Фармакотерапия гестоза. Глава 1. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ГЕСТОЗА (В. В. Абрамченко, 2005)

Артериальная гипертензия возникает вследствие повышения выше нормы содержания Са²⁺ в мышечных клетках сосудов. Артериальная гипертония беременных вызывается недостатком Са²⁺, что ведет к уменьшению содержания кальция в межклеточной жидкости. Это ведет к кальциевой перегрузке митохондрий как следствие нарушенной мембранной регуляции цитоплазматического свободного кальция, что в свою очередь создает предпосылки для отклонений в утилизации продуктов обмена, обеспечивающих выработку энергии в митохондриальном аппарате клеток. Последнее может проявиться в дальнейшем гипергликемией, дислипидемией, абдоминальным типом ожирения (рис. 1).

Мембранная концепция патогенеза первичной гипертензии исходит из признания того, что основа гипертензии – нарушение структуры и ионотранспортной функции клеточных мембран, проявляющееся снижением их способности (недостаточности) поддерживать в цитоплазме клеток нормальные величины градиента концентрации важнейших ионов (К⁺, Са²⁺, Na⁺) по отношению к внеклеточной среде.

Рис. 1. Первичная гипертензия. Вариант предполагаемой связи нарушений мембранной регуляции внутриклеточного Ca²⁺ энергообразовательной функции митохондрий (2) и метаболических нарушений (3), лежащих в основе проявлений метаболического синдрома [Постнов Ю. В., 2000]

Ключевым по значимости и более всего изученным следствием мембранного дефекта является смещение пределов регуляции концентрации свободного кальция цитоплазмы в сторону более высоких, чем в норме, значений с последующим развитием клеточного ресетинг-функциональной адаптации клетки к кальциевой перегрузке.

Благодаря уникальной роли кальция в клеточной физиологии повышенные концентрации свободных ионов кальция в цитоплазме существенно изменяют характеристики Ca²⁺-зависимых внутриклеточных механизмов, в связи с чем изменяются соотношения клетки с гормонами и нейромедиаторами, т. е. с системой нейрогормональной интеграции.

Появление избытка свободного кальция в цитоплазме клетки изменяет ответ кальцийзависимых внутриклеточных механизмов, в частности систем проведения сигнала от рецепторов к ее исполнительным механизмам. Этим изменяется взаимодействие клетки с симпатической нервной системой, эндокринной и другими системами интеграции. Для сохранения нормальной величины физиологического ответа воздействие гормона или медиатора на клетку должно быть соответственно изменено (обычно оно усилено).

Таким образом, по мнению Ю. В. Постнова (2000), сохраняя функцию в условиях нарушенной мембранной регуляции, клетка работает в новом режиме клеточно-гормональных отношений, названном «перенастройкой», или ресетингом, клетки. Вследствие этого вся совокупность клеток, составляющих ткани, будучи измененной, воздействует на системы нейрогормональной интеграции как бы изнутри – со стороны клеточной мишени, изменяя активность этих систем. Так повышается эфферентная активность симпатической нервной системы, гипоталамо-гипофизонадпочечниковой системы, изменяется функция инсулярного аппарата. Схема дополняется тем, что развитие хронической гипертензии всегда происходит при участии почки, играющей в кровообращении роль баростата. Возросшая активность нейрогормональных систем (прежде всего эфферентного звена симпатической нервной системы), отражая изменения кальциевого гомеостаза на клеточном уровне, позволяет почкам вопреки повышенному системному АД сохранить нормальный объем экскреции солей и воды.

Стабилизация АД на стационарно повышенном уровне, отвечающем особенностям ионотранспортной функции клеточных мембран и соответствующих им метаболических отклонений, реализуется через «перенастройку» (ресетинг) многокомпонентной системы контроля АД и сосудистого тонуса от системы эндотелин-NО-ренин-ангиотензиновой системы до барорецепторного аппарата в кровообращении.

В течение I половины беременности плохое, несбалансированное питание и стрессы вызывают истощение адреналосекреторной деятельности коры надпочечников, а избыток циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) ведет к: 1) гиперхолистеринемии, дегенерации ворсинок хориона; 2) избытку альдостерона, вызывающему задержку натрия и воды; 3) увеличению в крови ангиотензина, повышающего АД, что вызывает рост внутриклеточного Са²⁺ и спазм гладкомышечных клеток сосудов; 4) вазопрессиноподобному действию на почечные канальцы, что ведет к задержке воды в организме беременной женщины.

Дегенерация ворсинок ведет к недостатку прогестерона. Прогестерон заменяется кортизолом, вызывая еще большее истощение коры надпочечников и, в тяжелых случаях, некроз. Во II половине беременности увеличивающийся недостаток Са и гипокальциемия в межклеточном пространстве ведут к проникновению избыточного Са²⁺ в гладкомышечные клетки сосудов, вызывая спазм сосудов, и преганглионарные симпатические нейроны с высвобождением избыточных количеств ацетилхолина. В постганглионарных адренергических нейронах избыток ацетилхолина ведет к дополнительной секреции α-адренергических катехоламинов с высвобождением большего количества Са²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к усилению спазма сосудов и артериальной гипертонии. Повышение содержания Са²⁺ в поперечно-полосатых мышцах вызывает судороги мышц.

Такова общая конструкция патогенеза первичной гипертензии беременных, составляющая основу мембранной концепции. Она показывает, что артериальная гипертензия – это естественное и непременное качество конкретного организма, обусловленное особенностями клеточного метаболизма, и делает понятным, почему действие известных лекарственных гипотензивных средств всегда транзиторно, а высокое давление неминуемо возвращается к прежнему уровню после их отмены.

Гестоз (отеки, нефропатия, преэклампсия, эклампсия, протеинурия, гипертонический синдром) рассматривается как единое явление. Беременная женщина является превосходной клинической моделью для изучения гипертонии, которая может развиваться в острой молниеносной форме в течение нескольких недель и затем исчезать через несколько недель после окончания беременности.

Предполагается, что недостаток кальция может служить причиной развития гестоза. Эпидемиологические исследования показали, что у беременных женщин, потреблявших кальцийсодержащие продукты в большом количестве, реже бывает гестоз, даже у беременных с низким социальным уровнем и при отсутствии пренатального наблюдения. Экспериментальные исследования этих авторов на лабораторных животных также показали, что артериальная гипертензия развивается при недостаточном потреблении кальция и исчезает при нормализации его потребления вместе с пищей.

Согласно современным воззрениям отечественных авторов, показана роль митохондриальных нарушений в механизме энергетического дефицита. Как известно, в митохондриях осуществляется сопряжение процессов окисления и фосфорилирования с образованием аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). В то же время сведения о митохондриях клеток при первичной гипертензии очень немногочисленны.

Митохондрии, как буферная система поддержания оптимально низкой (10^{– 7} м) концентрации свободного кальция в цитозоле в силу хронической кальциевой перегрузки клеток, обусловленной недостаточностью ионотранспортной функции мембран при гипертензии, настроены на регулирование в цитозоле клеток более высоких концентраций кальция (Са²⁺), имея соответственно и более высокую, чем в норме, концентрацию этого иона в митохондриальном матриксе (Са²⁺).

Постоянно повышенный уровень аккумуляции Са²⁺ митохондриями при гипертензии вызывает в них ряд нарушений, важнейшим следствием которых является снижение синтеза АТФ и развитие структурных изменений митохондрий, прослеженных на экспериментальной модели первичной гипертензии.

Интенсивная аккумуляция митохондриями избытка цитозольного Са²⁺ при гипертензии, сопровождающаяся затратой энергии на выкачивание протонов в цитоплазме и соответствующим снижением продукции АТФ, носит постоянный характер. Происходящее при этом «сжигание» АТФ для обеспечения механизма аккумуляции Са²⁺ сопровождается повышенным образованием побочных токсических продуктов работы дыхательной цепи, в частности супероксида свободных гидроксильных радикалов, способных повреждать молекулы белка, липидов и нуклеиновых кислот. Это составляет основу механизмов повреждения митохондриального аппарата при первичной гипертензии.

Одновременно нарушение клеточной энергетики составляет звено, объединяющее мембранные нарушения и метаболический синдром.

Патофизиологические изменения при гестозе могут быть подразделены на две фазы: в 1-й фазе, примерно в I половине беременности, проявляющейся действием избыточного цАМФ, происходит гиперплазия коры надпочечников, их гиперфункция и истощение; во 2-й фазе, характеризующейся действием избыточного клеточного Са²⁺, которое наступает ко II половине беременности после геморрагии и некроза коры надпочечников.

Основным нарушением функции клеток, ведущим к гипертензии, является длительный спазм гладкомышечных клеток — артериол.

Механизм возникновения этой дисфункции во время беременности в результате действия различных гормонов и Са²⁺ является предметом развиваемой нами концепции гестоза.

Оптимальная суточная потребность кальция составляет для беременных и кормящих 1200 мг.

Концентрация кальция во вне- и внутриклеточной жидкости поддерживается в очень узких пределах, что жизненно важно для нормального функционирования физиологических систем. Этот элемент находится преимущественно вне клетки.

Его внутриклеточная концентрация составляет около 1/10000 от концентрации вне клетки. Нервное проведение, сокращение мышцы и свертывание крови зависят от нормального содержания кальция.

Кальций находится в крови в ионизированном состоянии (Ca²⁺), а также в связанной с белками форме и образует комплексы с различными отрицательно заряженными соединениями. Около 50 % общей концентрации представлено свободной или ионизированной формой кальция. Ионизированный кальций биологически активен и играет ключевую роль в осуществлении нервно-мышечной передачи и свертывании крови. Внеклеточный ионизированный кальций находится в равновесном состоянии с резервной формой кальция, депонированной в костях. Концентрации кальция и фосфата во внеклеточной жидкости взаимосвязаны: приблизительно сохраняется величина произведения растворимостей этих двух ионов.

Механизмы, участвующие в поддержании нормальной концентрации ионизированного внеклеточного кальция, регулируют его абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, экскрецию почками и процессы обмена в костях. Организм защищает себя от гипокальциемии, увеличивая его абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, уменьшая почечную экскрецию и повышая скорость разрушения костей и деминерализации. Высокие концентрации кальция во внеклеточном пространстве приводят к снижению его абсорбции в желудочно-кишечном тракте, увеличению экскреции почками и усилению минерализации костей.

В процессе эволюции появилась клеточная мембрана для защиты клетки от окружающей среды и для поддержания ионного баланса межклеточной жидкости в состоянии, подобном тому, при котором развивалась жизнь на Земле.

В высокой концентрации Са²⁺ является токсином для клетки, и при резком повышении концентрации Са²⁺ клетка немедленно умирает. Практически при всех энзиматических взаимодействиях используется Са²⁺, но в очень малых количествах. Имеется специальный клеточный механизм, поддерживающий гомеостаз Са²⁺. В мембране есть каналы, благодаря которым Са²⁺ может проникать через мембрану. При этом кальциевые каналы являют большое разнообразие по сравнению с натриевыми каналами. С точки зрения филогенеза считается, что Са-каналы гораздо древнее, чем натриевые каналы, и в процессе развития они появляются всегда раньше.

В плане механизма действия Са²⁺ важно учитывать, что, во-первых, мембрана в покое очень слабо проницаема для Са²⁺, поэтому не требуется больших затрат энергии для поддержания оптимального уровня Са²⁺, во-вторых, имеется Са-насос, или Са²⁺-Mg²⁺-АTФaзa, который выкачивает Са²⁺ из клетки в межклеточное пространство.

Повышение содержания Ca²⁺ внутри клетки приводит в действие мембранный Са-насос, контролируемый Са-кальмодулином. Тогда в норме концентрация Са²⁺ внутри клетки понижается, клетка таким образом защищается от токсического воздействия высокой концентрации Са²⁺.

Митохондрии и эндоплазматический ретикулум в гладких мышцах играют главную роль в клеточном Са-гомеостазе.

Перенос Са²⁺ из цитоплазмы в пространство матрикса митохондрий требует затраты энергии и может совершаться в больших количествах, в то время как перемещение из матрикса лимитировано и совершается пассивно. Если концентрация Са²⁺ в цитоплазме повышается, например вследствие продолжительного воздействия мессенджера (агента), тогда Са²⁺ в большом количестве поступает в митохондрии и большая его часть остается здесь в ионизированном состоянии. Наконец, достигается какой-то постоянный уровень, при котором обмен Са²⁺ между митохондриями и цитоплазмой происходит таким образом, что содержание Са²⁺ в цитоплазме сохраняется лишь на несколько более высоком уровне, чем в клетке в состоянии покоя. Если все же концентрация Са²⁺ продолжает оставаться повышенной, Са²⁺ начинает поступать в митохондрии или в эндоплазматический ретикулум быстрее, чем выводится из них, и происходит насыщение митохондрий. Когда способность митохондрий поглощать Са²⁺ истощается, избыточное содержание Са²⁺ приводит к дисфункции клетки и, наконец, к ее гибели.

КАЛЬЦИЙ, ГЛАДКОМЫШЕЧНАЯ МУСКУЛАТУРА СОСУДОВ, ГИПЕРТЕНЗИЯ

Ангиотензин и α-адренергические катехоламины, воздействуя на гладкомышечные клетки сосудов, вызывают их сокращение. При повышенной концентрации какого-нибудь из катехоламинов они вступают в соединение с соответствующими специфическими рецепторами на поверхности мембраны мышечной клетки сосуда и вызывают поступление Ca²⁺ в цитоплазму из пула плазменной мембраны и эндоплазматического ретикулума, а также происходит поступление Са²⁺ из межклеточного пространства через каналы с рецепторной или электрической регуляцией.

Содержание Са²⁺ в цитоплазме также повышается при уменьшении способности эндоплазматического ретикулума абсорбировать его и понижается при повышении содержания цитоплазматического Na⁺ и повышении вследствие этого Na⁺-Са²⁺-обмена. Оба эти вида обмена регулируются цАМФ таким образом, что повышенное содержание цАМФ может привести к повышению содержания Са²⁺ в цитоплазме.

Состояние сокращения гладкомышечных клеток сосудов зависит от степени фосфорилирования миозиновой короткой легкой цепи, которое контролируется Са-зависимой протеинкиназой, киназой миозиновой легкой цепи. Таким образом, если содержание Са²⁺ в цитоплазме повышается, процесс фосфорилирования миозиновой легкой цепи усиливается и АД повышается. Любые процессы, вызывающие длительное повышение содержания Са²⁺ в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов выше нормы, ведут к артериальной гипертензии.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГЕСТОЗА

Необходимо подчеркнуть, что в I половине беременности могут возникать условия, ведущие к дисфункции эндокринной системы (рис. 2), что в дальнейшем может привести к спастическим васкулитам и артериальной гипертензии во II половине беременности.

Аргументом для пересмотра сложившихся представлений явилось открытие характерных для этой патологии генерализованных нарушений ионотранспортной функции и ряда других свойств клеточных мембран различных тканей организма, а также выявление «метаболического синдрома», объединившего гипертензию с целым спектром сопутствующих обменных нарушений, к которым относят сахарный диабет тип 2, гиперинсулинемию, дислипидемию, абдоминальное ожирение. Полагают, что основу метаболического синдрома составляет необычно высокая резистентность тканей к инсулину, характерная для этой формы гипертензии.

Вначале адренокортикотропный гормон (АКТГ), воздействуя на кору надпочечников, вызывает ее гиперстимуляцию, что ведет к повышению продукции цАМФ в коре надпочечников в несколько тысяч раз выше нормы. При таком сверхфизиологическом количестве цАМФ наблюдается не только избыточный синтез холестерола, кортизола и альдостерона в коре надпочечников, но и поступление больших количеств цАМФ в кровь и далее в различные органы, где он вызывает неспецифическую задержку воды, приводящую также к различным патологическим состояниям и реакциям. Имеется клиническое подтверждение, что если у беременных в I половине беременности повышается уровень цАМФ в крови, моче и в амниотической жидкости, то во II половине беременности развивается гестоз.

Рис. 2. Патофизиология гестоза в I половине беременности

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Следующие этиологические факторы ведут к гиперстимуляции коры надпочечников и к продукции больших количеств цАМФ.

• Плохое общее питание.

Для нормального клеточного метаболизма необходимо определенное количество витаминов, энзимов, коэнзимов, ионов H⁺ и других метаболитов, так же как и углеводов, жирных кислот, аминокислот и белков, минеральных веществ и О2.

Дефицит каких-либо компонентов энзимных систем может привести к блокированию нормальных биохимических реакций.

Недостаток одного или нескольких витаминов всегда ведет к гиперплазии, гипертрофии коры надпочечников, которая может доходить в крайних случаях до удвоения массы. Витамины выступают в качестве катализаторов в энзимных системах. Тропные гормоны, действующие извне на рецепторы мембран, контролируют энзимные системы. Если биохимическая реакция энзимной системы заблокирована по той или иной причине, система обратной связи вызывает большую продукцию гормона, контролирующего энзимную систему. Гормоны коры надпочечников участвуют в большинстве физиологических функций. Если вырабатывается недостаточно гормонов коры надпочечников (кортикальных), механизм обратной связи, воздействуя на систему гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников, вызывает усиленное образование адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к кортикальной гиперплазии и гипертрофии и в крайних случаях к истощению и дегенерации коры надпочечников. В отсутствие Са⁺² активность большинства гормонов подавляется, в то время как продукция цАМФ в надпочечниках на отсутствие Са⁺² почти не влияет.

Продукция цАМФ в коре надпочечников при максимальном стероидогенезе мала по сравнению с продукцией цАМФ в ответ на максимальную концентрацию АКТГ, когда она может быть в несколько тысяч раз выше нормы. Для уменьшения избытка цАМФ необходимо действие фосфодиэстеразы и Са-кальмодулина; таким образом при недостатке Са⁺² избыток цАМФ сохраняется. АКТГ взаимодействует с мембранным рецептором клеток коры надпочечников и активирует аденилатциклазу. Аденилатциклаза в присутствии Са-кальмодулина образует цАМФ из АТФ. Действуя посредством протеиновых киназ, цАМФ образует холестерол (холестерин Са₂₇Н₄₅ОH) из липидных капель.

Образование специфического протеина в клетках коры надпочечников также вызывает цАМФ. При взаимодействии этого протеина со свободным холестеролом образуется прегненолон, который внутри митохондрий превращается в прогестерон. В ходе дальнейшего синтеза в цитоплазме прогестерон превращается в кортизол и альдостерон, которые секретируются кортикальными клетками в кровь.

• Предшествующие заболевания.

Такие предшествующие заболевания, как сахарный диабет и гипофункция щитовидной железы, могут вызывать стрессоподобные состояния и давать такой же эффект, как и недостаточное (несбалансированное) питание. При недостатке вторичных гормонов биохимические реакции в энзимных системах могут блокироваться и холестерол будет накапливаться. Организм матери может абсорбировать инсулин или тироксин плода, что приведет к относительному диабету или гипотиреозу плода, сопровождаемым гиперхолистеринемией.

• Синдром истощения.

Общий метаболизм увеличивается с начала беременности и к III триместру повышается на 33 % по сравнению с уровнем его до беременности. Питание может быть адекватным до беременности, но с наступлением беременности может стать неадекватным. Работа сердца в покое возрастает в начале беременности и достигает пика – примерно на 40 % больше, чем до беременности – к 20-й нед. беременности. Наибольшее гемодинамическое напряжение достигается к 32-й нед. беременности. Гемодинамические изменения еще больше возрастают при физической нагрузке, и расход О₂ повышен у беременных по сравнению с небеременными женщинами. При интенсивной и (или) длительной физической нагрузке может возникать дефицит O₂, при котором некоторые ткани могут оказаться в состоянии кислородного голодания.

Недостаток О₂ может привести к блокированию биохимических реакций в энзимных системах как у матери, такиуплода и к накоплению у них цАМФ и холестерола.

Синдром истощения сейчас играет бóльшую роль в возникновении гестоза, чем раньше. В современном обществе женщины часто работают полный рабочий день в дополнение к их обычным обязанностям домашней хозяйки, жены и матери. Очень часто они работают по 16 ч в день, что ведет к хроническому истощению и стрессу.

Многие биохимические реакции могут быть заблокированы вследствие относительного недостатка питательных веществ и гормонов. Синтез прогестерона может нарушаться в плаценте и в коре надпочечников, где прогестерон является предшественником кортизола. Кортизол составляет 80 % кортикальных гормонов и является необходимым для многих биологических функций, особенно связанных с продукцией энергии.

• Эмоциональный стресс.

Селье (1950) показал, что любой стресс вызывает в основном одинаковые изменения физиологических процессов и биохимических реакций на уровне клеточного метаболизма. Эмоциональный стресс, действуя на систему кора головного мозга – гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников, вызывает длительную АКТГ-стимуляцию, истощение коры надпочечников и избыток цАМФ. Хотя беременная женщина может противостоять значительному количеству стрессов небольшой интенсивности и продолжительности, не заболев при этом, и родить здорового ребенка, но, если она подвергается сильному стрессовому воздействию в течение долгого времени, это может привести к истощению коры надпочечников и избытку цАМФ, что также может явиться этиологическим фактором возникновения гестоза.

• Недостаток кальция.

Недостаток кальция в I половине беременности может привести к блокаде энзимных реакций в клетках многих органов. Сюда относятся не только метаболизм костей, свертывание крови, но и те процессы, где Са²⁺ активирует внутриклеточные протеины, такие как кальмодулин и такие, где Са²⁺ служит вторичным мессенджером. Механизм обратной связи ведет к избытку цАМФ, что может также привести к развитию гестоза.

ДЕЙСТВИЕ ИЗБЫТКА цАМФ В КОРЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ

• Возникновение избытка холестерола.

При нарушении синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников возникающий там избыток цАМФ может продолжать вызывать синтез свободного холестерола. Этот избыточный холестерол может затем поступать в кровь, что ведет к гиперхолистеринемии, которая часто встречается у беременных и более выражена при развитии гестоза. Недостаточные состояния матери сказываются на состоянии плода, что ведет к нарушению остального стероидогенеза. Холестерин накапливается в крови плода. Гиперхолестеринемия ведет к холестериновым эндартериитам у матери, плода и в плацентарных сосудах.

• Возникновение избытка альдостерона и кортизола.

Избыток цАМФ также ведет к избыточному синтезу кортизола и альдостерона, выделяющихся в кровь. Альдостерон слабо связывается с протеинами плазмы крови и быстро выходит из крови в клеточную и межклеточную жидкость. В месте нахождения он вызывает внутри-, экстрацеллюлярную и васкулярную задержку Na⁺ и воды. Также он вызывает задержку Na⁺ и воды в почках, действуя на клетки дистальных канальцев и коллекторного протока.

ДЕЙСТВИЕ ИЗБЫТКА КОРТИКАЛЬНОГО цАМФ ВНЕ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

• Возникновение избытка ренина.

Обычно цАМФ действует в той клетке, где он синтезирован. Внутриклеточная концентрация цАМФ равна примерно 10^{– 7} М, в то время как в плазме крови – 10^{– 9} М. Гормоны в нормальных условиях могут повышать содержание цАМФ в плазме крови в 40 раз, тем не менее введенный извне цАМФ неэффективен в этой концентрации из-за слабой абсорбции клетками. Некоторые аналоги цАМФ легче проникают в клетку и используются в эксперименте для получения цАМФ-подобного эффекта.

В эксперименте с использованием суспензии клеток почки было показано, что добавление цАМФ вызывает статистически значимое повышение продукции ренина. Если цАМФ производится в количествах, превышающих физиологические, и наступает истощение коры надпочечников, тогда большие количества цАМФ могут поступать в кровь и достигать околоклубочковых клеток почек (юкстагломерулярные клетки), что может привести к синтезу избыточного ренина, который превратится в ангиотензин II (АII), являющийся наиболее сильным из известных сосудосуживающих веществ. Вдобавок ангиотензин действует на периферические адренергические нейроны и на мозговую часть надпочечников, вызывая синтез и выделение катехоламинов, что также действует на мозговые центры, вызывая повышение симпатической активности, и все это вместе приводит к повышению артериального давления.

• Избыток цАМФ вызывает вазопрессиноподобный эффект в клетках почечных канальцев.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон, секретируется нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса и накапливается в заднем отделе гипофиза. Его секреция и выделение контролируются осморецепторами, находящимися в гипоталамусе, которые чувствительны к изменениям осмотического давления в плазме крови. В этих клетках почечных канальцев цАМФ вызывает резкое повышение проницаемости клеточных мембран, обращенных в просвет канальца с луминальной стороны к воде, мочевине и другим растворимым веществам, что ведет к задержке воды. Количество мочи уменьшается, и она становится концентрированной. Избыточное действие вазопрессина может привести к периферическим отекам. При истощении коры надпочечников и продукции сверхфизиологических количеств цАМФ его уровень в плазме крови становится настолько высок, что абсорбируется в значительных количествах как юкстагломерулярными клетками, так и клетками почечных канальцев. Тогда действие избытка цАМФ на клетки почечных канальцев приводит к возникновению отека.

ДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЛАЦЕНТЕ

Если кортикальный стероидогенез у матери и плода нарушается вследствие какой-либо причины, это ведет к избыточному синтезу цАМФ, холестерина, альдостерона и к задержке Na⁺, как это описано выше. Гиперхолестеринемия вызывает холестериновые эндартерииты у матери, у плода и в плацентарных сосудах. В то же время избыток цАМФ ведет к гиперсинтезу ренин-ангиотензина, что вызывает спастические васкулиты в сосудах плаценты. Все это вместе может привести к окклюзии сосудов плаценты. Если в процесс вовлечены мелкие сосуды ворсинок, ворсинка может подвергнуться дегенерации и абсорбции или же рядом с дегенерирующей ворсинкой может происходить фибринообразование. Если затронуты крупные сосуды, может произойти инфаркт и дегенерация плаценты, на месте инфаркта может сформироваться рубец или киста. При обширной дегенерации ворсинок плацента теряет способность продуцировать прогестерон, необходимый для поддержания беременности, и также нарушается синтез кортикальных стероидов.

РАННИЕ ФАЗЫ ГЕСТОЗА

• Отек беременных.

Предпосылки для развития гестоза в конце I половины или в начале II половины беременности. Истощение коры надпочечников у матери и плода, вызываемое в I половине беременности плохим питанием и различными стрессами, во II половине беременности – замещением прогестерона кортизолом, сопровождается продукцией сверхфизиологических количеств цАМФ у матери и плода. В коре надпочечников избыток цАМФ вызывает избыточный синтез холестерола (холестерина) и альдостерона. Вне коры надпочечников избыток цАМФ вызывает вазопрессиноподобный эффект в почечных канальцах и задержку воды, что усиливается действием альдостерона и ведет к отекам и задержке натрия в различных тканях и органах, включая стенки артерий.

• Начало гипертонии.

Избыток цАМФ вызывает избыточный синтез ренин-ангиотензина в юкстагломерулярных (околоклубочковых) клетках. Ангиотензин стимулирует дальнейший синтез альдостерона. Наибольшие дозы ангиотензина в эксперименте у животных вначале не вызывают изменений артериального давления, но, безусловно, вызывают повышение секреции альдостерона. Позже, когда альдостерон уже привел к накоплению натрия в стенках сосудов, эти же самые малые дозы ангиотензина вызовут повышение артериального давления.

Ангиотензин приводит к повышению содержания Са²⁺ в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов, вызывая поступление Са²⁺ через рецепторно-управляемые каналы клеточной мембраны и высвобождение Са²⁺ из мембранного пула (резервуаров) из эндоплазматического ретикулума.

Повышение содержания натрия в клетке и воздействие цАМФ могут вызвать уменьшение Na-Са-обмена и привести к еще большему увеличению содержания Са²⁺ в цитоплазме. Повышенное количество Са²⁺ в цитоплазме приводит в свою очередь к повышению активности киназы легкой цепи миозина, к усилению фосфорилирования легкой короткой миозиновой цепи и тонического сокращения (тонуса) гладкомышечных клеток в стенках артерий, что ведет к повышению артериального давления.

В I половине беременности артериолы ворсинок оказываются весьма чувствительными к гиперхолистеринемии и сосудосуживающему действию ангиотензина. Плацентарные артерии тех пациенток, у которых развивается гестоз, поражены обширными эндартериитами, склерозированием и тромбозами и развитием дегенерации ворсинок.

У беременных крольчих, у которых удаление в конце I триместра беременности щитовидной железы вызывает гиперхолистеринемию у плода, также наблюдаются сильно выраженные холестериновые эндартерииты плацентарных сосудов.

Таким образом, рассматривая клеточные механизмы артериальной гипертензии, вызванной беременностью, следует заключить, что гипертония возникает вследствие увеличения выше нормы содержания Са²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов. Гипертония (гестоз), обусловленная беременностью, вызывается недостатком Са, что ведет к уменьшению содержания Са в межклеточной жидкости, это деполяризирует клеточные мембраны и повышает потенциал нейронов в гладкомышечных клетках, что влечет за собой вход избыточного Ca²⁺.

В течение I половины беременности плохое (несбалансированное, недостаточное) питание и стрессы вызывают истощение адреносекреторной деятельности коры надпочечников и избыток цАМФ, что в свою очередь ведет к:

1) гиперхолистеринемии, эндартериитам и дегенерации ворсинок хориона;

2) избытку альдостерона, вызывающему задержку натрия и воды;

3) повышению в крови содержания ангиотензина, повышающего артериальное давление, что вызывает увеличение содержания внутриклеточного Са²⁺ и спазм гладкомышечных клеток сосудов;

4) вазопрессиноподобному действию на почечные канальцы, что ведет к задержке воды.

Дегенеративные изменения ворсинок хориона ведут к недостатку прогестерона. Прогестерон заменяется кортизолом, вызывая еще большее истощение коры надпочечников и, в тяжелых случаях, его некроз. Во II половине беременности возрастающий недостаток Са²⁺ и гипокальциемия межклеточной жидкости ведут к проникновению избыточного Са²⁺ в гладкомышечные клетки сосудов, а преганглионарные симпатические нейроны приводят к высвобождению избыточного ацетилхолина. В постганглионарных адренергических нейронах избыток ацетилхолина ведет к дополнительной секреции α-адренергических катехоламинов с высвобождением большого количества Са²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов с усилением их спазма и появлением артериальной гипертонии. Повышение содержания Ca²⁺ в поперечно-полосатых мышцах вызывает судорожные сокращения мышц.

Такова общая конструкция патогенеза первичной гипертензии беременных, составляющая основу мембранной концепции. 1. Замещение недостатка прогестерона кортизолом у матери и плода.

Известно, что кортизол и прогестерон могут замещать друг друга в метаболических процессах, если имеется недостаток одного из них. Удаление коры надпочечников у экспериментальных животных обычно заканчивается смертельным исходом в течение 5 – 7 дней. Но этого, например, не происходит у 13-ringer бурундука, у которого полное удаление коры надпочечников имеет незначительные последствия, так как ее функции берут на себя яичники.

В яичниках развивается ткань, подобная ткани коры надпочечников. Прогестерон продлевает продолжительность жизни у животных с удаленной корой надпочечников, и некоторые из них могут сохранять удовлетворительное состояние неограниченно долгое время. Эстрогены и тестостерон не оказывают подобного эффекта. Экспериментальные животные после удаления коры надпочечников остаются в удовлетворительном состоянии, если имеется беременность или функционирует желтое тело, вплоть до окончания беременности или удаления желтого тела.

В случае недостатка прогестерона, что наблюдается при дегенерации плаценты, восстановительные механизмы вызывают увеличение выработки гормонов, которые стимулируют синтез прогестерона в тех железах, на которые они воздействуют. Кора надпочечников начинает синтезировать больше прогестерона. Взамен синтезируется больше кортизола и альдостерона из прогестерона, которые обладают способностью секретироваться. В более поздние сроки беременности, при продолжающейся плацентарной дегенерации, недостаток прогестерона еще более усиливается. Кора надпочечников продолжает подвергаться стимуляции вплоть до ее истощения, и может наступить ее некроз. Общий вес коры надпочечников матери и плода составляет примерно 20 г, а вес плаценты 400 – 800 г; ясно, что способность коры надпочечников продуцировать прогестерон мала по сравнению с плацентой. Удельная продукция кортизола (по отношению к весу и размерам тела) у плода соответствует таковой у взрослого. Относительное количество свободного кортизола по сравнению со связанными протеинами плазмы крови гораздо больше у плода (36 %), чем у матери (12 %). Поэтому существует градиент свободного кортизола от плода к матери. Вследствие наличия этого градиента и в результате замещения прогестерона кортизолом в случае дегенеративных изменений в плаценте регуляторные механизмы, воздействуя на гипофиз плода, вызывают усиление секреции АКТГ. За этим вскоре следует гиперплазия коры надпочечников плода, и это оказывается причиной «фетальной зоны», которую часто (но не всегда) находят при рождении у человека и у некоторых видов млекопитающих.

2. Некроз коры надпочечников.

Обнаруживаются некрозы и геморрагические инфаркты в участках коры надпочечников, взятых на биопсию при гестозе [Attia et al., 1970], а также в коре надпочечников в случае летального исхода. Продукция больших количеств цАМФ в коре надпочечников, когда они истощаются, должна прекратиться при наступлении некроза. Клиническая картина убедительно это доказывает. При нормальной беременности содержание цАМФ в моче, крови и амниотической жидкости повышается в III триместре беременности, а при гестозе оно достигает примерно лишь половины значений при нормальной беременности и приближается к средним значениям у небеременных. Когда эти значения определяются выше нормальных на сроках 16 – 24 нед. беременности, тогда развивается гестоз. Низкое содержание ренин-ангиотензина и альдостерона в тяжелых случаях гестоза можно объяснить низким уровнем цАМФ после некроза коры надпочечников.

3. Прогрессирующий недостаток Са.

По мере развития беременности потребность в Са возрастает. Во II половине беременности объем общего метаболизма повышается примерно на ¹/₃ и требуется больше Са, который участвует во многих метаболических процессах. Большие количества Са необходимы для быстро растущего организма (скелета) плода. Многие беременные женщины получают менее 1000 мг Са в день, в то время как исследования показывают, что они нуждаются в бо́льшем количестве. Duggin et al. (1974) установили, что если беременная получает 2000 мг Са в день, то ею абсорбируется и удерживается кальция больше, чем у тех, кто получает 1000 мг. В обеих группах выделяется одинаковое количество Са в моче. У тех беременных, которые получают 1000 мг Са, его позитивный баланс составляет 142 мг в день, а у тех, кто получает 2000 мг, позитивный баланс – 305 мг.

Недостаток поступления Са с пищей может привести к гипокальциемии в межклеточной жидкости. В этом случае регуляторные механизмы приводят к увеличению выработки паратиреоидного гормона, способствующего высвобождению Са из костей. Этот механизм может поддерживать содержание Са в межклеточной жидкости на уровне, близком к норме, если недостаток Са невелик и непродолжителен. Некоторое количество Са костей существует в мобильной форме, которая может быстро абсорбироваться в случае недостатка поступления Са извне. Тем не менее большая часть Са костей находится в форме устойчивых соединений и весьма медленно подвергается реабсорбции в случае недостатка поступления Са. Этот процесс оказывается неспособным поддерживать нормальный уровень Са в межклеточной жидкости, если во время беременности, когда потребности в Са остаются высокими в течение длительного времени, поступление Са извне недостаточно.

• Гипокальциемия в межклеточной жидкости ведет к повышенному содержанию ацетилхолина и α-адренергических катехоламинов, спазму гладкомышечных клеток сосудов и гипертензии. Гипокальциемия в межклеточной жидкости деполяризует клеточные мембраны преганглионарных симпатических нервов, относящихся к гладкомышечным клеткам сосудов, и повышает активный потенциал. Са проходит в клетку через канал, управляемый потенциалом. Активный потенциал проходит вдоль нейронного аксона к двигательному окончанию и вызывает высвобождение ацетилхолина посредством экзоцитоза, причем количество высвобождаемого ацетилхолина определяется количеством поступившего Са. Затем в постганглионарных адренергических нейронах ацетилхолин запускает высвобождение катехоламинов, которые посредством α-рецепторов приводят к повышению содержания Са в клетках гладкой мускулатуры сосудов, вызывая сокращение и спазм.

Если это воздействие продолжительно, то развивается гипертензия. Свидетельством в пользу данного механизма развития гестоза является то, что содержание адреналина и норадреналина в моче и в крови гораздо выше у тех, у кого развился гестоз, чем в контрольной группе. Кроме того, у больных с гестозом повышено содержание норадреналина и дофамина в мышечной ткани матки. При стимуляции мышечных клеток Ca²⁺ поступает в цитоплазму клетки из резервуаров Са в мембране и эндоплазматической сети, а в гладкой мускулатуре дополнительный Cа²⁺ поступает в цитоплазму из межклеточной жидкости для того, чтобы начать сокращение.

В гладкомышечных клетках нервные импульсы не начинают сокращение, а только регулируют его. Высокое содержание Cа²⁺ повышает активность киназы легких цепей миозина в клетках гладкой мускулатуры, от чего зависит объем фосфорилирования легких цепей миозина. Состояние длительного сокращения гладкой мускулатуры сосудов находится в прямой зависимости от степени фосфорилирования легкой цепи миозина таким образом, что избыток Са в цитоплазме клеток гладкой мускулатуры приводит к длительному (хроническому) сокращению и спазму. Продолжающийся спазм артериальной мускулатуры приводит к разрастанию фиброзной и мышечной ткани в интиме и средней оболочке сосуда, к фибринозной дегенерации стенки сосуда, к тяжелому артериосклерозу и гипертонии.

При фибринозной дегенерации в сочетании с холестериновым эндартериитом просвет сосуда может уменьшиться более чем вдвое, и затем может наступить закупорка тромбом. При гестозе отмечается такое же поражение спиралевидных артерий матки и плацентарных артерий. Если в какой-нибудь из них образуется тромб, то инфаркт плаценты неминуем. Если гестоз заканчивается летальным исходом, то при аутопсии выявляется генерализованное поражение артерий, особенно артерий гипофиза, коры надпочечников, печени, околоклубочкового аппарата.

• Гипокальциемия в межклеточной жидкости ведет к спастическим сокращениям поперечно-полосатой мускулатуры и к экламптическим судорогам. Пониженное содержание Са в межклеточной жидкости деполяризует мембраны клеток скелетной мускулатуры и вызывает повышение активного потенциала, что ведет к избыточному поступлению Cа²⁺ в цитоплазму. Процесс может затрагивать также и нервы, относящиеся к этим мышцам. Это ведет к патологическому сокращению скелетных мышц, проявляющемуся в виде подергиваний, тонических и клонических конвульсивных сокращений. Артериолы головного мозга также вовлекаются в процесс, наступает их спазм, что ведет к гипоксии головного мозга и еще большему усилению судорог (рис. 3).

Проведенные в последнее время исследования показывают, что причиной повышения артериального давления является увеличение нормы содержания Са в цитоплазме гладкомышечных клеток сосудов.

Рис. 3. Схема патофизиологии гестоза во II половине беременности

Парадокс заключается в том, что согласно исследованиям:

• высокая частота развития гипертонии наблюдается в тех группах населения, где потребление Са понижено;

• у экспериментальных животных, получающих мало Са, развивается гипертензия, которая проходит при получении животными большего количества Са;

• у беременных женщин, потребляющих много Са, редко развивается гестоз, несмотря на плохие материальные условия и отсутствие пренатального наблюдения и ухода.

Что касается патофизиологии гестоза, то можно выделить две различные, но взаимосвязанные фазы: к 1 – й ф а з е относятся изменения, возникающие в I половине беременности и происходящие в результате истощения коры надпочечников; 2 – я ф а з а – это изменения, происходящие главным образом вследствие прогрессирующей недостаточности Са во II половине беременности.

Первичным нарушением в I половине беременности является в буквальном смысле слова наводнение большими количествами цАМФ, продуцируемыми в коре надпочечников после наступившего их истощения.

Вначале причинами истощения коры надпочечников служат: 1) плохое питание; 2) предшествующее заболевание; 3) синдром истощения; 4) эмоциональный стресс.

Избыток цАМФ ведет к: 1) синтезу избыточных количеств холестерола (холестерина) в коре надпочечников и холестеринемии и эндартериитам в сосудах матери, плода и плаценты; 2) избытку альдостерона, вызывающему общую задержку натрия и воды (отеки) во всех тканях, включая стенки сосудов; 3) избытку ренин-ангиотензина и спазмам сосудов ворсинок, что в соединении с холестериновыми эндартериитами ведет к дегенерации ворсинок; 4) вазопрессиноподобному эффекту в клетках почечных канальцев, что ведет к задержке воды и отекам.

Возникающий вследствие дегенеративных изменений плаценты недостаток прогестерона замещается кортизолом у матери и плода. Это усугубляет истощение коры надпочечников, что в конце концов ведет к геморрагиям, некрозу надпочечников и к прекращению продуцирования цАМФ.

Первичным нарушением во II половине беременности является спазм гладкой мускулатуры сосудов, вызываемый избыточным количеством ионов Са⁺ в клетках.

Недостаточность Са, которая в I половине беременности, наряду с другими факторами, приводит к истощению коры надпочечников, усугубляется во II половине беременности вследствие повышенной потребности в Са со стороны растущего скелета плода и вследствие повышения объема на ¹/₃ материнского метаболизма.

Недостаток Са ведет в организме к пониженному содержанию его в межклеточной жидкости, к деполяризации мембран нервных и мышечных клеток и к появлению их активного потенциала. Во время действия активного потенциала Са из межклеточной жидкости поступает в цитоплазму мышечных клеток сосудов, вызывая сокращение, а также поступает в постганглионарные симпатические нейроны, вызывая высвобождение избыточных количеств ацетилхолина. Поступление избыточных количеств ацетилхолина в постганглионарные адренергические нейроны вызывает гиперсекрецию α-адренергических катехоламинов, что ведет к еще большему поступлению Са в клетки, усугубляя спазм и гипертензию.

Поступающий в большом количестве Са²⁺ в клетки поперечно-полосатых мышц во время действия активного потенциала вызывает экламптические судороги.

Абрамченко В. В., Баскаковым В. П., Соколовским В. В., Костюшовым Е. В. (1982, 1984, 1987, 1988) разработана новая концепция роли антиоксидантной недостаточности в патогенезе гестоза. Исследования, посвященные изучению клинических и теоретических аспектов патогенеза гестоза, имеют большое научное, практическое, а также социальное значение. Однако, как справедливо отмечалось проф. В. И. Бодяжиной (1987), направленность проводимых исследований ограничивается до сих пор накоплением фактических данных без углубленного их обобщения, что не позволяет создать своевременную концепцию патогенеза данной патологии и, следовательно, разработать перспективные пути ранней диагностики, своевременной профилактики и лечения.

В настоящее время мнение о существовании многих факторов, которые могут принимать участие в формировании гестоза, не утратило своего значения. Одни авторы отводят в генезе заболевания первостепенную роль экзогенным факторам: физическим, химическим, алиментарным, гелиобиологическим; другие – эндогенным: иммунологическим, гормональным, генетическим, гипоксическим и др. Вместе с тем трудно представить, что перечисленные факторы риска действуют на организм беременной каждый в отдельности, независимо друг от друга. По-видимому, состояние женщины в тот или иной период беременности определяется совместным влиянием большинства перечисленных факторов в различных комбинациях, и гестоз было бы логично рассматривать как своеобразное осложнение течения беременности, имеющее многофакторный генез.

Организм беременной через нейроэндокринные регуляторные механизмы отвечает на воздействие внешних и внутренних раздражителей общими неспецифическими реакциями. Биологический смысл этих реакций состоит в мобилизации функциональных резервов организма беременной для поддержания гомеостаза. Совокупность процессов, направленных на сохранение постоянства критических параметров внутренней среды организма во время беременности при действии разнообразных агентов, составляет механизм а д аптации, или неспецифической резистентности организма. Конечный результат мобилизации адаптационных механизмов (приспособление организма беременной к новым условиям среды или несостоятельность систем неспецифической защиты, имеющая следствием развитие болезни) зависит от ряда условий: силы и продолжительности действия раздражителя, индивидуальных генетических, возрастных особенностей организма и др.

Адаптационные неспецифические реакции, развивающиеся в ответ на действие экстремальных факторов, характеризуются наличием стадий (или фаз), имеют широкий диапазон изменений и затрагивают разные уровни структурной организации: субмолекулярный, молекулярный, надмолекулярный, субклеточный, клеточный, органо-тканевой и организменный.

От функциональной полноценности механизмов неспецифической резистентности (как в целом, так и отдельных звеньев) зависит состояние адаптационных процессов.

В связи с этим возникает принципиально важный для понимания патогенеза гестоза вопрос: за счет какого конкретного механизма адаптированный организм беременной при действии факторов риска превращается в неадаптированный?

Для получения ответа на вопрос целесообразно использовать при изучении патогенеза гестоза концепции современной биохимии. Подобный подход позволяет надеяться на успешное решение таких важных в практическом отношении задач, как оценка индивидуальной защитной «мощности» систем адаптации или разработка способов искусственного повышения неспецифической резистентности организма беременной с помощью немедикаментозных и медикаментозных средств для профилактики и лечения гестоза.

Одной из концепций, которая, по нашему мнению, может приблизить специалистов к пониманию сущности нарушений механизмов гомеостаза при гестозе, является концепция, рассматривающая антиоксидантную недостаточность организма беременной как пусковой механизм заболевания.

В соответствии с новой концепцией развития гестоза предполагается, что в ответ на действие экзогенных и эндогенных факторов риска в материнском организме возрастает интенсивность адаптивных биохимических реакций, результатом побочного действия которых является увеличение количества первичных свободных радикалов. Последние инициируют образование перекисных соединений. Эти соединения в силу высокой электрофильности способны вызывать окислительную модификацию различных биосубстратов и оказывать повреждающее действие на клетку. Проявлению патогенного действия перекисных соединений препятствует многокомпонентная антиоксидантная система организма (АОС), имеющая непосредственное отношение к молекулярным механизмам неспецифического гомеостаза.

В частности, АОС обеспечивает связывание свободных радикалов, предупреждает образование перекисей или вызывает их разрушение [Glaving, 1963]. По современным представлениям, АОС состоит из неферментативного звена – водорастворимых диализуемых (низкомолекулярные тиолы, аскорбиновая кислота – АК) и жирорастворимых (токоферол, витамины A, K, P, убихинон и др.) веществ и ферментативного звена, включающего оксидоредуктазные (глутатионредуктаза – ГР) и антиперекисные (глутатионпероксидаза, супероксиддисмутаза – СОД, каталаза и др.) ферменты. Важно подчеркнуть, что функционирование неферментативного и ферментативного звеньев АОС зависит от фонда доноров водорода. Последний поставляется за счет каталитического дегидрирования субстратов биологического окисления, осуществляемого в первой фазе пентозофосфатного цикла (ПФЦ), в процессе гликолиза, в цикле Кребса и β-окисления высших жирных кислот. Этим объясняется тесная взаимосвязь между уровнем биоантиоксиданта в тканях и активностью дегидрогеназ.

Предполагается, что экстремальные факторы риска, воздействуя на организм матери, могут провоцировать неадекватное напряжение, а затем и истощение АОС, что в конечном итоге может привести к срыву ее функционирования. Как считают авторы, патогенное воздействие факторов риска на АОС организма беременной осуществляется за счет модификации ряда биохимических и иммунохимических реакций, и, в частности, тех, которые имеют прямое или косвенное отношение к функционированию АОС. Это прежде всего окислительно-восстановительные реакции в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах, процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), влияющие на уровень антиоксидантов липидной природы, активность антиперекисных ферментов и оксиредуктаз.

Правомерность высказанных суждений подтверждается результатами проведенных нами исследований.

Комплексное клиническое обследование с использованием современных клинико-физиологических и биохимических методов было проведено у 320 женщин с различными формами гестоза – отеками беременных, нефропатией I – III ст. тяжести, преэклампсией, эклампсией. Для сравнения было обследовано 46 здоровых небеременных женщин и 56 женщин с физиологически протекающей беременностью при сроке 28 – 40 нед.

Как показал анализ полученных данных, у женщин с физиологически протекающей беременностью по сравнению со здоровыми небеременными женщинами была повышена активность как неферментативного, так и ферментативного звена АОС. В частности, отмечалось увеличение содержания в крови восстановленных эквивалентов небелковой тиол-дисульфидной и аскорбатной окислительно-восстановительных систем (SH-групп и АК) и незначительное накопление их окисленных производных (SS-групп, дегидроаскорбиновой – ДАК и дикетогулоновой кислот – ДКГК). Следствием этого явилось увеличение коэффициентов SH/SS и АК/ОФ. Наряду с этим имело место повышение уровня α-токоферола на фоне умеренно выраженной активации ПОЛ, о чем свидетельствует нарастание в крови малонового диальдегида (МДА).

Активация функции ферментативного звена АОС выражалась в тенденции к увеличению содержания в крови СОД, каталазы и особенно ГР.

Как считают авторы, повышение концентрации восстановленных эквивалентов небелковой тиол-дисульфидной (представленной в системе крови в основном глутатионом) и аскорбатной окислительно-восстановительных систем связано с увеличением активности ГР, которая поддерживает восстановительный потенциал глутатиона. В свою очередь, глутатион путем восстановления ДАК способствует регенерации АК. Вместе с тем ГР катализирует восстановление окисленного глутатиона, используя для этого никотинамидадениндинуклеотидфосфат – НАДФ ⋅ H₂. Образование НАДФ ⋅ H₂ зависит от активности дегидрогеназ-глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сукцинатдегидрогеназы (СДГ) – важнейших метаболических циклов, в частности ПФЦ, гликолиза, цикла Кребса, β-окисления высших жирных кислот. Образующийся при этом НАДФ ⋅ H₂ может быть использован как источник атомов водорода, необходимых для нормального функционирования АОС. В свете сказанного есть все основания полагать, что повышение уровня восстановленных эквивалентов может быть обусловлено активацией дегидрогеназ.

Высказанное предположение согласуется с результатами исследований ряда авторов, выявивших активацию Г-6-ФДГ, ЛДГ, СДГ в поздние сроки физиологически протекающей беременности [Машаева Л. Л. и др., 1985; Чиладзе З. А. и др., 1981].

Говоря о причинах изменения уровня субстратов липидной природы, можно предположить, что повышение концентрации α-токоферола в крови связано с мобилизацией синтетических процессов.

Повышение в крови содержания МДА наряду с активацией антиперекисных ферментов (СОД, каталазы) свидетельствует о возрастании интенсивности реакций свободнорадикального окисления (СРО). Именно умеренная интенсивность этих реакций является условием активации АОС клеток и тканей материнского организма, играя важную роль в механизмах его адаптации к новым условиям среды и предотвращая возможность развития функциональных расстройств или патологических изменений в жизненно важных органах и системах организма беременной.

Иной характер изменений компонентов АОС был обнаружен при обследовании беременных, страдающих гестозом. Так, при всех клинических формах этой патологии были обнаружены дефицит α-токоферола и нарушения окислительновосстановительного гомеостаза в небелковой тиол-дисульфидной и аскорбатной системах. В частности, отмечалось уменьшение содержания восстановленных (SH-групп и АК) и увеличение концентрации окисленных (SS-групп, ДАК, ДКГК) эквивалентов указанных систем. Следствием этого явилось уменьшение коэффициентов SH/SS и АК/ОФ. Выявленные нарушения являются следствием окислительной модификации субстратов, о чем свидетельствует сдвиг окислительно-восстановительного равновесия в сторону окисленных форм в небелковой тиол-дисульфидной и аскорбатной системах и накопление значительных концентраций МДА в крови больных. Указанные нарушения коррелировали с тяжестью течения токсикоза. Вместе с тем можно предположить, что снижение уровня восстановленных эквивалентов обусловлено инактивацией дегидрогеназ. Естественно, это предположение нуждается в подтверждении специальными исследованиями.

Наряду с вышеизложенным в состоянии ферментативного звена АОС выявлена д вухфазность изменений активности оксидоредуктазных и антиперекисных соединений (ферментов) в зависимости от тяжести течения гестоза. При отеках беременных обнаружена активация ГР, СОД, каталазы, тогда как при нефропатии I – III ст., преэклампсии и эклампсии имело место снижение активности энзимов. По-видимому, эта двухфазность в значительной мере обусловлена разным уровнем интенсивности реакций СРО при начальной и тяжелых формах гестоза.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о снижении буферной емкости АОС организма беременной на фоне многократного усиления реакций АОС при всех клинических формах гестоза.

Согласно полученным данным, можно предположить, что в условиях несостоятельности антиоксидантной системы организма беременной «мишенью» для биологического действия патогенных агентов (дисульфидов, ДАК, перекисных соединений, синглетного кислорода и др.) являются белки, нуклеиновые кислоты, субстраты липидной природы, окисление которых приводит к их модификационным изменениям и, как следствие этого, к нарушениям биологической активности, синтеза, транспорта ферментов, гормонов, витаминов, медиаторов, изменениям рецепции, мембранной проницаемости, а также к энергетическому дефициту и нарушениям транспорта гемоглобином кислорода и утилизации его тканями.

Указанные нарушения приводят к радикальным изменениям режимов жизнедеятельности организма и в конечном итоге к дезинтеграции гуморальных и клеточных механизмов защиты, что и может явиться основой нарушений деятельности ЦНС и ВНС, угнетения процессов тканевого дыхания, увеличения сосудистой проницаемости и внутрисосудистых расстройств. В свою очередь, результатом указанных нарушений являются изменения циркуляторного гомеостаза и системы гемостаза, сосудистой реактивности и микроциркуляции, сердечной деятельности, а также расстройств легочного газообмена, что и приводит к развитию гипоксии тканей и органов.

В дальнейшем гемоциркуляторные нарушения в сочетании с тканевой и клеточной гипоксией приводят к функциональным и морфологическим изменениям в органах и системах жизнеобеспечения – мозге, печени, почках, фетоплацентарной системе и др.

Вследствие неспособности органов и систем, регулирующих гомеостаз, к устранению промежуточных и конечных продуктов обмена возникают метаболические расстройства, характеризующиеся избыточным накоплением в организме недоокисленных продуктов обмена, свободных радикалов, перекисных соединений, что приводит к метаболическому ацидозу. Последний способствует прогрессированию обменных нарушений, в частности истощению компонентов АОС организма беременной.

Так создается порочный круг, усугубляющий изменения гомеостаза при гестозе (рис. 4).

Таким образом, все сказанное выше позволяет предположить, что патофизиологические механизмы гестоза обусловлены антиоксидантной недостаточностью. Первостепенное значение при этом имеют нарушения, касающиеся центральных и периферических нервных механизмов, сердечной деятельности, сосудистого и внутрисосудистого русла, процессов тканевого дыхания в организме матери, которыми определяется последовательность патологических сдвигов, приводящих к отеку, гиповолемии, диспротеинемии и дисэлектролитемии, нарушениям микроциркуляции, олигурии, гипертензии, нарушению маточно-плацентарного кровообращения, гипотрофии и риску внутриутробной гибели плода, выявленных при изучении данной патологии.

Выраженность клинических проявлений заболевания зависит как от силы и длительности действия патогенных факторов риска, так и от степени истощения компонентов АОС, роль которых сводится к защите биосубстратов организма беременной от патогенного действия этих факторов.

В пользу этого предположения говорит терапевтический эффект, достигнутый при комплексном применении триады препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, – унитиола, АК и токоферола.

Не вызывает сомнений необходимость продолжения исследований, направленных на всестороннее и глубокое изучение молекулярных механизмов антиоксидантной защиты при гестозе. Эти работы могут позволить пересмотреть некоторые традиционные представления о патогенезе заболевания и соответственно его фармакотерапию.

Рис. 4. Схема патогенетических механизмов развития гестоза

СПОСОБЫ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ И СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ГЕСТОЗА

• Определение соотношения концентраций восстановленных и окисленных форм тиолов и аскорбиновой кислоты SH/SS и АК/ОФ в крови – способ лабораторной диагностики клинических форм и степени тяжести гестоза [Соколовский В. В., Баскаков В. П., Абрамченко В. В. и др., 1982].

В литературе последних лет уже неоднократно высказывалось мнение о том, что редуцированные формы (SH-группы и АК) являются малоинформативными и не всегда объективными показателями истинного состояния окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах. Достоверное представление о состоянии равновесия в указанных системах возможно лишь на основании оценки соотношения концентраций восстановленных и окисленных форм тиолов и аскорбиновой кислоты SH/SS и АК/ОФ [Соколовский В. В. и др., 1974]. В связи с этим у больных, страдающих гестозом отечно-нефротического ряда, определялись не только редуцированные формы (АК и SH-групп), но и их окисленные производные (ОФ и SS-группы). Критериями, характеризующими состояние и степень выраженности нарушений в исследуемых системах, явились восстановительноокислительные коэффициенты SH/SS и АК/ОФ.

Выявленные нарушения характеризовались увеличением содержания окисленных форм аскорбиновой кислоты и белковых SS-групп, уменьшением редуцированных форм АК и белковых SH-групп, а также уменьшением восстановительноокислительных коэффициентов SH/SS и АК/ОФ. Указанные изменения коррелировались с тяжестью течения патологии. Вместе с тем необходимо отметить, что на фоне количественного увеличения окисленных форм аскорбиновой кислоты и белковых SS-групп в ряде случаев в крови больных одновременно определялось относительно высокое содержание редуцированных форм АК и SH-групп. В этих случаях нарушения в белковой тиол-дисульфидной и аскорбатной системах только лишь по количественному содержанию восстановленных форм АК и белковых SH-групп, как это предлагают Р. Л. Шуб (1961), К. В. Воронин и соавт. (1978), Д. З. Григорян (1981), без учета показателей их окисленных форм (ОФ и SS-групп), указывают на незначительные сдвиги окислительно-восстановительного равновесия в исследуемых системах. Показатели АК и SH-групп свидетельствовали о легком течении патологии. В то же время на основании клинической картины заболевания у больных было диагностировано тяжелое течение гестоза.

Таким образом, редуцированные формы АК и белковых SH-групп являются малоинформативными и не всегда объективными показателями истинного состояния окислительновосстановительного равновесия в белковой и аскорбатной системах крови. Использование их в акушерской практике в качестве критериев, характеризующих состояние и степень выраженности нарушений в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах крови больных, а также тестов лабораторной диагностики клинических форм гестозов может привести к ошибочному заключению о состоянии равновесия в указанных окислительно-восстановительных системах и, следовательно, о тяжести клинического течения патологии.

Предлагаемые восстановительно-окислительные коэффициенты и АК/ОФ исключают возможность подобной ошибки, являются объективными и информативными показателями, характеризующими истинное состояние окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах крови больных, что позволяет рекомендовать их в качестве достоверных ранних прогностических и диагностических тестов.

• Способ лабораторной диагностики клинических форм и степени тяжести гестозов путем определения показателей стабильности липопротеиновых комплексов в сыворотке крови.

Нарушению синтеза и стабильности липопротеиновых комплексов (ЛПК) придается большое значение в патогенетических механизмах увеличения мембранной проницаемости и развитии гипоксии при различных заболеваниях. Имея в виду важность этой информации для понимания патогенеза гестоза, определялась стабильность ЛПК в сыворотке крови больных, изучалась их роль в биохимических механизмах, лежащих в основе сосудистых нарушений и развитии гипоксии при данной патологии. Для определения прочности связи липид – белок в ЛПК использован метод Л. Л. Делямуро (1968).

Результаты исследования показали, что если в поздние сроки нормально протекающей беременности имеется лишь тенденция к изменению стабильности ЛПК, то при беременности, осложненной гестозом, дестабилизация ЛПК явно выражена, при этом она тем значительнее, чем тяжелее течение заболевания. Особенно ценным является то, что изменения показателей стабильности ЛПК определялись раньше выраженных клинических симптомов патологии. Иными словами, опережали клиническую картину заболевания.

Кроме того, отмечалась нормализация показателей стабильности ЛПК при клиническом выздоровлении больных.

Учитывая значение обнаруженных нарушений в патогенетических механизмах развития патологии, пришли к выводу о целесообразности определения показателей стабильности ЛПК сыворотки крови с целью использования их в акушерской практике в качестве ранних прогностических и диагностических тестов оценки развития гестозов, контроля эффективности лечения и определения сроков госпитализации больных с данным заболеванием [Соколовский В. В., Баскаков В. П., Абрамченко В. В., Варфоломеев Д. И., Костюшов Е. В., 1982].

Гипергомоцистеинемия ассоциируется с преждевременным развитием сердечно-сосудистых заболеваний и тромбозом артерий. В ее происхождении играют роль два фактора: наследственный дефицит фермента цистатионин-β-синтетазы и недостаток витаминов B₁₂, B6, фолиевой кислоты в пище.

Последний фактор представляет большой интерес для профилактики гестозов в связи с простотой его коррекции с помощью витаминов, однако пока нет результатов длительных перспективных исследований, свидетельствующих об эффективности такой профилактики.

Метилмалоновая ацидемия-гомоцистеинурия связана с нарушением обмена аминокислот – изолейцина, валина, треонина, метионина. Дефектными ферментами являются метилмалонил-КоА-мутаза и гомоцистеин-метилтетрагидрофолат-метилтрансфераза. В пренатальной диагностике важное место занимает ферментный анализ. Клиническими признаками являются задержка развития, плохая прибавка в весе, судороги, мегалобластная анемия. Для лечения используется гидроксокобаламин.

Примером специфических нарушений метаболизма витаминных кофакторов, которые поддаются коррекции высокими дозами витаминов, является гомоцистеинурия с биохимическим дефектом цистатионин-синтетазы. Лечение — пиридоксин (витамин B₆).

СИНТЕЗ ЦИСТЕИНА ИЗ СЕРИНА И ГОМОЦИСТЕИНА

Кроме того, что гомоцистеин – предшественник метионина в цикле активированной метильной группы, он является также промежуточным продуктом синтеза цистеина. Серин и гомоцистеин конденсируются с образованием цистатионина. Эту реакцию катализирует пиридоксалевый фермент цистатионин-синтетаза. Затем цистатионин дезаминируется и расщепляется на цистеин и α-оксобутират под действием еще одного пиридоксалевого фермента цистатиониназы. Суммарное уравнение этих двух реакций имеет следующий вид:

гомоцистеин + серин → цистеин +α-оксобутират

[Страйер Л., 1985].

Таким образом, гомоцистеинурия относится к генетическим заболеваниям, обусловленным дефектами определенных ферментов, в частности цистатионин-β-синтетазы. У млекопитающих цистеин образуется из незаменимой аминокислоты метионина и заменимой аминокислоты серина. Метионин поставляет для синтеза цистеина атом серы, а серин – углеродный скелет. Конечный результат этой сложной последовательности заключается в замене OH-группы серина на SH-группу, получаемую от метионина, что и приводит к образованию цистеина [Ленинджер А., 1985].

ГОМОЦИСТЕИН И ДЕФЕКТ НЕВРАЛЬНОЙ ТРУБКИ

Гипергомоцистеинемия – относительно новая концепция в акушерстве и гинекологии. Гомоцистеин является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Гомоцистеин и дефект невральной трубки обусловлены генетическими и другими факторами. Фолиевая кислота – одна или в сочетании с мультивитаминами – предохраняет от дефектов невральной трубки. Наиболее обстоятельно эти данные изложены в обзоре De Bree et al. (1997). В Англии было проведено обстоятельное исследование (MRC, 1991), в котором было показано, что ежедневный прием 4 мг фолиевой кислоты с другими витаминами уменьшает на 72 % повторяющиеся дефекты невральной трубки. В Венгрии назначают 800 мкг/сут. фолиевой кислоты [Czeizel, Dudas, 1991].

Как известно, закрытие невральной трубки происходит с 21-го по 28-й день с момента зачатия, и при наличии дефекта в ростральном отделе возникает анэнцефалия, а в каудальном — spina bifida. Расстройства метаболизма гомоцистеина связаны с дефектами невральной трубки. Steegers-Theunissen et al. (1991) первыми представили связь метаболизма гомоцистеина и фолата как причинный фактор в дефектах невральной трубки, и эти исследования были продолжены в последующие годы [Steegers-Theunissen et al., 1994; Mills et al., 1995; Van der Put et al., 1995]. Так, Mills et al. (1995) показали, что при сравнении витамина B₁₂ и гомоцистеина отмечены высокие уровни последнего. Когда потребность фолиевой кислоты является неадекватной, то в плазме крови повышается уровень гомоцистеина.

При этом уровень гомоцистеина плазмы тесно связан с количеством эритроцитов и концентрацией фолата в сыворотке крови [O’Keefe et al., 1995] и, кроме того, является чувствительным индикатором состояния обмена фолата. Также мы считаем важным обратить внимание на исследование Van der Put et al. (1997), которые обнаружили четкую закономерность: если в плазме крови были низкие уровни фолата, то отмечалось повышение уровня гомоцистеина в плазме крови у 60 из 63 беременных женщин со spina bifida (25 перцентилей фолата в плазме и 75 перцентилей уровня гомоцистеина; уровни витамина B₁₂ были существенно выше у матерей со spina bifida).

В то же время были обнаружены скрытые формы spina bifida у беременных и их отцов. В этой связи считаем необходимым обратить внимание на тот факт, что в плазме крови гомоцистеин может быть в низких концентрациях при добавлении с пищей фолиевой кислоты [Clarke et al., 1998]. Любопытно отметить, что у здоровых добровольцев применение фолата или фолиевой кислоты также снижает концентрацию гомоцистеина в плазме крови.

Метионин-гомоцистеин является начальной цепью в метаболизме фолиевой кислоты и витамина B₁₂. Генная мутация энзима метилентетрагидрофолат-редуктазы является фактором риска развития spina bifida, при этом в 2 раза повышается риск развития дефекта невральной трубки [Van der Put et al., 1995, 1997].

Установлено, что 5 – 15 % общей популяции гомозиготны, и у них в эритроцитах и в плазме крови фолата существенно меньше, что повышает потребность в приеме фолата у ряда людей [Molloy et al., 1997].

ГОМОЦИСТЕИН И СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БЕРЕМЕННЫХ

Гомоцистеин является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [Clarke et al., 1991]. Это выявлено при наблюдении более чем за 10 000 субъектов. При гипергомоцистеинемии закономерно прослеживается повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний более чем в 9 раз (по данным эпидемиологических исследований).

Тромбоз вен также является фактором риска при наличии гипергомоцистеинемии [Den Hejer et al., 1977]. Эти явления (гипергомоцистеинемия и эпизоды тромбоэмболических осложнений) наблюдаются у женщин при применении оральных контрацептивов, в постменопаузе, в послеоперационном периоде или во время беременности, а также в послеродовом периоде. Однако в ряде рандомизированных, контролируемых исследований показано, что действие витаминов, включая и фолиевую кислоту, и их влияние на уменьшение риска сердечно-сосудистых заболеваний предстоит еще определить.

Представляет интерес вопрос о том, какую роль играет полиморфизм метилентетрагидрофолат-редуктазы (Methylenetetrahydrofolate redustase – MTHFR) в развитии преэклампсии. Установлено, что мутация С 677Т MTHFR-гена была существенно повышена у японских женщин с преэклампсией (24 %) по сравнению со здоровыми беременными (11 %) и здоровыми взрослыми людьми (11 %); это было калькулировано для гомозиготного генотипа [Sohda et al., 1997] и в присутствии фактора V Лейдена. В остальной популяции при гомозиготном генотипе (TJ) она обнаружена в 29,8 % по сравнению с 18,6 % в контроле. Наличие фактора V Лейдена дает высокий процент осложнений при беременности [Grandone et al., 1997]. В этой связи, безусловно, решающую роль играет назначение фолиевой кислоты и витамина B₆, которые приводят к снижению уровней гомоцистеина у беременных с преэклампсией, внутриутробной задержкой развития плода и гипергомоцистеинемией [Leeda et al., 1998].

• Гомоцистеин способствует активизации дисфункции эндотелия при преэклампсии.

Rajkovic et al. (1997) сообщили о повышении уровня гомоцистеина у первородящих женщин, живущих в Америке, при преэклампсии и расценивают это повышение гомоцистеина как тест во время родоразрешения. При этом уровни гематокрита не отличались в обеих группах, исключая гемоконцентрацию.

В другой работе Rajkovic et al. (1999) был определен уровень гомоцистеина в послеродовом периоде у африканских женщин, беременность и роды у которых были осложнены эклампсией и преэклампсией. В частности, в Зимбабве было обследовано 33 родильницы, перенесших эклампсию, и 138 родильниц с преэклампсией. Уровень гомоцистеина определялся в плазме крови после родов классическим методом – высокоэффективной жидкостной хроматографии и электрохимическим методом. Установлено, что средний уровень гомоцистеина в плазме крови у родильниц, перенесших эклампсию, был на 33 % выше (12,54 мкмоль/л), а перенесших преэклампсию при беременности – на 21 % выше (12,77 мкмоль/л) по сравнению с контролем – нормотензивными родильницами (9,93 мкмоль/л) (p < 0,001). Кроме того, установлено, что у первородящих при наличии повышенной концентрации гомоцистеина риск развития преэклампсии был в 12,9 раза выше по сравнению с повторнородящими, но без повышения концентрации гомоцистеина. При наличии ожирения повышение уровня гомоцистеина повышает в 7,9 раза риск развития преэклампсии. Таким образом, в послеродовом периоде у африканских женщин Зимбабве концентрация гомоцистеина в плазме крови выше при наличии перенесенной при беременности и в родах преэклампсии и эклампсии по сравнению с нормотензивными родильницами.

Несмотря на то что данные о содержании гомоцистеина в послеродовом периоде ограниченны [Anderson et al., 1992], все же необходимо отметить, что гипергомоцистеинемия может приводить к повреждению эндотелия сосудов путем генерации липидной пероксидации и свободнорадикального окисления и нарушением выделения базального уровня оксида азота (NO) из эндотелия сосудов [Stamler et al., 1993], а применение фолиевой кислоты, витаминов B₆ и B₁₂ может снижать уровень гомоцистеина в плазме крови и таким образом снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [Malinow et al., 1994].

Выявлена высокая корреляционная зависимость между повышением уровня гомоцистеина и развитием преэклампсии, а также связь гипергомоцистеинемии и хронической артериальной гипертензии с антифосфолипидным синдромом, ожирением при беременности, сахарным диабетом беременных среди первородящих женщин.

В современной работе финских ученых Laivuori et al. (1999) установлено, что повышение уровня гомоцистеина в плазме крови обратно пропорционально инсулиновой чувствительности при преэклампсии. Данные работы указывают, что при преэклампсии отмечаются высокие уровни гомоцистеина в плазме крови с инверсионной связью с инсулиновой чувствительностью. Эти наблюдения подтверждают сообщения других авторов о том, что гипергомоцистеинемия является фактором развития риска сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза [Stampfer et al., 1992; Graham et al., 1997], что, вероятно, обусловлено повреждением клеток эндотелия сосудов и тромбоцитов [Welch, Loscalzo, 1998]. В настоящее время хорошо проиллюстрировано, что при преэклампсии имеется повреждение клеток эндотелия сосудов и повышение агрегации тромбоцитов [Roberts et al., 1993], а также повышение уровня гомоцистеина [Rajkovic et al., 1997, 1999]. Важно отметить и другой важный для клиники факт – у беременных женщин, которые имели в анамнезе тяжелую преэклампсию [Dekker et al., 1995] или отслойку плаценты (инфаркты плаценты) [Goddijn-Wessel et al., 1996; Owen et al., 1997], отмечено повышение базального уровня гомоцистеина или его повышение через 6 ч после приема метионина (субстрата для повышения синтеза гомоцистеина).

У беременных при наличии преэклампсии отмечено повышение уровня инсулина [Sowers et al., 1995], и, кроме того, преэклампсия связана с инсулиновой резистентностью, которая может продолжаться даже до 17 лет после перенесенной преэклампсии [Laivuori et al., 1996, 1998], что, вероятно, и повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у этих женщин [Jonsdottir et al., 1995; Hannaford et al., 1997]. Таким образом, дисфункция эндотелия сосудов является ключевой позицией в патогенезе преэклампсии, но биохимический смысл этого повреждения эндотелия остается неизвестным [Roberts et al., 1994].

Так как при преэклампсии отмечается повышение уровня гомоцистеина в 1,8 раза по сравнению с контролем, эта гипергомоцистеинемия может привести к повреждению клеток эндотелия сосудов и развитию сосудистых заболеваний [Welch, Loscalzo, 1998], которые ускоряют снижение инсулиновой чувствительности [Kaaja et al., 1999].

Powers et al. (1998) обнаружили отчетливую активацию эндотелия, что было продемонстрировано повышением уровня клеточного фибронектина как маркера оксидативного стресса. У беременных с ранним и тяжелым началом преэклампсии, гемостатическими и метаболическими нарушениями это было связано с тенденцией к сосудистому тромбозу [Dekker et al., 1995].

Безусловно, решающую роль в этих патологических процессах играет основной механизм нарушений в месте физиологической перестройки эндотелия в материнских спиральных артериях, питающих плаценту.

• Гипергомоцистеинемия у матери – фактор риска преждевременной отслойки плаценты.

Это было отмечено впервые Steegers-Theunissen et al. (1991). В этой же группе исследователей Goddijn-Wessel et al. (1996) обнаружили гипергомоцистеинемию у 26 из 84 датчанок (31 %), у которых была отслойка плаценты, инфаркты плаценты и внутриутробная задержка развития плода – все эти синдромы авторами были объединены в понятие плацентарная васкулопатия. В контроле эти изменения обнаружены у 9 % женщин (из 46). В сыворотке крови уровни фолиевой кислоты и фолата эритроцитов, а также витаминов B₁₂ иB₆ были существенно ниже в основной группе, чем в контроле. Эти исследования нашли подтверждение, правда в малом количестве наблюдений, и у беременных женщин из Южной Африки [Owen et al., 1997] без различий в профиле витаминов. В популяции датских женщин, по данным Van der Molen et al. (1998), при отслойке плаценты были обнаружены высокие уровни гомоцистеина в плазме крови у 175 беременных женщин с плацентарной васкулопатией по сравнению со 141 беременной в контроле.

• Изменения эндотелиальных клеток in vitro могут отражать их изменения in vivo.

Механизм действия гомоцистеина в эндотелиальных клетках зависит от фолиевой кислоты. Когда эндотелиальные клетки пупочной вены были изучены in vitro, то концентрация гомоцистеина повышалась в растворе. Добавление в культуру фолиевой кислоты приводило к низкому содержанию гомоцистеина дозозависимым образом. Метилтетрагидрофолат и фолиниковая кислота, их предшественники, в 10 раз более активны, чем сама фолиевая кислота. При добавлении витаминов B₆ или B₁₂ не выявлено какого-либо эффекта на выделение клеточного гомоцистеина in vitro [Van der Molen et al., 1996]. Среди многих гипотез атеросклеротического действия гомоцистеина показано, что гомоцистеин воздействует на рост гладкомышечных клеток сосудов крови, а угнетение роста эндотелиальных клеток представляется очень перспективным направлением в лечении атеросклероза [Tsai et al., 1994, 1996].

• Мутация гена метилтетрагидрофолата (С 677 Т) является схожим фактором риска отслойки плаценты (васкулопатии).

Подтверждением этого положения является то, что отслойка плаценты была обнаружена у 19 из 165 (12 %) датских беременных женщин с васкулопатией против 7 из 139 (5 %) в контроле или 106 из 1250 популяции в контроле.

При уменьшении лечебного голодания и после приема метионина уровень в плазме крови гомоцистеина был низким при введении 250 мг витамина B₆ и 5 мг фолиевой кислоты в день в течение 6 нед. [De Vries et al., 1997]. Это положение является весьма перспективным в плане профилактики повторяющейся отслойки плаценты [Eskes, 1999].

• Комбинация гомоцистеина и тромботических факторов риска повышает риск плацентарной васкулопатии в 3 – 7 раз. Комбинация факторов риска тромботических осложнений при беременности (гомоцистеин, мутация метилтетрагидрофолата, активированный протеин C, резистентный протеин C) повышает риск тромботических осложнений при беременности в 2, 3 и 6,83 раза [Van der Molen et al., 1999].

В заключение необходимо отметить, что гомоцистеин является аминокислотой, которая способна нарушить свойственные эмбриону человека процессы роста.

Гипергомоцистеинемия может также вести к дефектам невральной трубки. Мы считаем важным обратить внимание и на значение гомоцистеина как фактора риска сосудистых заболеваний при беременности, в частности гипертензивных форм гестоза (преэклампсии), а также фактора, способствующего отслойке плаценты. Низкий витаминный статус (фолиевой кислоты, витаминов B₆ и B₁₂), гипергомоцистеинемия, мутация гена метилтетрагидрофолата C 677 T, факторы протеаз, схожие с протеином C, с протеином S, антитромбином III, фактором V Лейдена, а также активированный протеин C – один или в комбинации – представляют собой очень мощные факторы риска для возникновения сосудистых осложнений при беременности. Их уровни можно модулировать витаминным статусом, что способствует предотвращению возникновения или повторения ряда акушерских осложнений.

Необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования для выяснения вопроса о необходимости продолжения приема фолиевой кислоты после периода эмбриогенеза [Eskes, 1999].

Энзимы (в русской терминологии чаще используется синоним «ферменты») представляют собой основу жизнедеятельности организма. Без их участия не могли бы осуществляться ни обмен веществ, ни размножение, ни защита организма от вредных воздействий окружающей среды и других микроорганизмов (бактерий, вирусов и т. п.).

Энзимная недостаточность, которая может быть обусловлена генетическим нарушением или рядом внешних и внутренних физиологических причин, может вести к серьезным заболеваниям. В отличие от локального использования отдельных ферментов, опыт которого имеется у многих наших врачей, с истемная энзимотерапия представляет собой сравнительно новый лечебный метод. Его научные основы были заложены в исследованиях известного американского врача и биохимика профессора М. Вольфа. В ходе последних десятилетий, благодаря новым данным в области биохимии, физиологии, иммунологии и практической медицины, системная энзимотерапия нашла широкое применение при лечении ряда заболеваний; большую роль в этом сыграл один из ее основоположников К. Рансбергер. В Германии, например, энзимные смеси стали одним из наиболее распространенных и часто применяющихся лекарств. В последние годы происходит развитие этого нового лечебного метода в России и других государствах СНГ [Сыркин А. Б., 1999].

Энзимотерапия переживает период необыкновенно бурного развития. Развитие фармакологии и лекарственных препаратов в ближайшем будущем связано с энзимами. Велико значение внедрения в производство новой энзимной смеси – флогэнзим, содержащей два энзима в удвоенной концентрации (бромелаин и трипсин). Препарат наиболее эффективен при воспалительных процессах. Кроме того, в состав смеси добавлен рутин, который предотвращает ломкость капилляров.

Флогэнзим и другие энзимные препараты очень эффективны для предотвращения мышечных болей.

Вобэнзим успешно используется при лечении воспалительных заболеваний матки и придатков, мастопатии, эндометриоза и воспалительных процессов в области малого таза.

ПРЕПАРАТЫ СИСТЕМНОЙ ЭНЗИМОТЕРАПИИ

Состав. В препаратах системной энзимотерапии все компоненты подобраны так, чтобы их действие взаимодополнялось и усиливалось для получения требуемого эффекта. В их состав входят протеиназы растительного и животного происхождения (табл. 10, 11). Трипсин и химотрипсин выделяются из поджелудочной железы животных, папаин – из недозрелых плодов папайи, а бромелаин – из ананасов.

В препаратах вобэнзим и флогэнзим энзимы комбинируются с рутином, который дополняет их терапевтический эффект.

Рутин является флавоноидным глюкозидом и добывается из растения Sophora japonica, он стабилизирует эндотелий сосудов, препятствует экстравазации и обладает противовоспалительным действием. Кроме того, рутин «отлавливает» свободные радикалы, поэтому используется и как радиопротектор.

Содержание сахаров в одной таблетке различных препаратов колеблется от 4,65 до 9,30 ккал, поэтому для диабетиков лечение энзимными препаратами является совершенно безопасным.

Все препараты системной энзимотерапии производятся в виде покрытых оболочкой таблеток, растворимых только в тонкой кишке, где и происходит освобождение и резорбция активных энзимов.

Таблица 10

Состав энзимных препаратов

Таблица 11

Специфичность действия отдельных энзимов

Противопоказания. Все препараты системной энзимотерапии имеют одинаковые противопоказания. Абсолютным противопоказанием является повышенная чувствительность к содержащимся в препаратах веществам, а тяжелые нарушения свертываемости крови (врожденные или приобретенные) являются относительным противопоказанием. В случае, если у таких пациентов применяется энзимотерапия, она должна осуществляться под строгим контролем лечащего врача. При использовании энзимотерапии в предоперационном периоде необходимо принимать во внимание фибринолитический эффект препаратов.

Токсичность. При тщательных токсикологических исследованиях на животных было установлено, что длительное применение препаратов не вызывает токсических симптомов, а летальные исходы не наблюдались даже при очень высоких дозах препаратов. Энзимные препараты также не обладают ни мутагенным, ни канцерогенным действием.

Побочные эффекты.Обычно препараты системной энзимотерапии хорошо переносятся и не вызывают каких-либо побочных эффектов даже при длительном приеме. При больших дозах иногда появляется метеоризм и очень редко – чувство недомогания. Этого можно избежать, разделив дневную дозу на большее количество приемов.

Изредка может наблюдаться изменение консистенции, цвета и запаха стула. В очень редких случаях возможна аллергическая кожная реакция, исчезающая сразу после прекращения приема лекарства.

Необходимо отметить индивидуальные различия в интенсивности всасывания энзимных препаратов, что требует индивидуального подбора их дозировки. Поэтому у некоторых пациентов нужно начинать лечение с низких доз, постепенно увеличивая их до той оптимальной дозы, при которой не наступают нежелательные побочные эффекты.

Внимание! В начале лечения может наступить временное обострение симптомов болезни (например, при ревматических заболеваниях). Такой эффект, однако, является положительной реакцией организма больного на терапию, и процесс лечения останавливать не следует. При этом можно временно снизить дозу препарата.

Способ приема. Таблетки необходимо принимать натощак, не менее чем за 30 мин. до еды или через 2 ч после приема пищи. Таблетки не разжевывать и запивать большим количеством воды (не менее 200 мл).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. К настоящему времени нежелательных взаимодействий системной энзимотерапии с другими лекарствами не было обнаружено. Энзимные препараты при одновременном использовании с антибиотиками повышают концентрацию последних в плазме крови и тканях.

Теоретические исследования, практика использования и результаты более 100 контролируемых клинических исследований подтвердили эффективность и совершенную безвредность системной энзимотерапии.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ СИСТЕМНОЙ ЭНЗИМОТЕРАПИИ

Производитель: «Мукос Фарма», Германия.

Состав (одна таблетка): панкреатин 100 мг, бромелаин 45 мг, папаин 60 мг, трипсин 24 мг, химотрипсин 1 мг, амилаза 10 мг, липаза 10 мг, рутин 50 мг.

Показания: хронические, острые и редицивирующие воспаления (в том числе аутоиммунные), лимфедемы, фиброцистическая мастопатия, травматические отеки и гематомы, тромбофлебиты, посттромбозный синдром нижних конечностей, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, заболевания кожи.

Противопоказания: повышенная чувствительность организма к компонентам препарата, тяжелые нарушения свертываемости крови; перед операциями необходимо учитывать фибринолитический эффект препарата.

Дозировка: в начале лечения – от 5 до 10 таблеток 3 раза в день; при улучшении состояния больного дозировка постепенно снижается до 3 таблеток 3 раза в день. Дозировка у детей: 1 таблетка на 6 кг массы тела в сутки.

Форма выпуска: по40,200и800таблеток в упаковке.

Производитель: «Мукос Фарма», Германия.

Состав (одна таблетка): бромелаин 90 мг, трипсин 48 мг, рутин 100 мг.

Показания: воспалительные осложнения травм, отеки и гематомы, острые воспалительные заболевания, обострения ревматических и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, ревматизм мягких тканей.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, тяжелые нарушения свертываемости крови; перед операциями необходимо учитывать фибринолитический эффект препарата.

Дозировка: обычно 2 – 3 таблетки, принимать 2 – 3 раза в день. При тяжелом течении заболевания и лечении травм можно принимать до 12 таблеток в день (за 3 – 4 раза). У детей доза назначается из расчета 1 таблетка на 10 кг массы тела в сутки.

Форма выпуска: по 40, 100, 200 и 800 таблеток в упаковке.

Производитель: «Мукос Фарма», Германия.

Состав (одна таблетка): папаин 100 мг, трипсин 40 мг, химотрипсин 40 мг.

Показания: адъювантная терапия при химио- и лучевой терапии для снижения побочных эффектов, как длительная вспомогательная терапия злокачественных опухолей, как часть паллиативной терапии.

При лечении некоторых вирусных заболеваний (Herpes zoster).

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, тяжелые нарушения свертываемости крови; перед операциями необходимо учитывать фибринолитический эффект препарата.

Дозировка: при адъювантной терапии и паллиативной терапии: 2 – 4 таблетки 3 раза в день. В случае вирусных заболеваний – по 5 таблеток 3 раза в день.

Форма выпуска: по 20, 40 и 100 таблеток в упаковке.

ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КОМБИНИРОВАННЫХ ЭНЗИМНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Фибринолитический и тромболитический эффект, влияние на реологические свойства крови. Применение комбинированных энзимных препаратов запускает фибринолиз посредством активации плазминогена, который содействует деполимеризации, изменению качества фибрина и растворению микротромбов.

Энзимы также влияют на клетки крови – снижают агрегационную способность тромбоцитов и повышают эластичность эритроцитов. Некоторые работы также показали влияние системной энзимотерапии на равновесие липидов в плазме (снижение общего количества холестерина, триглицеридов и липопротеида низкой плотности).

Все эти факторы приводят к снижению вязкости крови и улучшению ее реологических свойств.

Эксперименты и клинические исследования подтвердили, что энзимные препараты ускоряют растворение тромбов и рассасывание гематом.

Противоотечный эффект. Энзимные препараты способны ускорить рассасывание уже существующего отека, а при профилактическом приеме существенно уменьшают его интенсивность. Протеиназы расщепляют экстравазально выделенный фибрин и другие протеины и пептиды, снижают их осмотический эффект и повышенное онкотическое давление в пораженной ткани. Расщепление тромбов улучшает микроциркуляцию, что в свою очередь ускоряет удаление из кровяного русла продуктов распада. В препаратах вобэнзим и флогэнзим действие энзимов усилено рутином, который стабилизирует эндотелий сосудов и препятствует экстравазации, что особенно важно при лечении гестозов.

Анальгетический эффект. Первичный анальгетический эффект энзимных препаратов обусловлен расщеплением медиаторов воспаления – протеиназами. Вторичный же анальгетический эффект объясняется вышеупомянутым снижением онкотического давления и напряжения тканей, уменьшением отека, а также улучшением микроциркуляции и, как следствие, улучшением оксигенации.

Противовоспалительный эффект. Действие энзимных препаратов на воспалительный процесс нельзя характеризовать как подавляющее, как, например, у нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В действительности энзимы оптимизируют как количественно, так и качественно течение воспалительной реакции. Упрощенно можно сказать, что энзимы укорачивают катаболическую (деградационную) фазу воспаления и ускоряют его анаболическую (репарационную) фазу.

В ходе воспаления все вышеупомянутые фармакологические эффекты действуют синергично, дополняя и усиливая друг друга. Происходит ускорение распада медиаторов воспаления, экстравазально выделенного фибрина, улучшение микроциркуляции в пораженной ткани, ограничение экссудации и ускорение рассасывания отеков.

Иммуномодулирующий эффект. Известно, что энзимы влияют на различные компоненты иммунной системы на клеточном и молекулярном уровне.

Исследования показали, что протеиназы способны модулировать функции некоторых иммуноцитов (моноцитов, макрофагов, гранулоцитов, НК-клеток и Т-лимфоцитов). Они способны, например, повышать их фагоцитарную и цитотоксическую активность, индуцируют производство некоторых цитокинов (TNF-α, IL-1-β, IL-6, IL-10, IL-12), и, наоборот, при повышенном уровне некоторых цитокинов (например, TNF-α, TGF-β) энзимы могут участвовать в их устранении.

Предполагают, что α-2-макроглобулин, активированный связью с протеиназами в свободную, активную, «быструю» форму, может связывать избыточные молекулы цитокинов. Образовавшиеся таким образом комплексы протеиназа-α-2макроглобулина в дальнейшем элиминируются фагоцитами. Этот процесс ограничивает нежелательные последствия сверхпродукции некоторых цитокинов (например, противовоспалительного, фибротизационного).

Протеиназы также способны к выведению патогенных иммунных комплексов, которые в повышенных концентрациях блокируют функции фагоцитов. Они расщепляют циркулирующие, «слипшиеся» и осевшие в тканях иммунные комплексы, а также тормозят их продукцию.

Протеиназы также селективно влияют на экспрессию некоторых поверхностных адгезивных молекул и их рецепторов (CD4, CD44, CD54, CD80, CD106, рецептор фибронектина), которые играют важную роль в воспалительных и иммунопатологических процессах, а также в процессе метастазирования злокачественных опухолей.

Обобщая, можно сказать, что влияние системной энзимотерапии на иммунную систему нельзя охарактеризовать ни как иммуноподавляющее, ни как иммуностимулирующее.

Наиболее подходящим термином для этого влияния является «иммунонормализующее действие». Протеиназы способны влиять на процессы в иммунной системе на самых различных ее уровнях, оказывая при этом регулирующее воздействие.

Эффект потенцирования.Вэкспериментах было доказано, что отдельные протеиназы и их комбинации повышают концентрацию антибиотиков, химиотерапевтических препаратов и некоторых других лекарств в крови и тканях. Это явление объясняется способностью этих протеиназ улучшать микроциркуляцию и реологию крови.

В заключение можно сказать, что широкий спектр лечебных эффектов энзимных препаратов можно объяснить их воздействием на ключевые физиологические и патофизиологические процессы, протекающие в организме.

СИСТЕМНАЯ ЭНЗИМОТЕРАПИЯ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

Системная энзимотерапия и гестоз. В ряде исследований [Репина М. А., Корзо Т. М., 1996, 1999] показано значение системной энзимотерапии в профилактике и лечении ряда тяжелых осложнений беременности и гинекологических заболеваний. Одним из таких осложнений является гестоз, который можно охарактеризовать как острую патологию эндотелия, острую патологию микроциркуляторного русла, в результате которой в течение нескольких недель развивается тяжелая, вплоть до необратимой, полиорганная недостаточность. Главным патологическим аспектом микроциркуляторных нарушений при гестозе является дисбаланс между тромбогенным потенциалом тромбоцитарного звена гомеостаза и тромборезистентностью сосудистой стенки. Мощная индукция агрегации тромбоцитов, в свою очередь, приводит к активации коагуляционного (плазменного) потенциала с развитием тромбинемии на фоне истощения фибринолитической и противосвертывающей систем. Нарушения периферического кровообращения и развитие хронической формы синдрома ДВС ухудшают тканевый метаболизм, усугубляют гипоксию, способствуя дистрофическим и некробиотическим процессам в тканях.

В настоящее время предложено значительное число способов коррекции нарушений гемостаза при гестозе, но все они направлены на отдельные звенья патогенеза, не влияют на весь комплекс патологических изменений в сосудах. В то же время надежным методом воздействия на гемостаз является системная энзимотерапия. Природное происхождение ферментных препаратов и их безопасность открывают широкие перспективы их использования у беременных с гестозом.

М. А. Репина (1999) исследовала препарат вобэнзим у 60 беременных с гестозом средней тяжести. Назначали 5 таблеток 3 раза в день за 40 – 45 мин. до еды в течение 2 нед. Назначение большого количества таблеток объясняется низкой абсорбцией препарата эндотелиоцитами тонкой кишки. Группу сравнения составили 100 беременных с аналогичными сроками беременности, аналогичной тяжестью и длительностью гестоза, которые получали традиционные способы лечения гестоза (спазмолитические, седативные, гипотензивные препараты и др.).

У пациенток, получавших вобэнзим, через 10 – 14 дней наступило значительное улучшение, что позволило пролонгировать беременность до срочных родов. В 73,3 % случаев роды произошли через естественные родовые пути, в 26,7 % – путем кесарева сечения по показаниям, не связанным с гестозом (рубец на матке, узкий таз и др.), не отмечено увеличения объема кровопотери ни в случаях естественных родов, ни в случаях оперативного родоразрешения.

В группе пациенток, получавших общепринятое лечение, 10 % родоразрешены досрочно, 34 % – оперативным путем, что в основном было связано с нарастанием тяжести токсикоза. Соответственно лучше в группе леченных вобэнзимом оказались исходы для плода – выше оценка по шкале Апгар, больше масса тела, реже гипотрофия.

Системная энзимотерапия способствовала нормализации плацентарного кровообращения, микроциркуляторного потенциала в целом, о чем свидетельствуют не только клинические, но и лабораторные данные, посвященные исследованию гемостаза.

Известно, что нарушения в системе гемостаза проявляются уже на доклинической стадии гестоза в виде повреждения микроциркуляторного (сосудисто-тромбоцитарного) звена. У беременных с гестозом резко усилена функциональная активность тромбоцитов, что подтверждается в тестах с аденозиндифосфатом (АДФ), ристомицином, коллагеном. Гиперагрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, позволяет судить о повышении их первичной агрегации, которая является обратимой: гиперагрегацию тромбоцитов с ристомицином можно трактовать как показатель повреждения эндотелия микрососудов (основной мембраны и микроволокон эластина), а усиление агрегации с коллагеном характеризует фазу секреции, в ходе которой происходит высвобождение содержимого из альфа- и плотных гранул, что приводит к нарастанию количества активированных тромбоцитов (феномен «снежного кома»). Одновременно отмечена тенденция к тромбоцитопении, которая имеет вторичный характер и связана с повышенным потреблением тромбоцитов.

В физиологическом состоянии тромбоциты имеют дискоидную форму (дискоциты) и фактически не способны к агрегации. Усиление активности тромбоцитов приводит к последовательному появлению их активированных и рефрактерных форм: дисковидных тромбоцитов с отростками (дискоэхиноцитов, «круглых» тромбоцитов с увеличивающимся числом отростков и другими морфологическими характеристиками), сфероцитов, сфероэхиноцитов. Результаты исследования М. А. Репиной (1999) показали, что даже в случае нетяжелой преэклампсии морфология тромбоцитов существенно меняется: повышается содержание дискоэхиноцитов, т. е. форм, инициирующих внутрисосудистый тромбоз.

На фоне лечения вобэнзимом быстро и достоверно возрастает число тромбоцитов, происходит снижение агрегационной активности тромбоцитов. Уже на 7 – 8-е сутки достоверно увеличивается, а к 12 – 14-м суткам приема вобэнзима соответствует норме беременных число дискоцитов, уменьшается число тромбоцитов, вовлеченных в агрегацию, и число малых агрегатов на 100 свободных клеток. Таким образом, после проведения 12 – 14-дневного курса системной энзимотерапии гестоза внутрисосудистая активация тромбоцитов соответствует норме беременных в III триместре беременности.

В то же время на фоне традиционного лечения гестоза изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза имеют противоположный характер. Прогрессирует относительная тромбоцитопения, еще больше возрастает агрегация тромбоцитов с АДФ, ристомицином и коллагеном, нарастает число активированных форм дискоэхиноцитов, сфероцитов и сфероэхиноцитов. Заметно увеличивается число тромбоцитов, вовлеченных в агрегацию, и число малых агрегатов на 100 свободных тромбоцитов. Это свидетельствует о дальнейшем затруднении микроциркуляции у беременных с гестозом, а также о том, что традиционная терапия гестоза не обеспечивает нормализации морфологии и функции тромбоцитов, не препятствует дальнейшему ухудшению состояния гемостаза. Напротив, назначение вобэнзима беременным с гестозом эффективно улучшает периферическую циркуляцию за счет нормализации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и предотвращения патологического образования микроагрегатов.

Одновременно отмечено положительное влияние вобэнзима на коагуляционный гемостаз: достоверно увеличивается и к 12 – 14-м суткам лечения достигает нормальных значений активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), индекс активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), намечается тенденция к уменьшению активности VIII фактора, достоверно возрастает активность естественных антикоагулянтов – антитромбина III и протеина C, снижается процент положительных результатов этанолового теста.

Таким образом, системная энзимотерапия способствует восстановлению динамического равновесия между свертывающим и противосвертывающим потенциалами системы гемостаза.

Динамику изменений в системе гемостаза подтверждают данные ультразвукового исследования плаценты: до лечения вобэнзимом плацентарная недостаточность была выявлена в 70 % случаев, после лечения она сохранялась в 51 % случаев. На фоне традиционной терапии число беременных с плацентарной недостаточностью увеличилось с 86 до 98 %.

Нами [Абрамченко В. В. и др., 1996, 1999, 2000] исследована роль фиксированных в плаценте иммунных комплексов в патогенезе гестоза. Иммунные комплексы, фиксированные в плаценте, привлекают исследователей как вероятные индукторы воспаления и локального повреждения тканей плаценты, что может привести к нарушению ее функции. Имеются данные о наличии в тканях плаценты NO-синтазы-фермента, ответственного за продукцию оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором и играющего значительную роль в регуляции маточно-плацентарного кровотока и артериального давления. Предполагается, что снижение продукции оксида азота играет определенную роль в развитии гестоза. Связь наличия фиксированных в плаценте иммунных комплексов с повреждением ее структурных элементов, активностью NO-синтазы и продукцией оксида азота в тканях плаценты не ясна. В настоящее время все большее распространение получает системная энзимотерапия, широкий спектр которой основан на ее способности оказывать положительное влияние на иммунитет, воспалительный процесс, фибринолиз, реологические свойства крови и микроциркуляцию. Известен позитивный клинический эффект системной энзимотерапии при гестозе, одним из основных эффектов которой является расщепление и элиминация иммунных комплексов из организма.

Однако связь между положительным лечебным действием ферментных препаратов при гестозе и их влиянием на формирование и выведение иммунных комплексов не изучена. Исследования, направленные на выявление этой связи, могли бы не только обосновать целесообразность применения системной энзимотерапии, но и уточнить патогенетическое значение иммунных комплексов в развитии этой патологии.

Таким образом, иммунолюминесцентное исследование показало, что в последах женщин контрольной и основной групп обнаруживаются иммуноглобулины класса A, M, G с различной частотой. По сравнению с контрольной группой в последах женщин основной группы достоверно (p < 0,01) чаще обнаруживали IgA (18,2 и 56,5 % соответственно), IgM (27,2 и 86,9 % соответственно) и IgG (45,5 и 84,7 % соответственно). В последах женщин контрольной группы преобладали IgG и реже выявлялись IgM и IgA.

В результате клинических исследований показано, что для последов женщин, перенесших гестоз, в отличие от женщин контрольной группы, было характерно повышенное содержание фиксированных иммунных комплексов. При гестозе наблюдалось достоверное увеличение частоты обнаружения фиксированных иммунных комплексов по сравнению с частотой их обнаружения в последах женщин контрольной группы. В последах женщин основной группы иммунные комплексы были обнаружены в 82,6 % случаев, тогда как в последах женщин контрольной группы – в 18,2 %.

Фиксированные иммунные комплексы чаще выявлялись в периферических отделах плаценты и во внеплацентарных оболочках, чем в центральной зоне плаценты. В плацентарной ткани иммунные депозиты находились на базальной мембране ворсинчатого хориона, в синцитиотрофобласте и в эндотелии сосудов ворсин хориона и хориальной пластины. Во внеплацентарных оболочках они локализовались на базальной мембране амниона, в хорионеивдецидуальной ткани.

Частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов в последе, их состав и локализация находятся в прямой зависимости от степени тяжести гестоза. Установлена связь между частотой обнаружения и состава иммунных комплексов с наличием и степенью протеинурии: этому свидетельствует участие иммунных комплексов в нарушении функции почек при гестозе.

Частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов при плацентарной недостаточности достоверно возрастала в центральной зоне плаценты и резко увеличивалось содержание иммуноглобулинов A в составе иммунных комплексов. Связь локализации фиксированных иммунных комплексов в различных отделах последа и их состава с наличием плацентарной недостаточности говорит об их участии в повреждении тканей плаценты и формировании плацентарной недостаточности.

Особое внимание обращалось на изменения в зонах отложения иммунных комплексов при гистологическом исследовании последа. Обнаружено, что именно в этих зонах наблюдаются наиболее выраженные повреждения структурных элементов плаценты. Наиболее значимыми из них оказались очаговые разрушения синцитиотрофобласта, повреждение эндотелия сосудов, массивные отложения фибриноида и лимфоидная инфильтрация в зонах повреждения с развитием циркуляторных нарушений и некротических процессов в окружающей ткани.

Выявлено достоверное снижение NO-синтазной активности в плаценте при гестозе, что говорит об участии оксида азота в патогенезе гестоза. Снижение NO-синтазной активности сочетается также с наличием фиксированных иммунных комплексов и выраженностью гистологических повреждений в плаценте.

Системную энзимотерапию получали беременные с нефропатией I ст., в результате чего было получено подтверждение, что применение вобэнзима при нефропатии оказывает положительное воздействие на выраженность отечного синдрома и протеинурию, величину артериального давления и частоту гипоксии плода в родах.

В последах женщин, получавших вобэнзим, частота выявления фиксированных иммунных комплексов была в 2,5 раза меньше, чем в последах женщин группы сравнения. Она составила 29,4 %, тогда как в группе сравнения – 75 %. При этом в последах женщин, получавших системную энзимотерапию, наименьшая частота обнаружения иммунных комплексов наблюдалась во внеплацентарных оболочках, тогда как в группе сравнения во внеплацентарных оболочках и периферических отделах плаценты их обнаруживали чаще (64,9 и 67,9 %).

При гистологическом исследовании выявлено значительное уменьшение инволютивно-дистрофических процессов в плацентах женщин, получавших вобэнзим, в отличие от плацент женщин группы сравнения. Достоверно реже, чем в группе сравнения, встречались массивные отложения фибриноида и ворсины, замурованные в фибриноид, а также очаговые разрушения синцитиотрофобласта.

Гистохимическое исследование показало, что NO-синтазная активность в центральных отделах плацент женщин обеих групп существенно не отличалась. В плацентах женщин обеих групп преобладали участки со средней активностью NO-синтазы (56,7 и 45,0 %).

Определение содержания суммарных нитратов и нитритов в моче беременных, получавших системную энзимотерапию, показало, что достоверных изменений в их экскреции не происходит.

Таким образом, положительный клинический эффект системной энзимотерапии при гестозе сочетается с уменьшением частоты обнаружения фиксированных иммунных комплексов и связанных с ними структурных повреждений плаценты.

Выявленная связь иммуноморфологических, гистологических и гистохимических изменений в плаценте с наличием и выраженностью клинических проявлений гестоза, сочетание положительного лечебного действия системной энзимотерапии с уменьшением содержания иммунных комплексов в последе указывает на участие фиксированных иммунных комплексов в патогенезе этого заболевания.

В составе комплексной терапии гестоза целесообразно применять препараты системной энзимотерапии. Назначение вобэнзима следует проводить курсом 10 – 14 дней по 5 драже 3 раза в день. Показанием для назначения вобэнзима являются отеки беременных и нефропатия I – II ст.

Значительна возможность системной энзимотерапии при воспалительных заболеваниях в акушерско-гинекологической практике: послеродовом эндометрите, тромбозе глубоких вен таза и конечностей, сепсисе, при эктопиях шейки матки, эндоцервиците, сальпингоофорите, гнойных заболеваниях матки, придатков, малого таза.

М. А. Репина (1999) рекомендует использовать энзимные препараты при следующих состояниях.

Гинекологические заболевания.

1. Воспалительные заболевания и их последствия:

• вагинит, вульвовагинит;

• цервицит, эндоцервицит;

• хронический, острый эндометрит;

• хронический, острый сальпингоофорит;

• хронический, острый параметрит;

• трубно-перитонеальное бесплодие;

• эктопия шейки матки.

Оральная энзимотерапия может назначаться самостоятельно повторными курсами (1 – 3 мес.) или в сочетании с другими антибактериальными препаратами, хирургическими, физиотерапевтическими и другими методами лечения.

2. Эндометриоз:

• эндометриоз рекотовагинальных перегородок и влагалища;

• эндометриоз шейки матки и тела матки;

• эндометриоз маточных труб и яичников;

• эндометриоз тазовой брюшины;

• эндометриоз других локализаций.

Оральная энзимотерапия назначается самостоятельными повторными курсами, а также в сочетании с агонистами гонадотропного рилизинг-гормона (декапептил, золадекс и др.), прогестагенами и другими методами лечения для облегчения обратного развития рубцово-спаечного процесса, рассасывания гематом и т. д., а также в качестве патогенетического средства.

3. Оперативное лечение гинекологических заболеваний:

• опущение и выпадение гениталий;

• свищи, травмы половых органов, их последствия;

• миома матки;

• опухоли вульвы, влагалища, яичников;

• эктопическая беременность;

• инфекционно-воспалительные осложнения аборта;

• эндометриоз.

Оральная энзимотерапия, назначенная в послеоперационном периоде (продолжительность 1 – 2 мес.), обеспечивает улучшение репаративных процессов, профилактику спаечной болезни, инфекционно-воспалительных осложнений.

4. Пре- и постменопауза.

Назначение оральных энзимов обеспечивает нормализацию липидного спектра, снижает коагуляционный потенциал, усиливает фибринолитическую активность крови, нормализует сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

Осложнения беременности, послеродового периода, при которых перспективно лечение оральными энзимами:

• варикозная болезнь и беременность;

• преэклампсия разной степени тяжести;

• гломерулонефрит и беременность;

• пиелонефрит и беременность;

• ревматизм и беременность;

• гнойно-воспалительные осложнения послеродового (послеоперационного) периода и их профилактика:

– эндометрит;

– перитонит после операции кесарева сечения;

– послеродовой мастит;

– послеродовой сепсис;

– венозный тромбоз (тазовый, глубоких и поверхностных вен нижних конечностей).

Таким образом, системная энзимотерапия – современный метод лечения, основанный на кооперативном воздействии целенаправленно составленных смесей протеолитических ферментов (энзимов) на весь организм в целом.

Препараты системной энзимотерапии более 30 лет успешно используются в клинической практике многих стран в различных областях терапии, хирургии, гинекологии и педиатрии при лечении острых и хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний. В последние годы спектр показаний для энзимотерапии распространился и на другие области медицины, в первую очередь на терапию злокачественных опухолей и вирусных заболеваний. С 1994 г. препараты для системной энзимотерапии зарегистрированы в России.

Поскольку полиэнзимные препараты воздействуют на ключевые физиологические и патофизиологические процессы в организме, они обладают эффективным противовоспалительным, противоотечным, фибринолитическим, антиагрегантным, иммуномодулирующим и вторичным анальгетическим свойствами.