Глава 1. Современное состояние проблемы хирургического лечения каверном полушарий большого мозга
1.1 Историческая справка
Первой публикацией, в которой встречается описание сосудистой мальформации ЦНС, является работа У. Гунтера, опубликованная в 1757 г. – «Observation on arteriovenous malformations» [137]. В ней впервые использован термин «мальформация». В двух фундаментальных работах, опубликованных в 6-м томе Вирховского Архива в 1854 г., анатомом Х. Люшкой и самим Р. Вирховым были обобщены все сведения о сосудистых опухолях и аномалиях, накопленные к тому моменту. Авторы выделяют телеангиоэктазии и кавернозные ангиомы (собственно термин «кавернозная ангиома» впервые использован Rokitansky для описания образований вне ЦНС [32]). Каверномы были первоначально отнесены к опухолям. Вирхов относил их к истинным опухолям, в отличие от телеангиоэктазий. В более поздней работе, написанной в 1863 г. Вирхов вновь проводит анализ сосудистых аномалий и относит каверномы к порокам развития [127]. Среди сосудистых мальформаций он выделял простую ангиому (куда относил телеангиоэктазии), кавернозную ангиому, группу рацемозных ангиом (артериальный, венозный и артериовенозный варианты) и лимфангиому. Об удалении каверномы впервые сообщено Bermer и Carson в 1890 году [99]. В работах начала XX века кавернома уже, как правило, описывается как отдельная форма сосудистых мальформаций. Первая обзорная работа на данную тему выполнена Dandy в 1928 году [32]. Автор представил 5 своих наблюдений и проанализировал 44 случая, опубликованных в литературе. В работе описаны типичные клинические проявления, техника удаления каверном. Спустя 8 лет Bergstrandt и соавт. опубликовали большую работу по результатам лечения нейроваскулярной патологии в Каролинском медицинском университете (Стокгольм), в которой в частности выполнен обзор данных по хирургическому лечению каверном ЦНС и предложен ряд диагностических критериев для каверном ЦНС [18]. В 1966 McCormik публикует практически не изменившуюся до настоящего времени классификацию сосудистых мальформаций, в которой выделено 4 типа образований: капиллярные телеангиоэктазии, венозные ангиомы, кавернозные ангиомы и артерио-венозные мальформации. [87]. Следует отметить, что на тот момент каверномы считались крайне редкой патологией. К 1976 году в литературе описаны всего 164 случая, причем подавляющая их часть имела клинические проявления [128]. Значительные изменения в диагностике каверном (как и прочих заболеваний ЦНС) произошли после внедрения в клиническую практику КТ (1971 год), а затем и МРТ (1977 год). В конце 80-х годов прошлого века, на основании изучения патологии ствола головного мозга, Russell ввел термин «ангиографически скрытые сосудистые мальформации» («cryptic vascular malformation») [110], обозначающий сосудистые мальформации, не выявляемые при ангиографическом исследовании. К ангиографически скрытым сосудистым мальформациям были отнесены телеангиоэктазии, каверномы, венозные ангиомы, тромбированные АВМ и микро-АВМ. Семейная форма каверном впервые описана Kufs в 1928 году [70]. В течение длительного времени предполагалось существование генетического дефекта, связанного с формированием каверном. О возможном аутосомно-доминантном типе наследования сообщается в работах Bicknell и Hayman [20, 53]. Основополагающей по этой проблеме считается работа Hayman и соавт., 1982 г. [53]. В ней сообщалось о 122 родственных индивидуумах, обследованных с помощью КТ и АГ. У 5 больных были найдены ангиографически скрытые сосудистые мальформации, а у трех были обнаружены типичные каверномы. Среди 43 обследованных родственников у 15 также заподозрены каверномы. В работе был наглядно доказан аутосомно-доминантный путь наследования патологии с различной экспрессивностью. Далее были опубликованы данные исследований Rigamonti [106] и Mason [84], в которых было показано, что семейное наследование особенно велико среди испаноговорящих американцев. Детальные исследования случаев семейных каверном провели Zabramski и соавт. [138]. Авторы показали динамический характер заболевания, высокую вероятность изменения МР-характеристик каверном. На примере семейных форм достоверно показана возможность роста каверном и их de novo образования. Обследование группы испаноговорящих американцев с каверномами значительно помогло в выявлении генетической основы заболевания. Dubovksy [37] и Gil-Nagel [47] удалось локализовать ген, ответственный за проявление признака, расположенный в длинном плече 7-ой хромосомы. Guenl заподозрил и начал поиск фаундер-мутаций, а Laberge-le описал связанные с развитием заболевания мутации преждевременного прекращения синтеза белка в CCM1. [51, 73]. В последствии Craig и соавт. [31] установили наличие еще двух локусов, связанных с семейными формами каверном: CCM2 в коротком плече 7-ой хромосомы и CCM3 в длинном плече 3-й хромосомы. Согласно последним данным, предполагается наличие четвертого гена [77].
1.2 Общие сведения о кавернозных ангиомах
Каверномы являются вторым по частоте сосудистым пороком после венозных аномалий развития и составляют 10—15% от всех сосудистых мальформаций ЦНС [15]. Согласно данным аутопсий и МРТ-исследований, распространённость каверном составляет от 0,4 до 0,8% [15, 74, 97, 107]. Средний возраст манифестации заболевания – 3-е – 5-е десятилетие жизни. Заболеваемость детей характеризуется двумя пиками: в 0—2 года и 13—16 лет. [74, 96]. Распространенность каверном является равной среди мужчин и женщин. В некоторых исследованиях указано на повышенную заболеваемость симптоматическими каверномами среди женщин. Согласно имеющимся данным, до 50% каверном могут быть наследственными. Более 50% пациентов с семейной формой заболевания имеют множественные каверномы. Для спорадических форм данная цифра не превышает 20% [15, 92, 106, 138]. Каверномы могут располагаться в любом отделе головного и спинного мозга. До 80% всех выявляемых каверном обнаруживаются супратенториально [11, 35, 100, 50].
Кавернозные мальформации могут проявляться различными симптомами. К наиболее частым симптомам относят головную боль, эпилептические припадки, неврологический дефицит. Для супратенториальных каверном эпилептические приступы являются самым распространенным симптомом (23—79% случаев). Кавернозные мальформации, расположенные в базальных ядрах или таламусе, часто проявляются сенсомоторным дефицитом. Они могут также проявляться различными гиперкинезами, таламическими болями, гемианопсией, глазодвигательными нарушениями, гидроцефалией. Все перечисленные выше симптомы могут сочетаться либо не сочетаться с кровоизлияниями из каверномы. Как уже было отмечено, с момента широкого внедрения в практику МРТ, все больше каверном являются случайными находками, либо проявляются лишь головными болями или другими неспецифическими симптомами.
1.3 Каверномы и эпилептические припадки
Эпилептические припадки – наиболее частый симптом при каверномах полушарий большого мозга. Согласно многочисленным исследованиям, каверномы являются одними из самых эпилептогенных внутримозговых патологических образований. Robinson et al. (1991) сравнили эпилептогенность супратенториальных каверном, артерио-венозных мальформаций и глиальных опухолей. По данным этого исследования, при идентичности локализации и размера образований с эпилептическими припадками были сочетаны 50—70% каверном, 20—40% артерио-венозных мальформаций и 10—30% глиальных опухолей [107]. Сама кавернома, в которой отсутствует нервная ткань, не является источником припадка. Считается, что припадки при супратенториальных каверномах индуцированы повторными микрокровоизлияниями из каверном, следствием которых являются такие эпилептогенные процессы, как глиоз и воспаление окружающего мозгового вещества. Процессы деградации компонентов крови происходят также в кавернах мальформации [35, 69, 83, 105]. В электронно-микроскопических исследованиях показана неполноценность эндотелиального слоя и базальной мембраны полостей каверномы, что сопровождается выходом содержимого каверн в окружающую мозговую ткань [26, 115]. В опытах на животных показана высокая эпилептогенность ионов железа и тяжелых металлов при их аппликации на кору головного мозга [69, 93, 94, 134]. В окружающем каверному мозговом веществе, по сравнению с нормальной мозговой тканью, выявляются повышенные уровни глицина и серина, что характерно для эпилептогенной ткани [129]. Согласно теории вторичного эпилептогенеза, длительно существующие эпилептогенные очаги способны приводить к образованию вторичных очагов на расстоянии от первичного патологического процесса [95]. Особенно легко вторичные эпилептогенные очаги образуются при локализации патологических образований в височной доле [75, 41]. Вероятность образования вторичных эпилептических очагов пропорциональна длительности существования эпилепсии и количеству припадков. Таким образом, закономерно предположение, что длительность заболевания может снижать противоэпилептическую эффективность простой каверномэктомии [28]. Ferrier и соавт. исследовали характер патологической активности у больных с мальформациями развития мозговой ткани и кавернозными мальформациями [42]. В работе показано, что наличие различных форм эпилептической активности чаще наблюдается у больных с длительным анамнезом эпилепсии и связано с худшим прогнозом по отношению к лечению эпилепсии.
В ряде работ проводилась оценка риска возникновения припадков. В ретроспективном анализе Kondziolka [67] эпилептический синдром развился у 4.3% пациентов после постановки диагноза. Согласно данным ретроспективной работы Del Curling [46], риск припадка для бессимптомных каверном составляет 1.5% на человека в год. По данным Moriarity [92] риск развития эпилептического синдрома вследствие наличия каверномы у больных без припадков составляет 2.4% на пациента в год. Кортикальное расположение каверномы считается безусловным фактором риска развития эпилепсии. В некоторых исследованиях повышенный риск развития эпилептического синдрома связывают с локализацией каверном в медиальных отделах височной доли, множественными каверномами, размером кольца перифокальных изменений мозга и мужским полом [89, 12, 35, 24, 90]. Согласно мнению некоторых авторов, каверномы, расположенные в сенсомоторной коре, являются более эпилептогенными [30]. По данным обзора Moran и соавт, обобщающего данные по 296 пациентам, оперированным по поводу супратенториальных каверном, статистически значимая связь между локализацией и вероятностью развития эпилептических припадков отсутствует (таблица 1).
Таблица 1. Наличие эпилептических приступов у больных с каверномами определенных локализаций по данным Moran и соавт. [90].
Структура эпилептического синдрома у одного пациента может быть стабильной на протяжении всего заболевания, либо меняться с течением времени за счет учащения приступов и изменения их характера. В большей части работ анализ приступов произведен на основании классификации по ILAE 1983 года (см. далее), с выделением простых парциальных, сложных парциальных, первично и вторично генерализованных приступов. В большинстве случаев при эпилепсии, обусловленной наличием объемного образования супратенториальной локализации, наблюдаются фокальные (простые или сложные) или вторично-генерализованные приступы [4]. Эпилептические припадки, связанные с супратенториальными каверномами, в 27—63% случаев являются генерализованными, в 6—45% случаев – сложными и в 27—31% случаев исключительно простыми фокальными [78, 112, 132, 90]. Частота припадков варьирует в очень широких пределах – от одного припадка в несколько лет до нескольких приступов в день. У многих больных отмечается четкая тенденция к учащению приступов на протяжении развития болезни (может наблюдаться и на фоне противосудорожной терапии). Замечено, что значительная доля генерализованных припадков связана с патологией лобной доли. Каверномы височной доли в значительно меньшем количестве случаев проявляются генерализованными припадками, чем при любой другой локализации [90].
1.4 Каверномы и кровоизлияния
Возможность кровоизлияния является одним из основных фактов, склоняющих к рассмотрению необходимости хирургического лечения. Безусловно, выраженность кровоизлияния редко бывает столь драматической, как при разрыве артериальных аневризм или АВМ, однако и при кровоизлияниях из каверном возможна грубая инвалидизация или летальный исход.
Кровоизлияния являются общепризнанной причиной развития любой неврологической симптоматики при каверномах ЦНС. Данный факт подтверждается тем, что в окружающем мозговом веществе всегда находят признаки кровоизлияний различной давности. Рентгенологическая и/или ликворологическая верификация геморрагических событий возможна только в случае «классического» кровоизлияния, однако, массивные кровоизлияния с развитием типичной клинической картины случаются значительно реже, чем повторные микрогеморрагии [35, 107]. Понятие кровоизлияния значительно различается от исследования к исследованию, что создает сложности в оценке риска кровоизлияния. В некоторых работах кровоизлиянием из каверномы объясняются любые изменения состояния пациента. Другие исследователи полагаются исключительно на результаты нейровизуализации. Таким образом, существует большой разброс в данных о частоте кровоизлияний при каверномах: от 9% до 88%. Ввиду диагностических сложностей, как очевидные геморрагии, так и любое острое развитие неврологической симптоматики предложено называть «неврологическим событием» [100]. Повторными кровоизлияниями различного характера можно объяснить как пароксизмальность течения болезни, так и своеобразие течения эпилептического синдрома. Следует также отметить, что в большой части исследований годовой риск кровоизлияния вычисляется исходя из представлений о врожденном характере патологии. С учетом имеющихся данных о возможности образования каверном de novo, ретроспективный анализ может давать недостаточно точный результат.
Одними из первых оценку риска кровоизлияния выполнили Del Curling и соавт. [35]. В их исследовании проведена ретроспективная оценка 8000 МР-томограмм и найдено 32 каверномы (0,39%). Риск симптоматического кровоизлияния определен цифрой 0.25% на пациента в год и 0.10% на каверному в год. В работе Robinson [107] ретроспективно оценены МР-изображения более 14 000 пациентов, выявлены 66 пациентов с 76 каверномами. Частота встречаемости каверном составила 0.47%. Частота клинически значимых кровоизлияний составила 0.7% на каверному в год. В работе Kim [63] ретроспективно проанализированы данные по 62 больным с 108 каверномами. Большее число каверном проявились клинически, 12% каверном были бессимптомны. Риск клинически значимого кровоизлияния составил 2.3% на пациента в год, 1.4% на каверному в год. Отдельного внимания заслуживают данные, полученные Zabramski и соавт. [138]. Исследователи провели большую работу по изучению естественного течения болезни у больных с семейной формой каверном ЦНС. Риск клинически значимого кровоизлияния составил 6.5% на пациента в год и 1.1% на каверному в год. В данном исследовании также проведена оценка частоты бессимптомных кровоизлияний, которая составила 13% на пациента в год и 2% на каверному в год.
За последние годы было опубликован ряд других исследований естественного течения заболевания, большинство из которых указывают на вероятность кровоизлияния для суб- и супратенториальных каверном в диапазоне от 0,7 до 6% на пациента в год (0,1% до 2,7% на каверному в год и от 0,013% до 16,5% на пациента в год, согласно последнему крупному обзору Washington и соавт. [131], таблица 2).
Таблица 2. Риски кровоизлияния из каверном по данным различных исследований (по Washington и соавт., [131])
Одним из широко известных факторов, увеличивающих вероятность кровоизлияния, является предшествующее кровоизлияние в анамнезе. Согласно различным работам, вероятность повторного кровоизлияния превышает риск первичного в 2—10 раз. Одним из первых крупных исследований, посвященных этому вопросу, является работа Aiba и соавт. [10]. В этом ретроспективном исследовании на материале 110 больных с каверномами выявлены значительные различия между рисками первичного и повторного кровоизлияния: 0,39% против 22,9%. В других исследованиях показаны схожие результаты. Kondziolka и соавт. [67] выполнили ретроспективно-проспективное исследование на материале 122 больных, находящихся под наблюдением и получающих консервативное лечение. В работе установлено, что частота клинически значимых кровоизлияний для пациентов без кровоизлияний в анамнезе составляет 0,6% на пациента в год, а для больных, перенесших кровоизлияние – 4,5% на пациента в год. В исследовании Moriarity и соавт. [92] проспективно наблюдались 68 пациентов с 228 каверномами. Общий риск кровоизлияния на пациента в год составил 3.1%. Хотя они не подтвердили того, что кровоизлияние в анамнезе является самостоятельным фактором риска рецидива, они установили, что пациенты с очаговым неврологическим дефицитом, связанным или не связанным с кровоизлиянием, имеют больший риск кровоизлияния из каверномы (8,9% против 0,4% на пациента в год).
Существуют данные о том, что, хотя для пациентов, перенесших клинически значимое кровоизлияние, риск повторного кровоизлияния возрастает, этот риск уменьшается с течением времени. В 2001 году Barker и соавт. [14], на основании изучения кривых риска применительно к повторному кровоизлиянию для 141 пациента, доказали существование данного явления. Феномен получил название «временная кластеризация» («temporal clustering»). Авторы описали спонтанное снижение риска кровоизлияния приблизительно через 2 года после предыдущего кровоизлияния. С тех пор было опубликовано еще несколько работ, подтверждающих существование данного феномена [130]. Следует, однако, отметить, что не все авторы согласны с существованием «кластеризации» и не подтверждают его на своих сериях больных.
Большое значение имеет тот факт, что риск кровоизлияния из частично удаленной каверномы сопоставим с риском повторного кровоизлияния из каверномы [85, 74].
Локализация каверномы в глубинных структурах – спорный фактор риска кровоизлияния. В связи с высокой функциональной значимостью указанных областей, кровоизлияния из таких каверном чаще проявляются клинически. Porter и соавт. [100] ретроспективно проанализировали 173 каверномы, разбив их на группы: 1) суб- либо супратенториальные, и 2) глубинные либо поверхностные. Локализация в стволе головного мозга, таламусе и базальных ядрах рассматривалась как глубинная, прочие каверномы рассматривались, как поверхностные. Установлен больший риск повторных кровоизлияний среди больных с субтенториальными каверномами по сравнению с супратенториальными (3.8% на пациента в год против 0.4% на пациента в год). Также установлен больший риск кровоизлияния при глубинной локализации (4.1% на пациента в год против 0% на пациента в год). Porter также отдельно проанализировал частоту кровоизлияний для локализации в стволе головного мозга [101]. Частота клинически значимого кровоизлияния составила 5% на человека в год, клинически значимого повторного кровоизлияния – 30% на человека в год. В ретроспективной работе Cantu и соавт. [22] установлен ежегодный риск кровоизлияния для глубинных супратенториальных каверном – 2.82%, и меньший риск кровоизлияния для лобарных каверном – 1.22%.
Однако, в работах Moriarity [92] (риск кровоизлияния – 3,1% в год) и Kondziolka [67] (риск кровоизлияния – 2,9% в год) значимых различий в частоте кровоизлияний в зависимости от локализации не выявлено. В работе Aiba [10] средний срок наблюдения составил 6,5 лет, значимых различий риска кровоизлияния в зависимости от локализации также не выявлено.
В работе Vaquero [125] впервые указано на преобладание женщин среди пациентов с симптоматическими каверномами: соотношение женщины/мужчины составило 2:1. В последующем опубликованы работы как подтверждающие, так и опровергающие данное положение. Robinson и соав. [107] описали значительное преобладание женщин среди больных, перенесших кровоизлияние из каверномы. Данный факт также подтверждают исследования Aiba [10]. Однако в большой серии исследований показано, что разница крайне незначительна [71, 67, 100]. Данные о влиянии пола на течение заболевания подкрепляются исследованиями, в которых установлено наличие в каверномах рецепторов к женским половым гормонам [101]. Многие исследователи отмечают возможность ухудшения течения заболевания у беременных, что можно объяснить как гормональной чувствительностью мальформаций, так и гемодинамическими изменениями, связанными с нарушением венозного оттока [43, 102].
Несмотря на то, что причиной приступов считаются повторные микрокровоизлияния, к настоящему моменту нет абсолютных прямых подтверждений того, что эпилептический синдром в анамнезе влияет на риск кровоизлияния из каверном. Также не найдено связи вероятности кровоизлияния и размера каверномы. В работе Aiba и соавт. отмечается несколько большая вероятность кровоизлияний среди более молодых пациентов.
1.5 Семейное наследование и генетика
Уже почти 100 лет известно о возможности семейного наследования каверном. Большое количество клинических и инструментальных данных по этому поводу опубликовано в работах Zabramski и Spetzler в 90-х годах [138, 74]. К настоящему моменту установлено, что семейные каверномы наследуются аутосомно-доминантно с различной пенетрантностью и экспрессивностью признака [53]. Выявлена значительная распространенность семейных каверном в некоторых этнических группах, особенно среди испаноговорящих американцев (Mason [84]). Показано характерное наличие множественных каверном, динамический характер заболевания, высокая вероятность изменения МР-характеристик каверном, достоверно показана возможность роста каверном и их de novo образование. Выявлено как минимум три локуса в трех разных хромосомах, повреждение которых связано с возникновением семейной формы каверном: CCM1 на 7q21.2, CCM2 на 7p15-p13 и CCM3 на 3q25.2-q27 [37, 47, 51, 73, 31]. Согласно последним данным, предполагается наличие четвертого гена [77]. Существуют работы, посвященные изучению механизмов действия этих генов. Так, мутация в локусе CCM1 приводит к нарушению репликации белка KRIT-1, при этом нарушаются взаимодействия типа клетка-клетка и клетка-матрикс [52]. Мутации CCM2 и CCM3 влияют на процессы ангиогенеза и апоптоза. К сожалению, на настоящий момент имеющиеся в этой области знания остаются сугубо теоретическими, однако, по прогнозам авторитетных ученых, в течение одного – двух десятилетий в области лечения генетических заболеваний (и семейных каверном в том числе) возможны значительные успехи.
1.6 Новообразование и изменение размеров каверном
Первоначально предполагалось, что кавернозные мальформации всегда являются врожденными, однако, на настоящий момент существуют доказательства того, что как спорадические, так и семейные формы каверном могут появляться de novo [57, 106]. Существуют исследования, основанные на наблюдениях за спорадическими и семейными формами каверном, в которых рассчитан риск возникновения каверном de novo, находящийся в диапазоне от 0,1 до 0,6% на пациента в год [61, 138, 72, 102]. Спонтанное появление каверном de novo в большей степени характерно для семейной формы заболевания. Известен также факт появления каверном в отдаленный период после лучевого лечения. Феномен изначально описан у детей, получивших лучевую терапию по поводу медуллобластом [9]. По данным Strenger из 171 ребенка, получившего облучение по поводу злокачественной опухоли головного мозга, у 8 (4,7%) в последующем выявлены каверномы [117]. Сообщается, что риск выше для детей до 10 лет. В ряде работ описано появление каверном вблизи от венозных аномалий развития (венозных ангиом). Предполагается, что их образованию способствуют нарушения венозного оттока. Наличие венозной ангиомы вблизи каверномы считается типичным для спорадических форм каверном головного мозга. Указывается на то, что такие спорадические формы каверном чаще прочих вызывают клинические проявления [8, 135].
В литературе также описана возможность изменения размеров каверном. Размер каверномы может значительно меняться с течением времени. В работе Pozzati [103] на трех примерах впервые продемонстрирована возможность роста образования. Предполагается, что рост каверномы происходит вследствие повторных геморрагий с последующими процессами организации, фиброза и кальцификации. Существуют работы, в которых документирована возможность уменьшения размера каверномы с течением времени. Так в ретроспективной работе Kim и соавт. [63] средний размер КМ был 14.2 мм при постановке диагноза и 9.1 мм на момент повторного исследования. Clatterbuck и соавт. [27] анализировали повторные МРТ исследования у 68 пациентов с 114 КМ со средним периодом наблюдения в 3.7 лет. Авторы показали, что за период наблюдения 22% каверном не изменились в размере, 43% – выросли, а 35% уменьшились. Авторы не установили связи роста каверном с симптоматическим кровоизлиянием. На настоящий момент нет исследований, четко связывающих рост каверном и кровоизлияния из них [131]. Таким образом, рост каверномы можно объяснить небольшими интракавернозными кровоизлияниями или истинной пролиферацией образования.
1.7 Патоморфология каверном
Каверномы представляют собой негомогенные, округлые, отграниченные от мозговой ткани образования, состоящие из полостей, заполненных кровью, и плотных участков из тромбированных и кальцинированных каверн. [5, 109]. Их размеры могут колебаться в широких пределах: от нескольких миллиметров до 7—10 сантиметров. Окружающая каверному ткань, как правило, содержит множество мелких патологических артериальных сосудов, вблизи каверномы нередко располагаются одна, реже несколько крупных патологических вен. Мозговое вещество вокруг каверномы обычно грубо изменено и имеет желтовато-зеленую окраску. При гистологическом исследовании данные образования представляют собой плотно прилегающие друг к другу тонкостенные синусоподобные полости, выстланные эндотелием и заполненные эритроцитами. Типичным признаком каверном, отличающим их от других сосудистых мальформаций, является отсутствие мозгового вещества между кавернами, гладкомышечных клеток и эластических волокон в стенках каверн. Характерны также отложения гемосидерина и глиоз окружающей мозговой ткани. Существуют и переходные формы этих мальформаций. На основании гистологических исследований операционного материала, выполненных в НИИ нейрохирургии, выделено три основных гистологических типа каверном [1]. Первый (I) гистологический тип – это классические каверномы, описанные выше (59,7% случаев). Второй (II) гистологический тип – смешанный, характеризуется тем, что наряду с типичной для каверномы тканью по периферии очага обнаруживаются плохо дифференцированные сосуды артериального и венозного типов с элементами мышечных и эластических волокон, прослойками мозговой ткани (16,7%). Для каверном третьего (III) типа характерно наличие в типичной ткани кавернозной ангиомы микроскопических участков выраженной эндотелиальной пролиферации, имеющих строение капиллярной гемангиомы (6,9%). Есть и другие гистологические варианты каверном (16,7%). Часто как каверномы рассматриваются недифференцированные пороки развития сосудов, капсулы хронических гематом. В таких случаях считается, что для адекватной гистологической верификации диагноза недостаточно материала.
В иммуногистохимических исследованиях каверном оценивалась экспрессия факторов роста и неоангиогенеза, повышение пролиферативных индексов. Фактор роста эндотелия (vascular endothelial growth factor, VEGF) различные исследователи находили в 37,5%-97% иссеченных каверном [62, 140, 86, 119]. Jung и соавторы установили повышенную экспрессию VEGF у пациентов с множественными каверномами и агрессивным течением заболевания [58]. Среди трансформирующих факторов роста (transforming growth factor, TGF) его изомер β найден в 54,2% [86], а изомер α в 97—100% удаленных кавернозных ангиом [62, 140] Тенасцин (Tenascin) найден в 83,7—100% случаев [86, 126]. Тромбоцитарный фактор роста (platelet-derived growth factor, PDGF) найден в 95.4% каверном [86]. В работе Maiuri и соавт. также изучалась экспрессия факторов роста, ангиогенеза и пролиферативные индексы у больных с «активными» каверномами. К последним относили кавернозные ангиомы с как минимум одним из следующих признаков: размером более 2 см, выраженным масс-эффектом, «очевидными» кровоизлияниями в анамнезе, документированным ростом, семейные формы каверном, случаи с появлением каверном de novo. В этой группе установлена повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста β при отсутствии различий в экспрессии фактора роста эндотелия, тромбоцитарного фактора роста и тенасцина. В группе пациентов с активными каверномами было также установлено наличие повышенной экспрессии трансформирующего фактора роста β, тромбоцитарного фактора роста и тенасцина в окружающей каверному мозговой ткани. Ki-67 и bcl-2 были выше в группе «активных» каверном.
1.8 Особенности инструментальной диагностики каверном
1.8.1 Нейровизуализация
По данным различных авторов, КТ позволяет предположить диагноз каверномы головного мозга не более чем в половине случаев. При КТ кавернома может быть изо- либо гиперденсивной. Кавернома вне кровоизлияния, как правило, не оказывает масс-эффекта на окружающие структуры. При наличии петрификатов в строме каверномы, на томограмме образование имеет неоднородную плотность. В случае кровоизлияния картина соответствует внутримозговой гематоме, однако часто нет явной дислокации прилежащих структур.
Общепризнано, что наибольшей чувствительностью и специфичностью в отношении диагностики каверном ЦНС обладает МРТ [105, 35], при которой они представляют собой образования гетерогенной структуры, имеющие четкий гипоинтенсивный «ободок» в Т2 режиме за счет отложений гемосидерина. Zabramski и соавт. выделили 4 патоморфолого-рентгенологических вида каверном [138]. Каверномы I типа характеризуются наличием подострого кровоизлияния и, обычно, хорошо видны на КТ. Они характеризуются гиперинтенсивным в Т1 и гипер- либо гипоинтенсивным «ядром» в Т2 режимах вследствие острого либо подострого кровоизлияния. Выделяют Ia тип каверном, характеризующийся явными признаками экстракавернозного кровоизлияния: гематома распространяется за пределы гипоинтенсивного «ободка», возможен отек окружающих тканей. Ib тип отличается сохранностью гипоинтенсивного ободка вокруг образования (заполненные гемосидерином макрофаги и глиотически измененная мозговая ткань). Каверномы II типа патоморфологически и рентгенологически имеют гетерогенную структуру и представлены большим количеством каверн, содержащих элементы крови в различных стадиях распада. Образование обычно окружено зоной глиоза с отложениями гемосидерина. На КТ такие каверномы обычно плохо отличимы от мозгового вещества, однако, большие каверномы могут также содержать кальцификаты. На МРТ «ядро» образования характеризуется сигналом неоднородной интенсивности. Также присутствует характерное кольцо гипоинтенсивного сигнала. Каверномы III типа представляют собой длительно существующие без кровоизлияний образования с большим содержанием гемосидерина. В Т2 режиме такие каверномы обычно гипоинтенсивны. В Т1 режиме образование изо- или гипоинтенсивны. (см. табл. 10).
Особую роль в диагностике каверном играют МР-изображения, взвешенные по неоднородности магнитного поля (SWI, Susceptibility – Weighted Imaging): режимы градиентного эха (Т2*GRE) [33, 34, 91, 121]. Известно, что контрастность тканей при магнитно-резонансной томографии связана с различием их физико – химических свойств. В рутинных импульсных последовательностях минимизировано влияние локальных неоднородностей магнитного поля, которые обычно создают артефакты на изображениях (чаще всего на границах раздела сред с разными физическими свойствами), что мешает интерпретации полученных данных. В определенных условиях указанные магнитные свойства тканей становятся источником дополнительной информации. К настоящему моменту разработаны методы обработки для получения изображений, контрастность которых в значительной степени обусловлена магнитной восприимчивостью. Гемосидерин, являющийся по своей природе суперпарамагнетиком, обнаруживается при МРТ-SWI даже в минимальных количествах, недоступных для визуализации при рутинной МРТ. Именно использование описанных режимов позволило установить высокую распространённость каверном IV типа. Каверномы IV типа плохо визуализируются либо вообще не видны в Т1 и Т2 режимах, но в режимах SWI выявляются как точечные гипоинтенсивные образования. Остается спорным, являются ли эти образования мельчайшими каверномами, или гистологически отличными от них предшественниками. В работе Zabramski указано на то, что в 2-х случаях патоморфологически данные образования были верифицированы, как телеангиоэктазии [138].
К другим методикам, используемым при дооперационном планировании, относятся также функциональная МРТ и диффузионно-тензорная МРТ. МРТ на основе BOLD-эффекта (blood oxygenation level dependent, функциональная МРТ) оценивает гемодинамический эффект в зависимости от активности нейронов и, таким образом, позволяет визуализировать функционально значимые корковые центры. Диффузионно-тензорная МРТ позволяет визуализировать нервные волокна, образующие нервные тракты. Информация о распространенности и смещении функционально значимых корковых центров и проводящих путей позволяет максимально безопасно спланировать хирургический доступ. Существуют известные ограничения в использовании указанных режимов. Продукты распада (метгемоглобин, гемосидерин) обладают выраженными парамагнитными свойствами и могут искажать сигналы низкой интенсивности, оценка которых используется для фМРТ. В связи с данной особенностью часто невозможно оценить близость зоны функциональной активации к каверноме [120]. В связи с тем, что карты функциональной активации накладываются на изображения, сделанные ранее в Т1 режиме, смещение головы во время исследования может существенно снизить точность результатов. Визуализация нервных проводников при диффузионно-тензорной МРТ затруднена при наличии отека мозгового вещества. Подобная ситуация возможна в остром и подостром периодах после кровоизлияний из каверном.
1.8.2 Нейрофизиологические исследования
Для больных, страдающих эпилептическими приступами, считается абсолютно необходимой дооперационная регистрация биоэлектрической активности мозга. При оценке результатов ЭЭГ в первую очередь обращают внимание на наличие эпилептиформных потенциалов, их характер и распространенность. Патологическую активность коры часто дополнительно стимулируют проведением функциональных проб: фото- и фоностимуляция, гипервентиляция. К эпилептиформным относят следующие потенциалы: спайк, острая волна, комплекс спайк-волна, комплекс острая волна-медленная волна, паттерн приступа. В определенных случаях для получения необходимой информации и выявления паттерна приступа проводят запись ЭЭГ во сне, видео ЭЭГ мониторинг, запись ЭЭГ после депривации сна, многочасовую запись ЭЭГ. Следует отметить, что у пациентов с эпилептическими приступами, обусловленными наличием каверномы, часто не выявляется типичной эпилептиформной активности ни во время записи ЭЭГ вне приступа, ни при проведении функциональных проб, ни при проведении длительного ЭЭГ-мониторинга. В подобных ситуациях определенное значение приобретают феномены, не относящиеся к собственно судорожной активности: гиперсинхронный заостренный по форме α-ритм, гиперсинхронный β-ритм, вспышки высокоамплитудных α-, β-, θ-, δ- или полифазных волн с крутыми фронтами. Особую роль ЭЭГ играет в случае множественных каверном, когда клинические и нейрорентгенологические данные не позволяют однозначно связать какую-либо каверному с имеющейся симптоматикой. В этом случае выявление региональной активности или зоны инициации припадка позволяет установить симптоматичную каверному [3]. Следует отметить общеизвестные минусы скальповой ЭЭГ: сложность интерпретации, низкая чувствительность (для получения необходимой информации часто необходима длительная запись), низкое пространственное разрешение (синхронизирует участки мозга площадью ~ 6 см2). Дооперационный мониторинг ЭЭГ с использованием инвазивных электродов при лечении каверном практически не используют в связи с несоразмерностью риска и предполагаемой пользы.
В связи с недостаточной эффективностью неинвазивной ЭЭГ для установления зоны патологической активности, ведется поиск альтернативных неинвазивных методик. К возможным альтернативам можно отнести позитронно-эмиссионную томографию (PET), однофотонную позитронно-эмиссионную томографию (SPECT) и магнитоэнцефалографию (MEG, МЭГ). Методы являются достаточно технологически сложными, вследствие чего широко не используются. Магнитоэнцефалография (МЭГ) является новой неинвазивной методикой дооперационного выявления фокусов эпилептической активности. МЭГ является методикой прямого измерения активности, что выгодно отличает ее от альтернатив. Сообщается, что методика сопоставима по ценности диагностической информации с инвазивным мониторингом ЭКоГ, а получаемые сведения совместимы с другими нейровизуализационными методиками. Данные по использованию магнитоэнцефалографии в диагностике эпилептических фокусов, связанных с наличием каверномы, на данный момент крайне ограничены. Stefan и соавт. сообщают о 82 случаях хирургического лечения эпилепсии с предварительно выполненной МЭГ, среди которых было 8 пациентов с каверномами [114]. У 6 больных выявлен фокус патологической активности в непосредственной близости от каверномы, у двух выявлен фокус, расположенный на значительном расстоянии (височная и лобная локализации). В одном случае расстояние между каверномой и зоной патологической активности составило более 3 см (исследование проведено после операции в связи с ее неэффективностью), в дальнейшем пациенту выполнено стереотаксическое облучение области эпилептической активности, что значительно облегчило симптоматику. Магнитоэнцефалография выполнена у четырех больных с множественными каверномами, в двух случаях удалось выявить единственную каверному, ответственную за имеющуюся симптоматику. У оставшихся двух больных выявлено несколько фокусов патологической активности, для одного из больных выполнено удаление второй каверномы. Авторы, исходя из своих данных и ссылаясь на другие источники [13] утверждают, что максимальная вероятность хорошего исхода хирургического лечения наблюдается в случае, когда активность распространена не далее 2 см от края образования.
1.9 Хирургическое лечение каверном
1.9.1 Варианты хирургического лечения каверном
Целью удаления каверном головного мозга является предотвращение возможных кровоизлияний и прекращение или существенное снижение частоты и тяжести припадков при минимальных негативных последствиях вмешательства. Полное иссечение каверномы служит гарантией отсутствия кровоизлияний в будущем. К настоящему моменту накопился значительный опыт, свидетельствующий об эффективности такого рода операций и в отношении лечения эпилепсии. Однако, в ряде случаев необходимый эффект не достигался, что явилось основанием для исследования других хирургических возможностей: полного удаления измененной перифокальной зоны, выявления и удаления коры, в которой зарегистрирована патологическая активность по данным ЭКоГ. Таким образом, возможны несколько видов оперативного вмешательства:
• простая каверномэктомия,
• каверномэктомия, сочетанная с удалением макроскопически измененного вещества головного мозга,
• каверномэктомия, сочетанная с удалением эпилептогенной зоны, определенной при электрофизиологическом исследовании,
• каверномэктомия, сочетанная с анатомо-функциональной переднее-медиальной амигдалогиппокампэктомией и со стандартной височной лобэктомией.
Наиболее частым вмешательством является удаление кавернозной мальформации с удалением макроскопически измененного мозгового вещества. При этом последнее выполняется в рамках анатомо-функциональной возможности. При локализации каверномы вблизи функционально важных зон проводится, как правило, лишь частичное удаление измененного перифокального мозгового вещества, а в некоторых случаях возможна исключительно каверномэктомия.
1.9.2 Удаление кортико-субкортикальных каверном
Каверномы у приблизительно 80% стационированных больных расположены супратенториально. Большая часть супратенториальных каверном имеют кортико-субкортикальную локализацию, соответственно, основным симптомом являются эпилептические приступы. По согласованным установкам ведущих экспертов Международной Противоэпилептической Лиги (ILAE), рекомендуемый срок хирургического вмешательства при любой эпилепсии – не ранее, чем через 2 года безуспешного фармакологического лечения эпилепсии любой этиологии [94, 111]. Однако в случае кавернозных мальформаций возможность кровоизлияния и ухудшение исходов консервативного лечения с течением времени часто склоняет хирурга и пациента к более ранней операции. В большом количестве исследований показано, что основными факторами, определяющими исход, являются длительность эпилептического анамнеза и количество припадков в анамнезе.
В работе Cohen и соавт. были проанализированы результаты лечения 50 больных с каверномами, проявляющимися эпилептическими приступами. У 35 человек приступы после операции прекратились (70%). У 15 человек (30%) зафиксированы приступы после операции. Показано, что полное излечение от эпилепсии после каверномэктомии было только при наличии единственного эпилептического пароксизма в анамнезе, либо если длительность эпилептического анамнеза не превышала 2 месяца. В случаях, когда пациент перенес более 1, но менее 5 припадков, и/или длительность эпилептического анамнеза составила от 2 до 12 месяцев, полное освобождение от эпилептических приступов наблюдалось только у 75% больных. У больных, которые перенесли более 5 припадков, либо страдали эпилепсией более года, полное излечение наблюдалось только в 55% случаев [28]. Casazza et al. сообщают о 47 пациентах с эпилептическими припадками, сочетанными с каверномами, которым была выполнена каверномэктомия. Из 26 пациентов с редкими припадками до операции, пароксизмы не повторялись у 23 (88,5%) пациентов, у 2 человек припадки снова появились через 2 года после операции, у 1 произошло ухудшение – эпилепсия стала фармакорезистентной; из 21 пациента с хронической рефрактерной эпилепсией, исчезновение припадков после каверномэктомии произошло у 13 (62%) пациентов, у 8 пациентов приступы сохранялись [24]. В исследовании Zevgaridis и соавт [139] суммированы результаты хирургического лечения 168 пациентов с супратенториальными каверномами. Средний срок наблюдения после операции составил 39 месяцев. Показано, что приступы не повторяются после операции в 88,3% случаев при 94,8% случаев с улучшением в течение эпилептического синдрома в целом. Авторы также отмечают, что лучшие исходы получены у пациентов с длительностью анамнеза заболевания перед операцией менее 2 лет (4,2% неудач у пациентов с анамнезом приступов менее 2 лет и 23,3% неудач у пациентов с анамнезом приступов более 2 лет). В работе Cappabianca и соавт. на примере каверномэктомии у 35 человек показано, что все пациенты с длительностью анамнеза припадков менее 12 месяцев и/или перенесшие менее 5 эпилептических пароксизмов, полностью излечиваются от эпилепсии. Пациенты с эпилептическим анамнезом, превышающим по длительности 12 месяцев и перенесшими более 5 припадков, излечиваются от припадков в 62,5% случаев [23]. Moran и соавт. выполнили обзор имеющихся на тот момент данных и провели собственное исследование возможностей хирургического лечения эпилепсии, связанной с каверномами [90]. В обзоре сопоставлены данные по 268 пациентам, оперированным по поводу каверном головного мозга. 226 пациентов (84%) были излечены от приступов, и у 21 (8%) состояние значительно улучшилось. В 16 случаях (6%) изменений не отмечено, а в 5 случаях (2%) отмечено ухудшение. Летальных исходов не было. Показано, что продолжительность эпилептического анамнеза имела достоверное влияние на исход. Для группы с отсутствием припадков после операции был характерен несколько больший возраст, однако статистически значимого различия не было. В исследовании Baumann и соавт. показано, что прогностическими факторами хорошего исхода хирургического лечения эпилептического синдрома является возраст более 30 лет к моменту операции, медиальная височная локализация, размер каверномы менее 1,5 см, отсутствие вторичной генерализации [16]. В серии больных в исследовании Broggi [21] проанализированы результаты хирургического лечения 191 пациента с каверномами полушарий. Из 99 пациентов с длительным анамнезом приступов в 68 случаях (68,7%) после операции наблюдалось полное исчезновение приступов (29,4% пациентов постоянно принимают антиконвульсанты), у 17 человек (17,1%) эффекта от проведенной операции не отмечено. Среди пациентов с фармакорефрактерной эпилепсией исчезновение приступов наблюдалось в 60% случаев. Установлена зависимость исхода лечения эпилептического синдрома от длительности болезни до операции. Stavrou и соавт. [113] проанализировали 53 пациента, страдающих эпилепсией вследствие наличия каверномы головного мозга. Катамнез в среднем составил 8,1 год. Приступов не отмечалось у 37 пациентов (69,8%). Сходные результаты показаны во многих других работах.
Таблица 3. Некоторые факторы, влияющие на исход лечения эпилептических приступов у больных с каверномами головного мозга, обзор работ.
Другим важным вопросом в хирургии супратенториальных каверном, проявляющихся эпилептическими припадками, является необходимость иссечения макроскопически измененного мозгового вещества, окружающего мальформацию. Основная идея заключается в том, что именно отложения продуктов распада крови способствуют развитию эпилепсии. Теоретически, резекция зоны отложений продуктов распада крови в ранние сроки после начала эпилептического синдрома может давать положительный эффект в лечении приступов. В ряде работ проводилась оценка результатов использования данной методики. В серии Cohen и соавт. иссечение области, измененной отложениями гемосидерина, было выполнено у 5 пациентов [28]. Во всех случаях у пациентов не было приступов в послеоперационном периоде. В исследовании Zevgaridis и соавт. [139] на материале лечения 168 пациентов с супратенториальными каверномами показано, что каверномэктомия и «расширенная» каверномэктомия дают одинаковые результаты. В работах Kahane [59], Folkersma [44], Rougier [108], Kraemer [68] также поднимался вопрос удаления перифокальной зоны. Однако в этих работах не приводится достаточного количества случаев для получения статистически значимого результата. Анализ больных с оценкой катамнеза выполнили также Stavrou и соавт. [113]. В работе проанализировано 53 пациента, страдающих эпилепсией вследствие наличия каверном головного мозга. Среди пациентов с анамнезом эпилептического синдрома до 2 лет получен достоверно лучший исход для больных, у которых иссечена зона глиотической трансформации. Мнение большинства ведущих хирургов сводится к тому, что в случае анатомо-функциональной дозволенности, зона измененного мозгового вещества должна быть удалена. В связи с этим следует отметить возможность во многих случаях удаления каверномы единым блоком по зоне измененного мозга. Такая техника значительно упрощает и ускоряет операцию, одновременно снижая кровопотерю.
1.9.3 Использование элементов хирургического лечения эпилепсии при удалении каверном
Как уже указывалось ранее, каверномы являются одним из самых эпилептогенных объемных образований головного мозга [107]. Достаточно давно известно, что существующие эпилептогенные очаги способны приводить к образованию вторичных очагов на расстоянии от первичного патологического процесса [95]. Особенно легко вторичные очаги эпилептической активности образуются при локализации в височной доле [75, 41]. В ряде работ проводились попытки доказать необходимость поиска отдаленных или прилегающих к каверноме «самостоятельных» очагов эпилептической активности с их последующим иссечением. Существует три принципиальных подхода к использованию элементов хирургического лечения эпилепсии в лечении каверном. Первый заключается в том, что эпилепсию при каверномах полушарий большого мозга следует лечить по всем существующим правилам: требуется тщательная дооперационная диагностика, дооперационные нейропсихологические тесты для оценки функциональных отклонений, ЭЭГ или видео-ЭЭГ мониторинг с регистрацией паттерна приступа, при необходимости – обследование с имплантацией инвазивных электродов, использование ЭКоГ для интраоперационного уточнения зоны резекции. Другой подход заключается в изолированном удалении каверномы. При всей простоте второго решения, авторы достаточно четко поясняют свою позицию: 1) простая каверномэктомия зарекомендовала себя как безопасный и крайне эффективный метод лечения эпилепсии, связанной с наличием каверномы головного мозга, даже в случаях тяжелых фармакорезистентных приступов; 2) положительный эффект от использования ЭКоГ и резекции дополнительного объема мозгового вещества подтверждается далеко не всеми исследованиями, при этом различие минимально; 3) резекция мозгового вещества потенциально может привести к развитию неврологического дефицита; 4) длительное обследование, использование дополнительной интраоперационной техники и специалистов приводят к существенному увеличению общей продолжительности госпитализации и затраченных на лечение средств [21]. Авторы предлагают первым этапом выполнять изолированную каверномэктомию, а при неэффективности лечения подключить полный комплекс методов хирургического лечения эпилепсии для выполнения второго этапа лечения.
В большинстве хирургических центров как в нашей стране, так и за рубежом, используется дифференцированный подход к лечению эпилепсии, связанной с каверномами. Методом выбора считается стандартная каверномэктомия с резекцией измененного мозгового вещества в рамках анатомо-функциональных возможностей. В случаях множественных каверном, несоответствия иктального фокуса и локализации каверномы, длительного анамнеза эпилепсии, частых припадков, устойчивых к медикаментозной терапии, проводят необходимые дополнительные обследования, обсуждается возможность удаления зоны предполагаемого эпилептического поражения.
Конец ознакомительного фрагмента.