются (не эвакуируются в метаболических путях) вследствие дефицита НАД⁺. Обычно это состояние возникает после нескольких суток интенсивного приема спиртного в сочетании с ограниченным приемом пищи, например у алкоголиков во время запоя или в ранний период ААС, когда они не могут ни есть, ни пить из-за рвоты. Тем не менее у 40 % больных обнаруживается этанол в плазме крови, причем иногда на уровне интоксикации (Wrenn, 1991). Главным предрасполагающим фактором для развития алкогольного кетоацидоза является снижение запасов гликогена в печени (алкоголизм, многодневное интенсивное потребление спиртного, прием спиртного «без закуски», диеты, допускаемые с целью снижения массы тела, голодание, терапия парацетамолом, амфетаминами и т. д.). В основе кетоацидоза лежит избыток НАДН + Н+ и блокада глюконеогенеза, во время которой энергетическими субстратами, вместо глюкозы, становятся триглицериды. Однако их полной биотрансформации не происходит из-за потребления НАД⁺ в результате окисления этанола, вследствие чего триглицериды превращаются в недоокисленные продукты, такие как бета-гидроксибутират и ацетоацетат. Помимо этого, из-за имеющейся гипогликемии, в плазме крови компенсаторно увеличиваются концентрации аутокоидов, регулирующих уровень глюкозы в ней, таких как кортизол, глюкагон, гормон роста, адреналин, и снижается концентрация инсулина. Эти гормональные сдвиги практически не влияют на содержание глюкозы в плазме крови, однако они усиливают липолиз, предоставляя материал для дальнейшего образования кетонов. В условиях гипогликемии нарушается «сгорание жиров в пламени углеводов», и триглицериды откладываются в печени в виде жировых вакуолей, что существенно нарушает функции последней, поэтому алкогольный кетоацидоз может развиваться быстро и является жизнеопасным состоянием. В результате нарушения углеводного обмена возникают гипогликемия, дисиония (дефицит калия, магния, фосфора) и дегидратация. При отсутствии лечения процесс приобретает лавинообразный характер и приводит к тяжелым последствиям: обезвоживанию организма и связанным с ним гипертермии, гипотензии, олигурии, нарушениям кровообращения, кровотечениям из ЖКТ, спутанности сознания, коме и острой сердечной недостаточности, от которой больные и погибают. Часто кому вследствие алкогольного кетоацидоза ошибочно принимают за наркотическую или кому иной природы. Алкогольный кетоацидоз часто осложняется инфекцией, делирием, панкреатитом и имеет склонность к рецидивам, которые чаще всего возникают в интервале времени от 12 до 18 ч после его купирования (в 25 % случаев (Fulop, 1991)). Важно отметить, что в связи с поисковым поведением больные с зависимо стью к этанолу могут употреблять токсические спирты, вследствие чего к алкогольнному кетоацидозу присоединяется ацидоз метаболический и процесс становится декомпенсированным.

Острая печеночная недостаточность (ОПН) может иметь место у лиц с предшествующими алкогольными поражениями печени (по морфологии это алкогольный стеатоз, или жировая дистрофия печени, – в наименьшей степени, а также алкогольный гепатит, или стеатонекроз и цирроз Лаэннека, – в наибольшей степени. Нераспознанный цирроз имеется у 10 % хронических алкоголиков и чаще встречается у женщин (Tintinalli et al., 1992).

Гипотензия. Может быть результатом нарушения сократительной способности миокарда, вследствие его ишемии, инфаркта или алкогольной (дилатационной) кардиомиопатии. Наиболее частыми нарушениями ритма сердца, связанными с действием этанола, являются пароксизмы мерцания предсердий, фибрилляция предсердий. Желудочковая экстрасистолия и желудочковая тахикардия встречаются реже. Нарушения ритма сердца могут возникать после приема 90 мл виски у 70 % лиц (10 из 14), хронически потребляющих спиртное (Koskinen et al., 1987), сопровождаются чувством «дурноты», нехватки воздуха и могут вызывать декомпенсацию гемодинамики и развитие коллапса.

Нарушения ритма сердца могут возникать на любом этапе развития ААС. Длительный прием спиртного сопровождается эрозированием слизистых оболочек желудка и кишечника и осложняется кровотечениями. Они могут возникать в верхних этажах ЖКТ вследствие язвенной болезни желудка, разрывов его слизистой оболочки (синдром Мэллори – Вейса) и варикозно-расширенных вен пищевода, синдромов Рэндю – Ослера и Цоллингера – Эллисона, а также из опухолей. Кровотечения из нижних этажей ЖКТ часто обусловлены дивертикулитом, полипами, опухолями толстого кишечника, варикозами геморроидальных вен. Гипотензия и коллапс также могут быть следствием панкреатита и панкреонекроза. Длительная гипотензия сопровождается метаболическим ацидозом и приводит к острому тубулярному некрозу почек, ишемии миокарда и головного мозга.

Гипертоническая энцефалопатия является осложнением гипер-тензионного синдрома при ААС; она возникает на высоте гипертензии и сопровождается множественными очагами геморрагий, ишемией и отеком головного мозга.

Нарушения водно-электролитного баланса имеют место у тяжелых больных с гиповолемией, часто возникают при сочетанной патологии (ААС + ЧМТ; ААС + кровопотеря и т. д.), характеризуются разнонаправленными сдвигами (ацидоз метаболический – вследствие кетоацидоза, судорог, гиповолемии и гипоксии, алкалоз газовый – вследствие гипервентиляции и рвоты). Нарушениям КОС практически всегда сопутствуют нарушения обмена электролитов и связанные с ними дисгидрии. При ААС наиболее часто встречаются: дегидратация, возникающая вследствие потери натрия при гипергидрозе и гипертермии; гипергидратация, имеющая место при снижении экскреции натрия, связанной с патологией печени, и гипотоническая гипергидратация – наиболее опасное состояние, связанное с нарушением секреции антидиуретического гормона.

Основная роль ионов натрия заключается в обеспечении работы натрий-калиевого насоса и деполяризации клеточных мембран. Снижение интенсивности деполяризации в мембранах нейронов при ААС, на первый взгляд, может быть расценено позитивно. Однако натрий является самым осмотически активным катионом (140 мэкв/л), поэтому любые его потери всегда сопровождаются сдвигом водных секторов с развитием дегидратации и гипоосмии. Образование типа дегидратации (гипо– гипер– или нормотонического) зависит от пути, по которому происходили потери натрия у больного (гипергидроз, понос, формирование 3-го пространства в результате энтеросорбции, диализ, назначение диуретиков и т. д.), и от пути возмещения этих потерь. Натрий также является обменным катионом в поддержании КОС, в частности при восстановлении гидрокарбонатной буферной системы.

Гипонатриемия – снижение уровня натрия в плазме крови ниже 136 мэкв/л, тяжелой считают гипонатриемию ниже 105 мэкв/л (Хартиг, 1978).

Рвота и недостаточное поступление жидкости в организм больного, а также избыточное выведение ее почками являются основными причинами гипокалиемии, гипохлоремии и гипомагниемии. Гипокалиемией и гипомагниемией считаются состояния, когда уровни калия и магния в плазме крови составляют менее 3,5 мэкв/л и менее 1,6 мэкв/л соответственно. При ААС реже встречается гипокалиемический гипохлоремический алкалоз (осложнение терапии лазиксом).

Патогенез дисгидрий при ААС изучен недостаточно. Во многом эмпирическая и вместе с тем распространенная практика применения инфузионной терапии для лечения острого периода ААС требует разработки определенных алгоритмов в лечении дисгидрий, так как, в конечном счете, они являются следствием нейромедиаторных нарушений и могут определять течение абстинентного периода после купирования его острых проявлений.

Другими тяжелыми осложнениями ААС являются панкреатит и острая пневмония (с преимущественно Гр(-) флорой). Последняя очень часто сопутствует алкогольному делирию, причем 10 % больным требуется респираторная поддержка (Кекелидзе З. И. с соавт., 1997). Крайне тяжелым следует считать состояние больных, у которых на фоне ААС возникает субдуральная гематома вследствие ЧМТ.

Стандартизованная оценка алкогольного абстинентного синдрома по шкале CIWA-a для сравнения эффективности медикаментозной терапии

Среди многообразия шкал стандартизованной оценки ААС (их около 18) популярностью пользуются две: шкала Ибера (см. ниже, табл. 3) и шкала CIWA-A (Clinical Institute for Withdrawal Assestment – for Alcohol), по которой проводят полуколичественную оценку ААС. Шкала Ибера субъективна, шкала CIWA-A общепризнана как наиболее объективный способ оценки психовегетативных нарушений, возникающих при ААС. Ее применяют для оценки ААС в сравнительных исследованиях лечебного действия лекарственных веществ, она особенно удобна при анализе качества лечения, в том числе после применения новых лекарственных препаратов (Афанасьев В. В., 1996; Sellers, 1976). Совокупность симптомов выражают в баллах («есть/нет» – при рутинном способе оценки) или рассчитывают «площадь под кривой» по типу AUC[6]. Традиционная шкала включает 10 показателей ААС (тошноту и рвоту, тремор, гипергидроз, степень тревоги, ажитации, тактильные, слуховые, зрительные нарушения, головную боль, дезориентацию). В совместной работе, проведенной с И. В. Комаровым, нами был предложен планиметрический способ оценки показателей модифицированной шкалы CIWA-A в программе ЕxeП (см. рис. 11 и 12). Симптомы шкалы CIWA-A при клиническом улучшении состояния пациентов убывают.

Графическое отображение показателей CIWA-A в режиме “Radar” Microsoft Exell в едином масштабе измерений позволяет получить «площади под кривой», подобно тому как оценивают фармакокинетику лекарственных веществ (рис. 11 и 12). Это позволяет провести в автоматическом режиме планиметрическую оценку показателей шкалы CIWA-A и получить психосоматический «профиль» больных в динамике лечебного процесса. Редукция площади фигуры указывает на эффективность лечения и позволяет оценить силу действия лекарственного(ых) препарата(ов). Автоматические расчеты производятся по формуле, разработанной авторами (2000).

Рис. 11. Психосоматический «профиль» больных с ААС различных степеней тяжести (шкала CIWA-A момент поступления в стационар)

Условные обозначения:

А – легкая степень ААС, площадь под кривой, образованной показателями шкалы CIWA-A, составляет 11 209 (у.е.); Б – средняя степень тяжести ААС, площадь под кривой, образованной показателями шкалы CIWA-A, составляет 37 056 (у.е.); В – тяжелая степень ААС, площадь под кривой, образованной показателями шкалы CIWA-A, составляет 47 123 (у.е.). Измерение площадей производится автоматически в программе Exell.

Подчеркнем, что представленный прием измерения площади под кривой, образованной показателями шкалы CIWA-A, особенно удобен для проведения сравнительных исследований различных вариантов фармакотерапии при ААС: он в достаточной степени объективен и позволяет оценить силу действия применяемых лекарственных веществ (рис. 12).

Рис. 12. Сравнительная активность лечебного действия аминостигмина (Б), рибоксина (В) и пикамилона (Г) по сравнению друг с другом и контрольной группой (А), по степени редукции психосоматического «профиля» больных с ААС в первые сутки лечения(Обсчет показателей шкалы CIWA-A в Exell; по: Комаров И. В., 2000)

Клиническая оценка неосложненного алкогольного абстинентного синдрома

В течении алкоголизма выделяют три стадии, которые отражают динамику заболевания и выраженность психосоматических нарушений, возникающих при этом (далее цит. по: Софронов А. Г., 2001).

I стадия характеризуется развитием психической зависимости и нарастанием толерантности при минимальной выраженности физической зависимости. Психическая зависимость проявляется обсессивным влечением к употребляемому веществу. Формируется ритм алкоголизации. В клинической картине преобладают астенические расстройства с заострением личностных черт, эмоциональной лабильностью, раздражительностью, нарушением сна, повышенной отвлекаем остью, рассеянностью и плохим запоминанием. Эти явления купируются употреблением алкоголя. Другими словами, у больного, наряду с гедоническими эффектами, появляется психофизический дискомфорт в токсикоманической интоксикации.

Во II стадии «большие наркоманические синдромы» достигают в своем развитии максимальной выраженности. Влечение к употребляемому веществу компульсивное. Абстинентный синдром тяжелый. Меняется форма токсикоманической интоксикации: эйфория и другие связанные с переживанием удовольствия эффекты существенно ослабевают. Достижение психофизического комфорта становится самоцелью алкоголизации. Астения прогрессирует. Появляются выраженные аффективные расстройства и отчетливые личностные изменения. Манифестирует соматическая патология, обусловленная злоупотреблением алкоголя.

III стадия характеризуется ослаблением толерантности, глубокими и необратимыми психическими и соматическими расстройствами. Интеллектуальные и мнестические расстройства резко выражены. Больные резко астенизированы и эмоционально лабильны вплоть до недержания эффекта. Употребление алкоголя не обеспечивает психофизического комфорта.

Чем глубже стадия заболевания, тем тяжелее и с большими осложнениями протекает ААС (см. табл. 3).

ААС, кроме того, можно разделять по степени тяжести «адренергического синдрома», которую, на наш взгляд, целесообразно указывать в истории болезни: слабо выраженный (+), умеренной степени (++), тяжелый (+++).

Таблица 3

Классификация алкогольного абстинентного синдрома (по шкале F. Iber, 1993)

Проведем еще одну градацию ААС.

Легкая степень ААС. Симптомы появляются в первые 24 ч после снижения количества обычно употребляемого спиртного или полного прекращения его употребления. При этом алкоголь в плазме крови может быть обнаружен. Показатели шкалы CIWA-A выражены минимально и могут возникать в любой последовательности. Критерии «адренергического синдрома» (+): ЧСС – до 100 уд/мин; АДдиаст. – не менее 100 мм рт. ст., нормальная температура тела. Критика сохранена. Состояние характеризуется отсутствием делирия и галлюциноза. При отсутствии осложнений больные могут находиться в домашних условиях.

Средняя степень ААС. Симптомы появляются спустя сутки и более после отмены этанола, достигая максимума ко 2—3-му дню. Показатели шкалы CIWA-A могут возникать в любой последовательности и включают: бессонницу, тремор, тревогу, тошноту, гипергидроз, гиперрефлексию. Критерии «адренергического синдрома» (++): субфибрилитет (до 38 °C) или нормальная температура тела; ЧСС – в пределах 100–120 уд/мин; АДдиаст. – 100–110 мм рт. ст. Критика сохранена (при наличии обманов восприятия их оценивают критически). Состояние характеризуется отсутствием делирия и галлюциноза. Больные нуждаются в детоксикации и наблюдении медицинского персонала. При появлении осложнений перевод в ПИТ. Транспортировка в лежачем положении.

Тяжелая степень ААС. Симптомы появляются спустя 2 суток и более после отмены этанола, достигая максимума ко 2—4-му дням. По показателям шкалы CIWA-A: эпизоды ажитации, возможна дезориентация, зрительные галлюцинации, делирий, могут иметь место судороги. Критерии «адренергического синдрома» (+++): увеличение температуры тела (38 еС и выше); ЧСС – в пределах более 120 уд/мин; АДдиаст. – более 110 мм рт. ст. Критика сохранена (при наличии обманов восприятия их оценивают критически). Больные нуждаются в госпитализации в ПИТ или ОРИТ. Транспортировка в лежачем положении.

В заключение следует отметить, что тяжесть клинических проявлений ААС определяется совокупностью причин, среди которых нужно выделить:

– длительное нейротоксическое действие самого этанола и его метаболитов, которое обеспечивается стажем алкоголизации и количеством употребляемых спиртных напитков;

– частоту абстинентных синдромов в прошлом и качество проводимого лечения;

– алиментарные причины (дефицит витаминов, белков и микроэлементов и, особенно, голодание, которое предшествовало приему спиртного).

– сопутствующую алкоголизму патологию (заболевания сердца, печени, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, болезни почек, шизофрения, инфекции, гипотиреоз и т. д.);

– прием седативных и других средств с целью самолечения;

– травматические и другие повреждения, возникающие при ААС (ЧМТ, переохлаждение, ожоги, раны, кровотечения и т. д.);

– генетическую, половую, расовую толерантность к повреждающему действию этанола.

Клиническая картина осложнений хронической алкогольной интоксикации и алкогольного абстинентного синдрома

Распространенное мнение о «живучести» алкоголиков обусловлено бытовым представлением о характере и течении их заболевания. На самом же деле больные хроническим алкоголизмом представляют собой группу риска в отношении очень многих осложнений. У хронических алкоголиков практически всегда отягощен анамнез, поэтому при абстинентном синдроме и в ближайшем постабстинентном периоде всегда нужно иметь в виду возможность возникновения нарушений мозгового кровообращения, внутренних кровотечений, гнойно-септических осложнений, ЧМТ и, особенно, нарушений ритма сердца, от которых больные погибают как при оказании помощи на дому, так и в стационарах. Клиническая картина осложнений ААС изложена в той последовательности, как и их патогенез.

Осложнения со стороны психической сферы

Алкогольные делирии формируются в среднем в интервале времени от 48 до 96 ч (иногда и более) после прекращения приема этанола (см. табл. 4), редко – в пределах первых суток.

Таблица 4

Временные интервалы развития алкогольного делирия (цит. по: Victor M. Res. Publ. Assoc. 1953: 32: 526–573)

Практически всегда делирию предшествует изнуряющая бессонница и усиление тремора. Наиболее тяжелые делирии развиваются после судорог. Предрасполагающими факторами для развития делирия являются: инфекционные заболевания, имеющиеся у больного, тахикардия более 120 уд/мин (выявленная на момент первого осмотра больного), концентрация этилового алкоголя более 1 г/л, наличие делириозных эпизодов в анамнезе больного. Между перечисленными показателями и частотой развития делирия определяется жесткая корреляция: из 334 больных ААС у 6,9 % с наличием указанных признаков имел место делирий, причем «выпадение» хотя бы одного фактора не сопровождалось развитием делирия (Palmstierna, 2001). В рандомизированном исследовании 159 больных, проведенном T. Wettering с соавторами (1994), установлено наличие атаксии и невропатии при хронической интоксикации этанолом. Лабораторными предвестниками начинающегося делирия могут служить снижение хлоридов и калия плазмы, увеличение трансаминазной активности (АЛТ) и г-глюта-милтранспептидазы плазмы. Осложнениями делирия являются аритмии, коллапс, судорожный синдром и отек мозга.

З. И. Кекелидзе с соавторами (2000) выделяют три стадии в развитии алкогольного делирия, которые удобны в плане оказания специализированной помощи при неотложном состоянии.

I стадия (угрожающий делирий). Развивается преимущественно в вечернее время. У больных нарастают беспокойство, тремор, тревога и другие проявления «адренергического синдрома», появляется необъяснимый страх, возникает блеск в глазах. Затем нарушаются ориентировка во времени и в месте (осознание собственной личности сохраняется). Больные не могут различить, где они находятся – на улице или дома, не узнают окружающих их людей. Они беспокойны, постоянно теребят свою одежду, постельные принадлежности, крутят головой, с кем-то разговаривают, и их речь неразборчива. Эпизоды зрительных галлюцинаций провоцируют психомоторное возбуждение, во время которого больных следует фиксировать к кровати. Они вскрикивают, обращаются к родственникам, требуя чего-то, угрожают, предупреждают об опасности. Интересно отметить, что если такому человеку, например, дать ручку, представив ее зажигалкой, и попросить зажечь ее (шепотом), то он мгновенно сделает попытку исполнить просьбу и тут же забудет о ней. Может определяться субфебрильная температура тела, тахигиперпноэ. Выраженный гипергидроз и дегидратация. Эта стадия в большинстве случаев обратима, симптомы могут самопроизвольно устраняться. Делирий заканчивается так же неожиданно, как и начался. Изможденные бессонницей и возбуждением, больные засыпают глубоким сном и просыпаются просветленными, голодными и буквально без сил. В большинстве случаев они не помнят, что происходило с ними. Однако это происходит далеко не всегда, и такие больные нуждаются в лечении психолептиками, причем транспортировать больных следует в лежачем положении, а наблюдение за ними должно происходить в ОРИТ.

II стадия (свершившийся делирий). На фоне развернутого «адренергического синдрома» появляются галлюцинаторно-бредовые переживания, чаще всего неприятного содержания (преследования, уничтожения и т. д.), которые пугают больных. Обычно обманы восприятия страшные – они пугают больных. Это может усиливать психомоторное возбуждение и аффективные расстройства. Температура тела субфебрильная, одышка доходит до 22–24 мин. В этой стадии галлюцинаторно-бредовые переживания нарастают, зрительные, слуховые, тактильные обманы переплетаются друг с другом, «адренергический синдром» достигает своего пика, больные истощаются, двигательный компонент их возбуждения становится менее выраженным, может наступать кратковременный сон. Отсутствие помощи на этом этапе приводит к угнетению сознания, самопроизвольному снижению АД и редукции других признаков «адренергического синдрома». Протяженность второй фазы во многом зависит от сопутствующей патологии и оперативности лечебных мероприятий, и уже через несколько часов делирий может переходить в следующую завершающую фазу.

III стадия (угрожающий жизни делирий). Возбуждение больного стихает, высказывания больных отрывисты, непонятны, речь бормочущая, голос тихий, угасает реакция на команды. Появляются заторможенность, мидриаз, гипотензия, тахикардия, значения которых все более и более расходятся, одышка и тремор всего тела. Нарастают ригидность мышц затылка, сопор. Возникают кома, отек мозга, за которыми следует смерть больного. Это фаза декомпенсации, часто с необратимыми расстройствами внутренних органов и функциональных систем.

На каждой из стадий могут иметь место осложнения алкогольного делирия. Они включают: пневмонию РДС и острую дыхательную недостаточность, панкреатит, ОПН и ОпечН, прогредиентное угнетение сознания, жизнеопасные нарушения КОС, дегидратацию и другие осложнения.

Острый алкогольный галлюциноз проявляется на высоте абстинентного синдрома у хронических алкоголиков, часто после изнуряющей бессонницы. Клиническая картина обусловлена преимущественно вербальным галлюцинозом. Голоса живые, настоящие, в них вслушиваются, их анализируют и их пугаются. Психомоторного возбуждения нет, и если голоса не унижают достоинства больного или не пугают его, то он ведет себя даже спокойно, невозмутимо, однако это бывает довольно редко. Обычно больные испытывают сильнейший страх. В рассматриваемой ситуации голоса обычно осуждающие, упрекающие, ужасные, причем говорят «за глаза…», в третьем лице, будто что-то замышляют. Больных трудно отвлечь, они жадно вслушиваются, полностью поглощены услышанным и переживают ситуацию. Больные отвечают голосам, развивается бред, растет «агрессия вовне». Если больных удается отвлечь – они мрачны, угрюмы и плохо соображают. Когда галлюциноз проходит и состояние улучшается, им становится «неловко», больные сомневаются в реальности голосов и неохотно о них рассказывают. При полном прекращении галлюциноза и ААС больные осознают, что находились во власти слуховых обманов. Зрительные галлюцинации могут возникать в начале развития алкогольного галлюциноза и бывают кратковременными.

В целом алкогольный галлюциноз – явление преходящее, однако бывают случаи затяжного галлюциноза, который длится неделями (голоса становятся менее яркими, больные – более спокойными), и это состояние следует дифференцировать от шизофрении.

Больные должны находиться в ОРИТ. Транспортировка в лежачем положении.

Алкогольные энцефалопатии. Классическое описание клинических признаков энцефалопатии Гайе – Вернике включают триаду симптомов:

энцефалопатию различной степени тяжести (от эмоциональной уплощенности, нарушения концентрации внимания до полной дезориентации во времени, месте, пространстве);

«глазные» симптомы (нистагм, диплопию, офтальмоплегию, стробизм, парез прямых мышц глаза, нарушение конвергенции глазных яблок, связанные с центральным парезом черепно-мозговых нервов: oculomotorius, abducens, vestibular nuclei (парез 6-й пары обычно билатеральный);

атаксию, которая развивается в результате полинейропатии и мозжечковых расстройств.

Энцефалопатия Вернике начинается с нарушения сознания больных по типу делирия, которое быстро нарастает во времени и доходит иногда до комы в течение суток (особенно при приеме токсических спиртов). В продромальном периоде больные могут предъявлять жалобы на головную боль, смазанность речи, у некоторых из них может быть рвота. Эти неспецифические признаки существенно затрудняют диагностику заболевания: при осмотре такие больные насторожены, частично ориентированы во времени и пространстве, их речь минимизирована и они не в состоянии поддерживать диалог, сосредоточивать внимание, фиксировать информацию, при этом иногда засыпают или галлюцинируют. У многих из них определяется синдром Корсакова.

Объективно отмечается обильная неврологическая симптоматика: апраксия, агонозия, дизартрия, симптомы орального автоматизма (хоботковый, оральный, хватательный рефлексы), иногда мозжечковые, диэнцефальные, глазные симптомы птоз, миоз, нистагм, снижение реакции на свет. У таких больных быстро нарастает гипертермия, прогрессирующее угнетение сознания, гипотензия, требующая инотропной поддержки. Перечисленные явления протекают на фоне гипертермии, тахигиперпноэ, дегидратации. Угнетение сознания заканчивается комой, осложняющейся остановкой дыхания или коллапсом.

Для диагностики энцефалопатии Вернике рекомендуется введение тиамина. В сложных случаях помогает компьютерная томография, при которой выявляют симметричное исчезновение рисунка вокруг III и IV желудочков мозга, а также атрофию мамиллярных тел.

Больные должны находиться в ОРИТ. Транспортировка в лежачем положении.

Алкогольная деменция – осложнение длительно текущего хронического алкоголизма – проявляется нарушением функций памяти, глубина которых варьирует от легких расстройств в виде ретро-, антеградной и фиксационной амнезии до развития тотального слабоумия. Эти нарушения чаще осложняют течение ААС, но могут развиваться вне зависимости от него.

Больные должны находиться в ОРИТ. Транспортировка в лежачем положении.

Мозжечковая дегенерация. Первоначально заболевание может проявляться дизартрией, затем – атаксией. Нистагм не определяется. Может возникать остро в виде внезапного прогрессирующего ухудшения состояния больных в течение нескольких недель, особенно после «обрыва запоя» (Victor, 1959).

Больные должны находиться в ОРИТ. Транспортировка в лежачем положении.

Миелинолиз нейронов Варолиевого моста. Проявляется бульбарными расстройствами, спутанным сознанием, комой, пара– и тетераплегией (или тетрапарезом). Подострое течение болезни характеризуется дизартрией, дисфагией, невозможностью высунуть язык, нарушением моторных процессов, симптомом «заклинивания» – затруднений движения головой и локтями, – несмотря на нормальное сознание и адекватную реакцию на ситуацию. Смерть развивается в результате отека мозга.

Больные должны находиться в ОРИТ. Транспортировка в лежачем положении.

Алкогольные бредовые психозы (алкогольный параноид). Возникают при длительно текущем хроническом алкоголизме. Проявляются бредом преследования, преимущественно угрожающего характера, иллюзорным восприятием, чаще всего в интервале времени интоксикация/абстиненция. В окружающих их лицах больные видят конкретных врагов и знают их планы, отсюда формируется соответствующее поведение: подозрительность, страх, попытки спастись, двигательное возбуждение, злоба. Возрастает агрессия и т. д.

Больные должны находиться в ОРИТ. Транспортировка в лежачем положении.

Алкогольная нейропатия – осложнение длительно текущего хронического алкоголизма, возникает в виде изолированного и (или) множественного поражения периферических нервов и проявляется фокальными и симметричными парастезиями, чувством онемения в конечностях, мышечной слабостью, нарушением перцепции и снижением сухожильных рефлексов.

Судорожный синдром. Чаще всего он возникает раньше делирия, в интервале 13–36 ч после последнего приема этанола. У лиц с отягощенным анамнезом (эпилепсия, прием ядов-конвульсантов) судороги могут указывать на начало ААС. Группой риска являются лица с многократно проводимыми детоксикациями в анамнезе. У 30 % больных с судорожным синдромом на фоне абстиненции впоследствии может развиваться делирий (Wibur et.al., 1981).

Судороги развиваются внезапно, по характеру они клонико-тонические, протекают с потерей сознания, могут быть единичными (у 40 % больных). У 60 % больных судороги повторяются в виде нескольких разрядов за 6—12-часовой интервал времени. Судороги существенно отягощают течение данной интоксикации и иногда могут служить «маркером» развития «запоя» в ближайшее время после купирования ААС. Появление судорог знаменует новый виток патогенеза ААС (риск развития повторных судорог или эпилептического статуса (Micromedex, Inc., 2001)), однако после судорог ААС протекает «мягче».

У каждого больного с ААС возможен рецидив судорог, их повторение является неблагоприятной клинической ситуацией. Ретроспективный факторный анализ таких признаков, как возраст, пол больных, прием этанола/сутки, длительность алкоголизации, наличие судорог в анамнезе, этиология судорог, частота ААС за последние годы, а также факторный анализ показателей текущего ААС (ЧСС, АДсист., АДдиаст., ЧД, уровень этанола в плазме крови) показал отсутствие корреляции между указанными признаками и судорожным синдромом. Ни один из признаков не мог служить предвестником развития судорог при ААС (Rathlev, 2000). Интересно отметить, что у больных с концентрацией этанола в плазме крови более 100 мг% частота судорог составила 0 %, в то время как в группе лиц, где уровень этанола был ниже 100 мг%, судорожный синдром отмечен в 36 % наблюдений.

Больных с судорожным синдромом следует наблюдать в ОРИТ. Транспортировку осуществлять в лежачем положении.

Соматические нарушения

«Алкогольная» гипогликемия проявляется слабостью, одышкой, тахипноэ, бледной, влажной кожей, нарастающей тревогой, иногда доходящей до возбуждения, головной болью. Гипогликемии тяжелой степени сопровождаются гипотермией, гипоалгезией, неврологической симптоматикой в виде нарушения функции черепно-мозговых нервов и даже транзиторными гемиплегиями. Гипогликемию следует заподозрить у любого больного ААС с нарушением ментальных функций. У лиц, находящихся без сознания, гипогликемическое состояние особенно опасно, так как его «просматривают». У подростков на фоне гипогликемии могут развиваться судороги. Гипогликемию при ААС этанолом следует купировать незамедлительно, так как она быстро прогрессирует в кому, сопровождаемую отеком головного мозга. Необратимые изменения в нейронах, в виде их некрозов, развиваются стремительно, и последующее восстановление уровня глюкозы крови не приводит к успеху. Первые симптомы гипогликемии наблюдаются при снижении уровня глюкозы крови от 3,33 ммоль/л до 2,78 мкмоль/л (500–600 мг/л) (Ионин М. Л., 1998). Важной особенностью ААС у лиц со сформированной зависимостью является то, что они не способны самостоятельно поддерживать уровень глюкозы в крови.

Больные должны находиться в ОРИТ. Транспортировка в лежачем положении.

Алкогольный кетоацидоз и другие нарушения КОС. Начальные клинические признаки алкогольного кетоацидоза включают тошноту, рвоту и боли в эпигастральной области (по поводу которых часто вызывают бригаду Скорой помощи). Объективно определяются тахикардия, гиперпноэ, нормотензия, может быть положительный симптом Губер – Грицца. Артериальное давление повышено и снижается при неукротимой рвоте или желудочно-кишечном кровотечении. У больных тяжелым ААС при алкогольном кетоацидозе дыхание становится шумным, глубоким (типа Куссмауля), при этом регистрируется гипотермия. Нарушение сознания при алкогольном кетоацидозе чаще всего является следствием гипогликемии и (или) инсульта (Wrenn, 1991).

Больные должны находиться в ОРИТ. Транспортировка в лежачем положении.

У любого возбужденного или дезориентированного больного с ААС также следует заподозрить гипонатриемию и дегидратацию. У таких больных снижен тургор кожи, тонус глазных яблок, виден сухой исчерченный язык, возникают тахикардия и постуральные реакции кровообращения. Многие больные с гипонатриемией дышат ртом. Однако перечисленные симптомы не являются специфическими, поэтому главным доказательством гипонатриемии является измерение концентрации натрия в плазме крови (и в моче при сохраненной функции почек). В условиях ААС гипонатриемия чаще всего сопровождается гипотонической гипергидратацией, причем «наводнение» внутриклеточного пространства является жизнеугрожающим состоянием. При снижении концентрации натрия в плазме крови ниже 115 мэкв/л быстро возникают центральные расстройства и отек мозга, что сопровождается угнетением сознания больных вплоть до сопора и комы и снижением судорожного порога. Впоследствии могут формироваться демиелинизирующие нарушения нервных проводников.

Острая гипокалиемия вызывает нарушение проводимости в миокарде и снижение его сократительной способности. Возникают тахикардия, опасность нарушений ритма сердца (желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков). На ЭКГ отмечаются снижение зубцов Т, интервала PR, депрессию сегмента ST, появление волны U, особенно в грудных (V1—V4) отведениях. Артериальное давление снижается, появляются парестезии мышц, атония кишечника и слабость дыхательной мускулатуры. Гипокалиемия всегда сопровождается метаболическим алкалозом.

Острая печеночная недостаточность. Клиническими признаками компенсированной недостаточности печени, обусловленной хроническим приемом алкоголя, являются потеря веса, анорексия, асцит, отеки ног, «звездочки» на ладонях, гепато/спленомегалия, гинекомастия, атрофия яичек. Часто наблюдаются тошнота, диарея. Последняя может служить ранним признаком недостаточности печени и поджелудочной железы, вызванных этанолом. Субъективно, больные могут предъявлять неспецифические жалобы на слабость, утомляемость, тошноту. Декомпенсация функции печени проявляется желтухой, кровотечениями из варикозных вен пищевода, печеночной энцефалопатией, печеночной комой, спонтанным бактериальным перитонитом (улиц с асцитом), сепсисом.

Больные должны находиться в ОРИТ. Транспортировка в лежачем положении.

Гипотензия вследствие кровопотери проявляется симптомами внутреннего кровотечения:

АДсист. до 100 и ниже, вследствие гиповолемии;

бледность кожного покрова, обусловленная вазоконстрикцией;

тахикардия (более 100) из-за компенсаторной работы сердца;

нарушение ориентировочной реакции вследствие гипоперфузии головного мозга;

слабость как проявление гипоксии и ацидоза;

диафорез, обусловленный катехоламинемией;

рвота или мелена при наличии крови в желудке или кишечнике.

При кровопотере I степени (обычно составляет 15 % ОЦК, с потерей крови до 750 см³) наблюдается учащение пульса; при кровопотере II степени (кровопотеря до 20–25 % ОЦК, что составляет 1,000—1,250 мл³) отмечаются: тахикардия более 120 уд/мин, тахипноэ более 24/мин, снижение АДсист. и незначительное увеличение АДдиаст., слабость, бледность кожного покрова, симптом «белого пятна», жажда. Индекс Альговера (ЧСС, АДсист.) составляет 1,0. При кровопотере III степени (тяжелая степень, с потерей 30–35 % ОЦК, что составляет 1,500—1,800 мл³) отмечают тахикардию более 120 уд/мин, тахипноэ более 24/мин, снижение АДсист. и АДдиаст., слабость, бледность, жажду, анурию. Индекс Альговера составляет 1,5. Кровопотеря IV степени является терминальной, с потерей 40–50 % ОЦК, что составляет 2,000—2,500 мл³. Давление и пульс не определяются, сознание нарушено, индекс Альговера равен 2,0.

Больные должны находиться в ОРИТ. Транспортировка в лежачем положении.

Гипертоническая энцефалопатия. Резко нарастает головная боль, возникают головокружение, рвота, снижение остроты зрения, психомоторное возбуждение, которое сменяется оглушенностью, сонливостью, дезориентировкой в месте и во времени. Имеются крайние проявления адренергического синдрома: тахикардия, гипергидроз, бледность лица. АД значительно превышает уровень давления при ААС, достигая 200 и выше мм рт. ст. (АДдиаст.) и 160 мм рт. ст. и выше (АДсист.).

Больные должны находиться в ОРИТ. Транспортировка в лежачем положении.

Осложнения «адренергического синдрома» возникают при сочетанной патологии (например, ААС + передозировка кокаином) либо на фоне соматических заболеваний, имевшихся у больного. Они проявляются в виде:

острой сосудистой недостаточности (снижение АДсист. до 100 и ниже, тахикардия, уменьшение пульсового давления, нарастающая бледность кожного покрова, похолодание носа, конечностей, угнетение сознания, двигательное беспокойство);

острой сердечной недостаточности (выраженная тахикардия, нарушение ритма сердца, цианоз губ, кожного покрова, видимое набухание вен шеи);

острой левожелудочковой недостаточности в виде отека легких (нарастающий цианоз, тахикардия, гипотензия, кашель с пенистой мокротой, одышка, наличие влажных хрипов в легких).

При перечисленных состояниях больные должны находиться в ОРИТ (транспортировка в лежачем положении).

Осмотр больного с алкогольным абстинентным синдромом

При любой степени тяжести состояния пациента внешний осмотр должен быть направлен на выявление патологических симптомов, в наибольшей степени угрожающих жизни пациента. Первоначально оценивают степень компенсации дыхания, кровообращения, состояние нервной системы. Проходимость дыхательных путей оценивают по тяжести одышки, частоте и ритму дыхания, «втягиванию» межреберных мышц при дыхательных движениях, осиплости голоса, афонии, цианозу. Тахипноэ свыше 35–40 вдохов/мин может указывать на ААС тяжелой степени, гипернатриемию, воспалительные заболевания системы дыхания, а при отсутствии гипертензии – на возможность декомпенсации гемодинамики.

Адекватность кровообращения оценивают по ритму сердца, АД, необходимому для тканевой перфузии, и периферическому кро во то ку (симптом «бело го пятна»).

Состояние сознания (его изменения по типу делирия, онейроида, сумеречного состояния или угнетение сознания по типу оглушения, сопора, комы) могут указывать на сопутствующие ААС отравления депримирующими или стимулирующими средствами. Тонус мышц, цвет кожного покрова: желтушность, розоватость, свидетельствующая о поражении печени, отравлении СО и (или) антихолинергическими препаратами. Разлитой цианоз сине-черного цвета является признаком отравления метгемоглобинообразователями. Геморрагии в конъюнктивальную оболочку могут сопутствовать гипертензии (в том числе гипертонической энцефалопатии), адено-вирусной инфекции; истечение жидкости из носа, наружного слухового прохода и состояние сосцевидного отростка могут указывать на травму головы.

При отсутствии нарушений сознания, гемодинамики и дыхания проводят общее обследование больного с «головы до пят» по анатомическим областям, обращая внимание на выраженность «адренергического синдрома». При необходимости параллельно с осмотром проводят лечебные мероприятия, некоторые из которых могут служить диагностическими тестами в дифференциальной диагностике (например, проба с налоксоном, церукалом и т. д.).

При общем обследовании необходимо выявить признаки травмы (в том числе шеи), кровотечения, инфекций (истечение жидкости, гноя из наружного слухового прохода), обратить внимание на наличие прикуса языка, окраску кожного покрова, запах, исходящий от больного, и т. д.

Обязательными являются осмотр живота (оценка размеров печени, состояния поджелудочной железы, выявление перитонеальных симптомов, признаков асцита), аускультация сердца и легких.

Всем больным с ААС необходимо выполнить простейшее неврологическое обследование, включающее оценку функций черепно-мозговых нервов; выявить парезы (параличи), патологические стопные знаки, оболочечные симптомы; оценить зрачки: нистагм (может указывать на степень опьянения), диаметр и реакцию зрачков на свет, реакцию на боль, феномены диссоциации. Это доступно любому врачу «первого контакта» и часто имеет определяющее значение для выявления осложнений ААС. При возможности проводят осмотр глазного дна.

Исследование зрачков позволяет выявить: миоз (свидетельство поражения среднего мозга и Варолиевого моста, повышение внутричерепного давления вследствие сдавления ствола мозга, отравлений холиномиметиками, опиатами, резерпином, клофелином и т. д.); мидриаз (указывающий на гипоксическое поражение ствола мозга, отравления адреномиметиками или холиноблокаторами); анизокорию, которая может быть признаком внутричерепной гематомы. Следует помнить, что в практике встречаются больные с врожденной анизокорией. В истории болезни следует зафиксировать диаметр зрачков в миллиметрах. При исследовании роговичных рефлексов следует обратить внимание не столько на их выраженность, сколько на симметричность. При выявлении дисфагии (оценка глоточного рефлекса) необходимо принимать экстренные меры по госпитализации больного, поскольку последняя может указывать на поражение ствола мозга. Глотательный рефлекс оценивают по состоянию небной занавески (проба с ватным тампоном по задней стенке глотки). Поперхивание при глотании 2–3 мл воды также может указывать на бульбарные расстройства.

Оценка функций мышечной системы (птоз век, «парез взора», «плавающий взор», отсутствие смыкания век на световое раздражение, парезы мимической мускулатуры, нарушения глотания, ограничение движений в конечностях, изменение тонуса мышц в конечностях) может дать неоценимую информацию врачу первого контакта о состоянии черепно-мозговых нервов, ствола мозга, его полушарий, мозжечка и других отделов ЦНС.

При исследовании ответов на болевые раздражители следует помнить, что в области надбровья, крыльев носа, красной каймы губ реакция на боль может сохраняться даже при глубоком угнетении сознания, на уровне сопора и комы 1.

У больных с ААС следует с особой тщательностью и многократно выявлять наличие менингеального симптомокомплекса – ригидности мышц затылка и симптома Кернига. Наличие алкогольных нейропатий и положительный симптом Лассега могут маскировать последний. Чтобы правильно оценить симптом Кернига, следует поднять прямую ногу и затем согнуть ее в колене (согнутая в колене нога не разгибается; часто выявляется болевая реакция; при церебральной патологии симптом двусторонний). Препятствовать оценке ригидности мышц затылка могут остеохондроз шейного отдела позвоночника и вертеробазилярная патология, поэтому баллотирование головы надо проводить несколько раз, каждый раз завершая ее перкуссией костей черепа.

Патологические стопные знаки включают рефлексы Бабинского (разгибание большого пальца ноги) и Оппенгеймера (разгибание большого пальца ноги при проведении с нажимом по поверхности tibiae, от колена к стопе). Оценивают двусторонность рефлексов (возникают при отеке мозга, кровоизлиянии в ткань мозга, могут иметь место при нейроинфекциях), асимметричность рефлексов (выявляют динамику состояния больного). В оценке стопных знаков есть много маскирующих моментов: эти рефлексы сохраняются длительное время и встречаются у больных, перенесших в прошлом мозговую катастрофу; в то же время быстрое исчезновение стопных знаков не должно успокаивать врача – их следует оценивать многократно.

Подчеркнем, что при неврологическом обследовании больного с ААС крайне важно выявить наличие асимметрии как свидетельства церебральной патологии.

Феномены диссоциации (соответствие «пульс – давление», «температура – пульс») могут указывать на поражение различных центров головного мозга, также они могут свидетельствовать о кровопотере.

Обнаруженные симптомы важно сопоставлять друг с другом, многие из них являются неспецифическими, однако их совокупность может указывать на важные изменения, происходящие в организме больного (например, сниженный тургор кожи, мягкие глазные яблоки, сухой язык и низкое артериальное давление могут указывать на гипонатриемию и обезвоживание, а парастезии, гипотония мышц, тахикардия, атония кишечника – на гипокалиемию). Выявление 2–3 неврологических признаков при осмотре больного с ААС указывает на возможную церебральную патологию, имеющуюся у этого больного. Это обстоятельство должно служить поводом для транспортировки больного в стационар с последующим вызовом невропатолога для проведения дифференциальной диагностики.

Перед проведением лечения больного на дому желательно провести экспресс-оценку мочи, по возможности крови на сахар.

Следует помнить, что контакт с больным может быть затруднен, в том числе по причинам его негативного отношения к происходящему (особенно когда просьба о медицинской помощи была высказана родственниками, без участия больного). Это обстоятельство не должно препятствовать обследованию больного до начала проведения лечебных мероприятий, особенно при проведении последних на дому.

Пациенты также могут отрицать злоупотребление спиртными напитками, скрывать длительность текущего «запоя», поэтому любые анамнестические сведения о больном являются информацией, которой не следует пренебрегать.

Диагностика и дифференциальная диагностика алкогольного абстинентного синдрома

Диагностика типичного, неосложненного ААС трудностей не представляет. Более сложными являются ситуации, когда больные попадают в стационары по поводу других заболеваний и ААС проявляется у них в качестве осложнения (например, у больных с острой пневмонией или в постоперационном периоде). Наиболее сложные для диагностики случаи возникают при наличии у больных сопутствующих заболеваний или при осложненных формах ААС. В таких случаях начальные симптомы ААС очень легко «просмотреть», так как они не типичны для этого заболевания (например, острая порфирия у алкоголика с ААС, которая может первично проявляться полиневропатией и мышечной слабостью или изменением цвета мочи). Из-за сходства со многими заболеваниями осмотр лиц с ААС должен быть тщательным и многократным, с подробной регистрацией в динамике обнаруженных клинических признаков. При сборе анамнеза, если возможно, необходимо выяснить подробности, сопутствовавшие настоящему ААС.

В дифференциальной диагностике следует исключить травму головы, органов живота, переломы ребер, судорожный синдром иного происхождения, острый панкреатит, инфекции (легких, мозга), гипогликемию, тиреотоксикоз, прием токсических спиртов, хроническую субдуральную гематому и другие отравления, а также острый приступ шизофрении. Для практики неотложной медицины в дифференциальной диагностике удобен мнемонический прием: «ЗИНОЧКА ГДеЖ?», где:

3 – запах, исходящий от больного; зрачки (размер зрачков больного);

И – инфекции;

Н – низкое артериальное давление;

О – отравление;

Ч – черепно-мозговая травма;

К – кома;

А – алкогольный кетоацидоз;

Г – гипертермия (гипогликемия, гипотермия)

Д – делирий и другие острые психические расстройства;

Ж – живот.

Запах Некоторые вещества издают характерный запах, по которому можно предположить их наличие (см. табл. 5). Порог ощущения запаха «спиртного» в выдыхаемом воздухе определяется при содержании этанола в крови не ниже чем 0,3 %, при увеличении этой концентрации до 1,2 % запах ощущается у всех больных. При высокой температуре окружающей среды обонятельный порог понижается, при низкой температуре воздуха он повышается. При приеме некоторых лекарственных средств порог ощущения запаха и восприятие запахов могут изменяться.

Таблица 5

Характерный запах при некоторых состояниях и отравлениях токсическими веществами (по аналогии с известными продуктами)

Инфекции. Тяжелые формы ААС, осложненные делирием, особенно его формами, протекающими с нарушением сознания, могут иметь черты сходства с бактериальными менингитами (менингококковый сепсис, менингококкемия): сильная головная боль, озноб, рвота, тахикардия, транзиторная очаговая симптоматика. Отличительными признаками менингококковой инфекции даже при молниеносной форме ее развития является нарастание температуры тела в течение первых часов от начала заболевания. Однако следует подчеркнуть, что раннее начало инфекционно-токсического шока при менингитах может быть ошибочно принято за ААС (больные бледные, циантичные, дезориентированные, их конечности холодные, отмечается тахикардия, возбуждение с эйфорией и чувством страха одновременно). Важными особенностями быстротекущей генерализованной менингококковой инфекции являются: специфическая сине-багровая сыпь (по типу экзантемы и/или экхимозов, которые в течение суток появляются на конечностях, затем – на ягодицах и туловище и сливаются в крупные геморрагии), признаки ДВС (кровянистые выделения из носа, геморрагии на конъюнктивах, которые появляются позже экзантем), явления менингизма и отсутствие гипертензии как признака адренергического синдрома. Характерна резистентность гемодинамики на введение вазопрессоров, олигурия в ответ на введение объем-замещающих растворов и допамина. Более сложным является дифференциальный диагноз между острой интоксикацией этанолом и вирусными менингитами (менингоэнцефалитами), которые протекают менее остро по сравнению с менингококкемией. На догоспитальном этапе важно помнить, что при малейшем подозрении на менингит диагноз ставят в пользу последнего.

Лептоспироз, особенно в начале заболевания, может протекать с элементами холинергического синдрома (гипотензия, брадикардия, гипергидроз, гиперемия лица, инъецированность сосудов склер) и иметь сходство с ААС, осложненным печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени. Увеличение печени и анемия существенно затрудняют дифференциальную диагностику. Тщательный сбор анамнеза, с целью выявления инкубационного периода, который при лептоспирозе составляет около 10 дней, и сезонности заболевания (лептоспироз чаще возникает летом), а также внимательное обследование больного с определением гипертермии, болей в мышцах (особенно икроножных), капил-ляротоксикоза позволяют различить эти два заболевания.

Следует помнить, что у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, снижен иммунитет, в связи с чем высока вероятность сопутствующих инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, системные грибковые поражения легких (особенно видами aspergillus, mucor, criptoccoccus) и, особенно, пневмонии, вызываемые Гр(-) флорой (S. pneumonie, L. monocytogenes, H. Influence). Пневмонии у лиц с острой интоксикацией этанолом диагностируют в 19 % случаев (Wrenn, 1991).

Низкое артериальное давление может быть обусловлено нарушениями ритма сердца, инфарктом миокарда, кровотечениями, септическими состояниями, многократной рвотой, диареей, гипотермией, гипертермией, отравлениями другими ядами и дегидратацией (изо-, гипо– или гипертонической) при тяжелом ААС и алкогольном делирии. В основе патофизиологических нарушений при таких состояниях лежат первичное снижение сократительной способности сердечной мышцы, потеря жидкости и перераспределение электролитов между экстра– и интрацеллюлярным пространством или дилатация сосудов, что может приводить к декомпенсации системной гемодинамики и развитию гипотензии.

Гипотензия, возникающая вследствие потери жидкости, венодилатации или артериальной дилатации, чаще сопровождается рефлекторной тахикардией. Гипотензия с брадикардией характерна для интоксикаций лекарственными средствами (сердечными гликозидами, мембранодепрессантами, симпатолитиками, блокаторами каналов кальция, клофелином, барбитуратами), промышленными ядами (цианидами, фторсодержащими соединениями, ФОС), при гипотермии. Подавляющее большинство отравлений лекарственными и промышленными соединениями сопровождается гипотензией и тахикардией. Гипертермии также могут сопутствовать гипотензия и тахикардия.

Частой причиной гипотензии является кровопотеря, обусловленная суицидальными попытками (резаные раны вен предплечья) и внутренними кровотечениями вследствие соматической патологии (из желудка и расширенных вен пищевода). Анамнез заболевания, приведшего к внутреннему кровотечению, больные могут скрывать. Симптомами внутреннего кровотечения являют ся:

гипотензия (АДсист. до 100 и ниже) вследствие гиповолемии, бледность кожного покрова, обусловленная вазоконстрикцией, тахикардия (более 100 уд/мин) из-за компенсаторной работы сердца,

нарушение ориентировочной реакции вследствие гипоперфузии головного мозга,

слабость как проявление гипоксии и ацидоза,

диафорез, обусловленный катехоламинемией,

рвота или мелена при наличии крови в желудке или кишечнике.

При кровопотере I степени наблюдается учащение пульса; II степени – тахикардия более 120 уд/мин, тахипноэ более 24/мин, снижение АДсист. и незначительное увеличение АДдиаст., слабость, бледность кожного покрова, симптом «белого пятна», жажда, индекс Альговера составляет 1,0; при кровопотере III степени отмечают тахикардию более 120 уд/мин, тахипноэ более 24/мин, снижение АДсист. и АДдиаст., слабость, бледность, жажду, анурию, индекс Альговера составляет 1,5; кровопотеря IVстепени является терминальной: давление и пульс не определяются, сознание нарушено, индекс Альговера равен 2,0.

Клинически на догоспитальном этапе трудно различить кровопотерю II и III степеней. У молодых людей на фоне острой интоксикации этанолом потеря крови может составлять не менее 30 % ОЦК, до того как разовьется падение АД.

Отравления другими соединениями. Отравления лекарственными средствами, которые угнетают ЦНС, вызывают сужение зрачков, гипергидроз и другие признаки раздражения холинореактивных систем и могут напоминать интоксикацию этонолом. Однако чаще всего имеют место отравления, возникающие в результате сочетанного действия этанола и лекарственных препаратов. В таких случаях следует обратить особое внимание на наличие у пострадавшего медиаторных синдромов:

– холинергический синдром: миоз, спазм аккомодации, брадикардия, тоны сердца глухие, бронхорея, хрипы в легких, диарея, влажная кожа и слизистые оболочки, слезотечение, саливация, урчание в животе (дефекация), мочеиспускание, миофибрилляции, судороги; этот синдром возникает при отравлении холиномиметиками, ФОС, резерпином, барбитуратами, сердечными гликозидами, метионином, героином в ранней фазе его действия;

– антихолинергический синдром: возбуждение/ажитация, делирий, мидриаз, паралич аккомодации, тахикардия, тоны сердца усилены, часто определяют 3-й тон на аорте, нормотензия, слизистые оболочки и кожный покров сухие, кожа теплая, розовая (иногда наблюдаются увеличение температуры тела и сыпь у старших подростков), перистальтика кишечника снижена или отсутствует, нарушение оттока мочи; этот синдром возникает при отравлении антигистаминными средствами, антидепрессантами, нейролептиками седативными, холиноблокаторами, алкалоидами белладонны, амитриптилином;

– адренергический синдром: мидриаз/зрачки не изменены, гипертензия, рефлекторная брадикардия (при возбуждении Р-адренергических систем), тахикардия (при возбуждении Р-адренергических систем), тоны сердца громкие, ритм галопа, определяется 3-й тон на аорте, на верхушке сердца, аорте, стволе легких, сухие слизистые оболочки, бледная влажная кожа (при возбуждении а-адренергических систем), перистальтика кишечника снижена, тонус мышц увеличен; этот синдром возникает при отравлении кокаином, эфедроном, амитриптилином (в ранней фазе действия), средствами от насморка, в которые входят адреномиметики, при отравлении синтетическими амфетаминами, эуфиллином, кофеином, фенциклидином, LSD, иМАО, тиреоидными гормонами;

– симпатолитический синдром: миоз, гипотензия, брадикардия, тоны сердца глухие, иногда раздвоены, угнетение дыхания, перистальтика кишечника снижена, гипотония мышц (бледная/«мраморная», влажная, холодная кожа при блокаде Р-адренергических систем, тахикардия и мидриаз при блокаде а-адренергических систем); этот синдром взникает при отравлении симпатолитиками, клофелином, Р-адреноблокаторами, блокаторами каналов кальция, резерпином, опиатами и их гомологами (в поздней фазе действия).

В дифференциальной диагностике важное значение имеет оценка запаха, исходящего от больного и выполнение направленных химико-токсикологических исследований, после установления медиаторного токсиндрома.

Некоторые лекарственные средства могут усиливать клинические проявления ААС (адреномиметики, психостимуляторы, холиноблокаторы), другие – их ослаблять (бензодиазепины, нейролептики). Больные часто принимают снотворные, сердечные средства, аспирин и другие анальгетики для устранения явлений ААС. Следует помнить, что на фоне адренергического синдрома при ААС любые вещества будут проявлять фармакологическое действие по типу коэргизма (усиления действия) или антагонизма, что делает возможным развитие развернутых побочных эффектов (см. табл. 6).

Таблица 6

Побочные эффекты некоторых лекарственных веществ на фоне ААС

Черепно-мозговая травма и другие травмы. Частота ЧМТ при ААС объясняется не только возможным эффектом опьянения, нарушением координации движений или отсутствием критики к своему состоянию. У лиц, хронически употребляющих спиртные напитки, имеется остеопороз костей черепа, и незначительный удар по голове у таких людей сопровождается трещинами и переломами костей черепа с развитием субдуральной гематомы. При этом неврологические нарушения (такие как анизокория, снижение показателей шкалы Глазго, изменение ментальных функций и др.) могут не определяться (Micromedex, Inc., 2001).

При ЧМТ происходят нарушения микрогемо– и ликвородинамики головного мозга, разрывы сосудов различных степеней, вазодилатация, набухание ткани мозга, повышение внутричерепного давления и сдавление здоровых частей головного мозга. В результате этого изменяется метаболизм в нейронах и их аксонах, нарастает внутриклеточный ацидоз и отек клеток. В результате этого растет внутричерепное давление и снижается перфузионное давление в головном мозге.

Для поддержки перфузии мозговой ткани увеличивается систолическое давление (рефлекс Кушинга). Это приводит к внутричерепной гипертензии, которая проявляется тошнотой, рвотой, диффузной головной болью, брадикардией на фоне артериальной гипертензии, возбуждением больного и психическими нарушениями. В тяжелых случаях нарастает декомпенсация гемодинамики, дыхания.

Таким образом, подъем систолического давления при ЧМТ на фоне ААС может служить маркером роста внутричерепного давления.

Исключением являются случаи, связанные с кровотечением, гиповолемическим шоком и спинальной травмой. Судороги и рвота при ЧМТ могут указывать на внутричерепное кровотечение, что затрудняет дифференциальную диагностику.

При делирии и ЧМТ могут возникать снижение моторного возбуждения, гипергидроза и гипертензии, определяемых при первичном контакте с больным на догоспитальном этапе или в стационаре. Такая динамика клинической картины может отражать ухудшение состояния больных, свидетельствуя о переходе делириозных расстройств на новый, более тяжелый, этап или о декомпенсации состояния больного, обусловленной ЧМТ. В любом случае быстрое нарастание оглушения и спутанного сознания может служить признаками субдуральной гематомы или другого внутримозгового повреждения, которые часто «просматривают». В 22 % случаев их определяют только на аутопсии (Micromedex, Inc., 2001), поэтому всякое быстрое изменение клинической картины у больных с делирием и ЧМТ является признаком, указывающим на неблагополучие.

Среди других механических повреждений, сопутствующих ААС, следует отметить травмы груди (закрытые и открытые) с переломами ребер, напряженным пневмотораксом, эмфиземой средостения, ушибами и ранениями сердца, тупая травма живота, травмы конечностей и т. д.

Наиболее частыми причинами смерти при травмах, возникающих на фоне ААС, являются:

– апноэ, обусловленное ЧМТ, спинальной травмой, переломами шейных позвонков (часто происходят при нырянии на мелководье в нетрезвом виде);

– напряженный пневмоторакс со смещением средостения (характеризуется возбуждением, наполнением вен шеи, одышкой, нарастающим цианозом, подкожной эмфиземой, отсутствием дыхательных шумов на стороне повреждения, смещением трахеи в противоположную сторону от места повреждения, резким ухудшением состояния больного, несмотря на вентиляцию 100 %-ным кислородом, шоком);

– тампонада сердца (характеризуется наполнением вен шеи, срединным положением трахеи, тахикардией, высоким венозным давлением, сохранностью легочных шумов с обеих сторон, гипотензией, нитевидным пульсом, шоком);

– электротравма (характеризуется ожогом, фибрилляцией желудочков, асистолией);

– контузия миокарда вследствие прямого удара;

– наружное или внутреннее кровотечение.

Кома. Дифференциальная диагностика наиболее сложная из-за множества причин, вызывающих кому (см. табл. 7.). Удобным приемом является мнемоническое запоминание основных из них: АТОМИК (где: А – алкоголь, Т – травма, О – отравление, М – метаболические нарушения, И – инфекция, К – карбон – отравление окисью углерода). Любые анамнестические сведения, полученные от окружающих, являются чрезвычайно полезными (быстрое или медленное начало развития заболевания, наличие продромальных явлений: головных болей, судорог, температуры, травмы в анамнезе, предшествовавший коме прием спиртного, его количество и состав и т. д.). Причиной коматозных состояний может быть ОНМК. Прием спиртных напитков в больших количествах сопровождается увеличением частоты инсультов (ишемических и геморрагических) за счет взаимодействия этанола с цитокинами и эйкозаноидами и гиперпродукцией NO на фоне гиперкоагуляции.

Таблица 7

Наиболее частые причины коматозных состояний

Алкогольный кетоацидоз возникает у людей, употребляющих спиртные напитки в течение нескольких дней, или у лиц, находящихся в запое и вынужденно прекративших прием спиртного из-за тошноты, рвоты, болей в животе и (или) анорексии. Ключевыми моментами для распознавания этого состояния являются анамнез и лабораторные показатели больного (КОС, уровень калия в плазме крови, анионный промежуток, осмолярный промежуток). При таком осложнении всегда следует подозревать отравление токсическими спиртами (изопропиловым, метанолом, этиленгликолем) или некоторыми лекарственными средствами (салицилатами, изониазидом, железом), клиническая картина которых имеет черты сходства с алкогольным кетоацидозом.

Метаболический ацидоз также может развиваться вследствие кровопотери, септических состояний. Последние могут явиться провоцирующим фактором развития алкогольного кетоацидоза у лиц с зависимостью от этанола (Micromedex, Inc., 2001).

Между алкогольным кетоацидозом и диабетическим кетоацидозом также существуют черты сходства (тошнота, рвота, дыхание Куссмауля, запах ацетона изо рта, кетонурия (до ++++), увеличение ацетата плазмы крови, анионного промежутка, компенсаторный газовый алкалоз). Однако диабетический кетоацидоз развивается вследствие дефицита инсулина, сопровождается гипергликемией (более 10–16 ммоль/л) и глюкозурией, чего нет при алкогольном кетоацидозе. При лактатацидозе кетоны в моче от сут ст вуют.

Наиболее сложной является дифференциальная диагностика алкогольного и диабетического кетоацидозов у лиц с диабетическим поражением почек, так как при последнем состоянии глюкозурия и кетонемия могут отсутствовать. Наиболее сложные ситуации для выбора тактики лечения возникают при сочетании диабета, диабетического и алкогольного кетоацидозов.

Гипотермия. Интоксикационную гипотермию следует отличать от гипотермии, сопутствующей некоторым септическим состояниям, метаболическим нарушениям (гипогликемии, гипотиреозу, диабетическому кетоацидозу, гипопитуитаризму), отравлениям психотропными средствами (нейролептиками, наркотиками, фенотиазинами, тетрациклинами, антидепрессантами, СО) и холодовой травмы. У людей старческого возраста интоксикация этанолом практически всегда сопровождается гипотермией. При подозрении на гипотермию необходимо измерять температуру тела в двух местах: в подмышечной впадине и ректальную! При коме вследствие холодовой травмы, в отличие от гипогликемической комы, гиперинсулинизма, инфаркта миокарда, ОНМК, температура тела в прямой кишке составляет менее 34 °C. Следует отметить, что при переохлаждении у лиц с нераспознанным гипотиреозом, протекающим на фоне интоксикации этанолом даже легкой степени, быстро развивается тиреоидная кома (таким людям после употребления спиртных напитков следует находиться в теплом поме ще нии).

Делирий может возникать при различных заболеваниях (см. табл. 8) и характеризуется нарушением когнитивных функций и изменением уровня сознания. Основные симптомы: нарушение восприятия и мышления (иллюзии, галлюцинации, дизинтерпретации), колебания поведения, расстройства сна (и его фаз). Существует шкала оценки делириозных расстройств, предназначенная для определения минимальных расстройств восприятия и сознания больного, MMSE (Mini Mental State Exam). После того как делириозные нарушения констатированы, следует определить вызвавшую их причину: лекарственные средства (провести химико-токсикологическое исследование биосред), инфекционные заболевания (оценить формулу крови), метаболические расстройства (определить необходимые показатели метаболизма), выполнить анализ мочи, газов крови (гипоксическая природа делирия). Фармакологическая диагностика отчасти позволяет исключить энцефалопатию Вернике (тиамин 100 мг в вену), алкогольный галлюциноз (галоперидол 5—10 мг в вену), дебют шизофрении (галоперидол 5—10 мг в вену), интоксикационные антихолинергический или адренергический психозы, вызванные психотропными средствами (галантамин до 30 мг в вену), менингиты (пенициллин 200 000–400 000 ед/кг массы тела/сутки). Более сложными для дифференциальной диагностики являются случаи гипотиреоза, печеночной энцефалопатии, хронической субдуральной гематомы, опухолей головного мозга, эпилепсии, требующие специальных методов исследования. Абстинентные синдромы при отмене наркотиков (иногда Р-адреноблокаторов) могут иметь черты, иногда трудноотличимые от алкогольного делирия.

Таблица 8

Наиболее частые причины возникновения делирия

Многие лекарственные вещества, не относящиеся к холиноблокаторам, которые принимают больные по поводу сопутствующих заболеваний, способны оказывать центральное антихолинергическое действие. Антихолинергический потенциал некоторых веществ указан в таблице 9.

Таблица 9

Антихолинергические свойства нехолинергических веществ (цит. по: Tune L., Carr S., Hoag F. Anticholinergic effects of drugs commonly prescribed for the elderly: potential means for assessing risk of delirium // Am. J. Psychaitry, 1992, 149: 1393–1394)

Живот. Боли в животе, тошнота, рвота могут возникать при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости, алкогольном кетоацидозе, при приеме лекарственных веществ, таких как холиномиметики, сердечные гликозиды, тиазидные диуретики, стероидные гормоны, оральные контрацептивы, антикоагулянты, бета-адреноблокаторы. Кишечная колика сопутствует отравлениям тяжелыми металлами (таллием, ртутью, свинцом), токсическими спиртами (см. табл. 10) и ботуллиническим токсином.

Таблица 10

Клинико-лабораторные признаки, определяемые при отравлении спиртами (цит. по: Goldfrank L. (ed.), Goldfranks Toxicologic Emergencies, 5th ed, 1994)

Лабораторная диагностика у больного с хронической алкогольной интоксикацией и аас

На догоспитальном этапе лабораторная диагностика ограничивается взятием биосред (указать время взятия биосред и данные пострадавшего) и оценкой уровня глюкоземии (индикаторной бумагой «Декстростик», «Глюкостик») и в оптимальном варианте – анализом мочи Multistix, доступным в настоящее время. Также необходимо собрать вещественные доказательства (жидкости в бутылках, упаковки из-под лекарств, записки). Эти действия имеют медицинскую и юридическую ценность!

При поступлении больного в стационар объем лабораторных исследований следует максимально расширить, исходя из возможностей данного стационара.

1. Определение этанола в крови и моче методом газовой (газо-жидкостной) хроматографии с целью выявления его концентрации и давности приема.

2. При подозрении на ЧМТ выполняют рентгенографию костей черепа (оптимальный вариант – КТ), при подозрении на пневмонию – рентгенографию легких.

3. Определение токсических спиртов в крови (моче).

4. Анализ формулы крови, аминотрансфераз, амилазы крови, анализ мочи, определение в ней кетоновых тел, креатинина, миоглобина и кристаллов оксалатов (для исключения приема этиленгликоля и целлосольвоа).

5. Анализ (мониторирование) ЭКГ, пульсоксиметрия, измерение ЦВД и гематокрита.

6. Тест на скрытую кровь (при подозрении на кровотечение из нижних отделов ЖКТ, обязательное пальцевое исследование прямой кишки), определение дефицита ОЦК при кровопотере (по Казалю или другим способом).

7. Оценка газового состава крови и уровня глюкозы в ней.

8. При подозрении на сочетанное отравление этанолом и лекарственными препаратами – определение последних в моче в зависимости от клинической картины отравления.

9. При подозрении на инфекции выполнить люмбальную пункцию, серологические тесты, большой посев крови.

10. В зарубежных центрах и некоторых частных предприятиях определяют электролиты плазмы крови и проводят расчет осмолярного и анионного промежутков с целью дифференциальной диагностики отравлений этанолом с токсическими спиртами, железом и салицилатами по формулам (подробнее см.: Маркова И. В., Афанасьев В. В., Цыбулькин Э. К. Клиническая токсикология детей и подростков. СПб.: Интермедика, т. 2, с. 100–102).

Осмолярный промежуток:

[2Na⁺] + ([С глюкозы крови]: 18) + ([азот мочевины]: 3) = 285 ± ± 5 мосм/кг

Анионный промежуток:

[Na⁺] – ([Cl^-] + [HCO₃^-]) = 8 – 12 ± 3 мэкв/л, где: [Na⁺] – концентрация ионов натрия в плазме крови; [Cl^-] + [HCO₃^-] – концентрация ионов хлора и бикарбонатов в плазме крови; C глюкозы крови – концентрация глюкозы в плазме крови.

Показания к госпитализации

Показаниями к госпитализации больного с ААС являются:

– предшествовавший текущему не пролеченный ААС;

– ААС, протекающий со рвотой и болями в животе;

– ААС II степени тяжести с наличием любого осложнения;

– ААС III степени тяжести без осложнений;

– повторный вызов к больному после безуспешного «купирования» ААС;

– сопутствующая алкоголизму компенсированная соматическая патология (недостаточность функции печени, почек, сердца, кровопотеря, нарушения питания), в том числе хирургические заболевания;

– алкогольный галлюциноз;

– тахикардия (более 100), грубый тремор, усиление ажитации, наличие нескольких эпизодов ААС в анамнезе;

– увеличение температуры тела выше 38,0 °C;

– энцефалопатия Вернике – Корсакова;

– спутанность сознания, делирий;

– черепно-мозговая травма в анамнезе на фоне текущего абстинентного синдрома;

– изменение окраски мочи в красный или розовый цвета;

– социальная изоляция больного.

Вы здесь

Поражения различных систем организма, возникающие при систематическом употреблении этилового алкоголя

Биологические маркеры зависимости от этанола

Патогенез психических и соматических нарушений, возникающих в организме человека при хронической интоксикации алкоголем

Патогенез осложнений алкогольного абстинентного синдрома

Стандартизованная оценка алкогольного абстинентного синдрома по шкале CIWA-a для сравнения эффективности медикаментозной терапии

Клиническая оценка неосложненного алкогольного абстинентного синдрома

Клиническая картина осложнений хронической алкогольной интоксикации и алкогольного абстинентного синдрома

Осмотр больного с алкогольным абстинентным синдромом

Диагностика и дифференциальная диагностика алкогольного абстинентного синдрома

Лабораторная диагностика у больного с хронической алкогольной интоксикацией и аас

Показания к госпитализации