Фармакология с рецептурой. Общая фармакология. Часть II (Е. А. Мухин, 2009)

Общая фармакология – раздел науки и учебной дисциплины, в котором суммированы сведения об общих принципах взаимодействия лекарств с организмом больного. Речь идет именно об общих закономерностях такого взаимодействия, позволяющих понять и гораздо легче усвоить все, что излагается далее в основном разделе курса – частной фармакологии. Знание общей фармакологии исключает необходимость постоянно возвращаться в дальнейшем к разъяснению общих характеристик, терминов и проблем.

В курсе общей фармакологии рассматривается судьба лекарственных веществ в организме от момента их введения разными путями до обезвреживания и выведения – эти вопросы обобщает фармакокинетика. Общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с их мишенями в клетках, органах (виды действия лекарств), принципы дозирования в зависимости от состояния больных, проблемы, возникающие при длительном приеме и комбинировании препаратов и ряд других обозначают как фармакодинамику лекарств.

Образно говоря, если фармакокинетика – то, что «организм делает с лекарством», фармакодинамика – то, что «лекарство делает с организмом».

Фармакокинетика – практически важный раздел фармакологии, получивший развитие за последнюю четверть века. Она описывает, что происходит с конкретным препаратом после его введения тем или иным путем: скорость и полноту всасывания (резорбции), проникновение через биологические барьеры, связывание белками плазмы, распределение и депонирование в тканях, превращение (биотрансформацию) в печени и других органах, пути и темп выведения самого лекарственного вещества и его метаболитов из организма.

Важность понимания фармакокинетики стала очевидной, когда выяснилось, что концентрация лекарственного вещества в крови, от которой прежде всего зависит выраженность лечебного и неблагоприятного воздействия препарата, подвержена значительным колебаниям у разных больных при введении им одинаковых доз. У одних людей она оказывается ниже терапевтической, у других – превосходит терапевтическую, что может вести к многочисленным побочным реакциям.

Проникновение лекарственных веществ через биологические барьеры

На своем пути к месту действия (к «мишени» в клетке) лекарству приходится преодолевать многочисленные барьеры. В зависимости от числа и характера клеточных слоев барьеры имеют разную степень сложности и по-разному проницаемы для лекарственных веществ.

С практической точки зрения наибольший интерес представляют следующие биологические барьеры: слизистые желудка и кишечника, ротовой полости и носоглотки, кожные покровы, гематоэнцефалический (отделяет кровь от внутренней среды мозга), плацентарный (разделяет кровообращение матери и плода), эпителий молочных желез, почечный. Большое влияние на проникновение лекарственного вещества имеет величина рН сред по сторонам барьера.

В конечном счете любой барьер построен из суммы оболочек (мембран) входящих в него клеток, а эти мембраны при некоторых различиях имеют принципиально одинаковое строение. Согласно современным представлениям, основу их составляет двойной слой фосфолипидов, гидрофильные «головки» которых обращены к внешней и внутренней поверхностям мембраны, омываемым водной средой. Гидрофобные углеводородные «хвосты» молекул фосфолипидов направлены в толщу мембраны и формируют практически непроходимый слой для сильно полярных водорастворимых веществ. В липидную основу мембран погружены многочисленные белковые молекулы разных размеров и подвижности, часть из них прочно фиксирована на внешней поверхности мембраны, другие могут перемещаться от одной поверхности к другой (рис. 1). Некоторые пронизывают мембрану насквозь, образуя своего рода «трубки» — каналы со специфической проводимостью для ионов (натрия, калия, кальция, хлора). В невозбужденной клетке входы в такие каналы заперты зарядом, противоположным по знаку заряду проводимого иона. Под влиянием медиаторов, некоторых гормонов, распространяющейся волны деполяризации (нервного импульса, возбуждения мембраны клетки) входы в каналы могут открываться для «своих» ионов. Перемещение ионов идет из среды с большей концентрацией в среду с меньшей. Однако существует и активный перенос против большей концентрации, но он требует затраты энергии, которая черпается за счет гидролиза АТФ.

Рис. 1. Схема строения клеточной мебраны (поперечный срез). Гидрофиль- ные «головки» молекул формируют внешнюю и внутреннюю поверхности; гидрофобные «хвосты» обращены в толщу мембраны и образуют ее липидный слой. Мембрану пронизывают многочисленные белковые каналы разного назначения: одни открываются при подходе волны возбуждения À, и через них устремляются ионы натрия, кальция, вызывая деполяризацию; другие Á представлены специализированными рецепторами – информационное поле «клетки», в результате взаимодействия с которыми медиаторы, гормоны, другие гуморальные регуляторы (каждый – через свой рецептор) открывают канал для входа определенного иона или активируют ферментную систему на внутренней поверхности клетки Â. Эта система включает цепь внутриклеточных реакций, изменяющих обмен и функцию клетки – ответ на поступивший сигнал. В некоторых каналах Ã имеется подвижный белок-переносчик, он связывает метаболит по одну сторону мембраны и отдает его по другую сторону, выполняя роль челнока. Другие каналы имеют специальный фермент – специфическую АТФазу (аденозинтрифосфатазу), выполняющую роль «помпы» Ä. С ее участием осуществляется энергозависимый транспорт определенных ионов и метаболитов.

Существует несколько вариантов прохождения лекарственного вещества через клеточные мембраны, в конечном счете – через биологические барьеры.

Диффузионный транспорт. Липидорастворимые вещества – этиловый спирт, эфир диэтиловый, фторотан, а также некоторые яды (другие спирты, бензол, дихлорэтан, хлороформ, ацетон и др.) легко растворяются в липидной основе мембран и перемещаются внутрь клетки путем диффузии и до тех пор, пока их концентрация по разные стороны мембраны не станет одинаковой. Более того, они могут даже накапливаться в толще мембраны, меняя ее свойства (проницаемость для ионов, проведение нервных импульсов и др.).

Фильтрационный транспорт. В липидном слое мембраны взвешены подвижные молекулы белков, которые формируют временные поры, способные перемещаться в обоих направлениях. Они, в частности, проводят внутрь клетки воду. Через такие поры с током воды могут фильтроваться внутрь клетки некрупные, незаряженные и водорастворимые молекулы типа сахаров. Направление движения и его скорость зависят от разницы концентраций вещества по сторонам мембраны и скорости потока (конвекции) воды.

Небольшое число лекарственных веществ — сильно полярные кислоты и основания, – которые в физиологических границах рН всегда несут высокий заряд, т. е. полностью ионизированы и к тому же липидонерастворимы, не проникают ни через заряженные поры мембран, ни их липидную основу (миорелаксанты, гепарин и др.). Они не всасываются в желудочно-кишечном тракте, не проходят через гематоэнцефалический барьер (лишены центрального действия), плаценту. Только эндотелиальная стенка капилляров с диаметром незаряженных пор порядка 40 нм не служит для них препятствием. Естественно, что подобные вещества должны вводиться инъекционным способом.

Подавляющее число лекарственных веществ — слабые кислоты или основания – лишь отчасти ионизированы при биологических значениях рН. Степень ионизации препаратов зависит от их кислотности или основности (константы диссоциации) и рН. Поскольку ионизированная фракция препарата липидонерастворима и несет заряд, она не проходит через мембраны, но в силу полярности хорошо растворима в воде. Напротив, неионизированная фракция растворима в липидах мембраны и проникает через барьер, разделяющий две среды с разными значениями рН. Наиболее наглядно можно наблюдать на примере барьера, разделяющего полость желудка с резко кислым содержимым (рН порядка 1,0 – 2,0) и кровь со слабощелочной реакцией (рН 7,35 – 7,4).

Лекарственные вещества – слабые кислоты (салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды и др.) – в кислой среде желудка будут пребывать преимущественно в липидорастворимой неионизированной форме, а всосавшись в кровь, переходить в ионизированное состояние (по крайней мере оно будет преобладать). Происходит как бы накачка лекарственных веществ – слабых кислот из желудка в кровь. С препаратами – слабыми основаниями все будет происходить наоборот: в кислом желудочном соке такие лекарства (морфин, атропин, теофиллин и др.) в основном ионизированы и плохо всасываются или не всасываются вовсе (рис. 2). Перемещаясь же в кишечник, такие лекарства встречают там слабощелочную среду, частично переходят в неионизированную форму и всасываются. Лишь препараты – предельно слабые кислоты и основания – достаточно безразличны к рН биологических значений, и их всасывание через липидные мембраны желудка и кишечника идет примерно одинаково, поскольку всегда преобладают неионизированные фракции.

Рис. 2. Направление пассивного (сплошная стрелка) транспорта лекарств кислого (а) и основного (б) характера в зависимости от рН среды по сторонам мембраны (на примере слизистой желудка)

Таковы закономерности проникновения лекарственных веществ через мембраны (барьеры), разделяющие две среды с разными значениями рН.

Различия рН, не столь яркие, как в рассмотренном выше примере, всегда имеются, причем среда в тканях обычно несколько кислее, чем плазма крови.

Кроме рассмотренных выше вариантов проникновения есть и другие, имеющие более частный характер. К ним можно отнести так называемый облегченный транспорт некоторых жизненно важных для клеток веществ (глюкоза, аминокислоты и др.). Для них в мембранах имеются каналы со специфическими белками-переносчиками (пермеазы). Эти белки очень избирательно связываются со своими метаболитами и переносят их внутрь клетки, даже если концентрация их там выше, при этом сами остаются в толще мембраны. Еще более редким способом переноса лекарственных веществ через мембраны является активный транспорт.Онотличается от облегченного тем, что белки-переносчики используют энергию, получаемую при гидролизе АТФ, которая необходима для транспорта веществ против их концентрационного или электрохимического градиента. Активным транспортом переносятся через мембраны аминокислоты, азотистые основания (пурины, пиримидины) и лекарственные вещества, являющиеся их производными.

Еще одним способом трансмембранного переноса является пиноцитоз.Суть его состоит в том, что переносимое вещество контактирует с определенным участком поверхности мембраны и этот участок прогибается внутрь, края углубления смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым веществом. Он отшнуровывается от внешней поверхности мембраны и переносится внутрь клетки. С помощью пиноцитоза в клетку поступают некоторые белки, полипептидные гормоны. Вероятно, таким же способом внутрь клетки входят липосомы.

Характеристика различных барьеров будет рассмотрена при описании путей введения лекарств в организм. Здесь же необходимо кратко охарактеризовать два барьера, имеющих более общее значение привведениилекарствалюбымпутем.

Стенка капилляров (гистогематический барьер). Представляет собой липидопористую мембрану, разделяющую сравнительно небольшой внутрисосудистый сектор (плазма крови – в среднем порядка 3,5 л за вычетом форменных элементов крови) от интерстициального – межклеточного – сектора жидкости (в среднем порядка 10,5 л), из которого происходит снабжение клеток всем необходимым.

Внутренняя поверхность капилляров выстлана эндотелиальными клетками, плотно прилегающими друг к другу. Однако в местах контактов имеются щели разного диаметра и сложности, сильно отличающиеся в капиллярах разных тканей (наиболее широкие – в печени). Снаружи эндотелиальная стенка одета слоем цементирующего вещества, в состав которого входит мукополисахарид — гиалуроновая кислота. В артериальном (начальном) отделе капилляра давление крови превосходит осмотическое давление интерстициальной жидкости. Именно здесь происходит выход в ткани воды, электролитов и растворенных в плазме веществ (в том числе лекарственных); в венозном отделе капилляра АД резко падает, и осмотическое давление плазмы, обусловленное белками, превосходит таковое в интерстициальном секторе. Здесь поток воды, электролитов и растворенных веществ идет в обратном направлении, т. е. осуществляется всасывание веществ (в том числе лекарственных) и их поступление в венозную кровь.

По сравнению с другими барьерами капиллярная стенка наиболее легко проницаема для лекарств. Липидорастворимые вещества очень быстро диффундируют через мембрану, водорастворимые и ионы – через поры (их общая площадь оценивается в 0,2 % поверхности капилляров) и цементирующее вещество. Через поры проходят вещества с молекулами не крупнее молекулы полисахарида инулина (мол. масса 5000 – 6000). Поэтому в качестве плазмозаменителей используют растворы веществ с большей молекулярной массой (полисахариды, белки и др.). В условиях патологии (гипоксия, воспаление, радиационные поражения и пр.) и под влиянием некоторых ферментов (гиалуронидаза, расщепляющая цементирующую гиалуроновую кислоту) происходит деструкция цементирующего слоя и расхождение эндотелиальных клеток. В этом случае проницаемость капилляров для лекарственных и эндогенных веществ, в том числе крупномолекулярных, резко возрастает.

Таким образом, капиллярные стенки являются основным и легко проходимым барьером на путях распределения лекарств после резорбции, а также при всасывании препаратов из мышцы, подкожной клетчатки. Почти столь же проницаем гематоальвеолярный барьер для лекарств, вводимых в форме тонких аэрозолей.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Этот барьер относится к числу сложнейших в анатомическом и функциональном отношениях. Его проницаемость для лекарств определяет степень их центрального действия и потому представляет особый интерес для фармакологии. Собственно ГЭБ – барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга – пространство очень малого объема. ГЭБ представлен капиллярной стенкой, диффузным основным веществом (мукополисахариды, гликопептиды) и выстилающими ее снаружи клетками и отростками нейроглии – опорной ткани мозга.

В целом ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, непроходимая для ионизированных молекул. Даже нейромедиаторы самого мозга (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, ГАМК) не проходят через ГЭБ. При выраженном кислородном голодании, травматическом шоке, черепно-мозговых травмах, воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно проникают в мозг (например, многих антибиотиков), заметновозрастает.

В ЦНС различают еще два барьера: вещество мозга – спинномозговая жидкость (СМЖ) и СМЖ – кровь. Поэтому субарахноидальное (прямо в СМЖ) введение антибиотиков, не проникающих через ГЭБ, преследует основную цель – воздействовать на инфекцию, гнездящуюся в оболочках, а не ввеществемозга.

Пути введения лекарственных средств

В зависимости от свойств и целей применения лекарственные вещества могут быть введены в организм разными путями. Последние разделяются на энтеральные,т.е.сиспользованием желудочно-кишечного тракта (пероральный, сублингвальный, ректальный пути) и парентеральные, когда лекарство вводят любым способом, минуя желудочно-кишечный тракт. Последние пути целесообразно разделить на инъекционные – с нарушением кожных покровов (подкожный, внутримышечный, внутривенный, субарахноидальный, внутриартериальный, внутрисердечный) и прочие – ингаляционный, накожный, в естественные полости и раневые карманы и т. п. В медицинском обиходе термин «парентеральный» имеет обычно более узкое значение: им обозначают наиболее типичные и широко используемые пути введения – подкожный, внутримышечный и внутривенный. Такое сужение границ термина настолько привычно для врачей, фельдшеров и медицинских сестер, что именно в этом смысле данный термин будет использоваться в дальнейшем тексте учебника.

Характеристика способов введения лекарств в организм больного, требования к реализации назначений и техника введения препаратов должны быть особенно хорошо известны больничным фельдшерам и медицинским сестрам.

Пероральный путь. Наиболее естественный, простой и удобный для больного, он не требует стерилизации лекарств и специально обученного персонала. Однако с точки зрения интересов терапии, особенно при оказании неотложной помощи, он далеко не всегда оказывается лучшим. Иногда он просто неприемлем (нарушение акта глотания, тяжелое или бессознательное состояние больного, упорные рвоты, ранний детский возраст и т. п.). Принятое внутрь лекарство встречает в желудке сильно кислую среду (рН 1,2 – 1,8) и весьма активный протеолитический фермент пепсин. Оно может подвергаться кислотному и ферментативному гидролизу и терять эффективность. К тому же всасывание многих лекарств (закономерности его были описаны выше) сильно варьирует у разных людей и даже у одного и того же больного. Скорость и полнота всасывания зависят также от характера и времени приема пищи: большинство овощей и фруктов несколько снижают кислотность сока, молочные продукты замедляют процесс пищеварения в желудке и эвакуацию из него пищи, смягчают раздражающее действие лекарств на слизистую, могут связывать некоторые препараты в невсасывающиеся комплексы (например, антибиотики тетрациклинового ряда) или, напротив, улучшать всасывание жирорастворимых лекарств. Резорбция препаратов в кишечнике также зависит от времени эвакуации их из желудка (замедляется с возрастом и при патологии).

Таким образом, пероральный прием лекарств (за отдельными исключениями типа ацетилсалициловой кислоты и некоторых других с раздражающим действием на слизистую желудка) целесообразно производить за 30 – 40 мин до еды или спустя 1 – 2 часа после нее. Действие лекарств, принятых внутрь, начинается обычно через 15 – 40 мин. Скорость наступления эффекта зависит от характера лекарства и избранной формы, растворимости в воде, необходимой для распределения по поверхности слизистой, степени дисперсности порошка и распадаемости таблетки. Растворы и тонкие порошки всасываются быстрее, таблетки, капсулы, спансулы, эмульсии – медленнее. Чтобы ускорить резорбцию лекарства и уменьшить раздражение слизистой, таблетки, предназначенные для всасывания в желудке, лучше предварительно измельчить или растворить в воде.

Лекарства, рассчитанные на всасывание в кишечнике (защищенные оболочкой от воздействия кислоты и пепсина), резорбируются в слабощелочной среде (рН 8,0 – 8,5). Там же всасываются жирорастворимые препараты из масляных растворов (например, витамины D, E, A и др.), но лишь после эмульгирования масла желчными кислотами. Естественно, что при нарушениях образования и выделения желчи их резорбция будет сильно страдать.

После всасывания в желудке и кишечнике лекарственные вещества через систему воротной вены поступают в печень, где частично связываются и обезвреживаются. Лишь пройдя печень, они поступают в общий кровоток, проходя фазы распределения, и начинают действовать. Если к тому же всасывание осуществляется медленно, фармакологический эффект в результате первичного прохождения вещества через печень и частичного обезвреживания может быть резко ослаблен. Поэтому дозировки лекарств при пероральном приеме, как правило, в 2 – 3 раза и более превышают дозы, которые вводятся под кожу или внутримышечно.

Несмотря на все недостатки, пероральный путь остается предпочтительным, если его использованию не препятствуют свойства препарата, состояние больного и цели применения. При этом следует придерживаться простого правила: лекарство должно приниматься в положении сидя или стоя и запиваться ¹/₄—¹/₃ стакана воды. Если состояние больного не позволяет принять ему сидячее положение, препарат нужно предварительно хорошо размельчить (если возможно – растворить) и запить водой малыми глотками, но в достаточном количестве. Необходимо это для того, чтобы избежать задержки порошка или таблетки в пищеводе, предупредить прилипание их к слизистой пищевода и ее повреждение.

Сублингвальный путь. Вследствие очень богатой васкуляризации слизистой рта всасывание лекарства, помещенного под язык, за щеку, на десну, происходит быстро. Естественно, что препараты, назначенные таким способом, не подвергаются воздействию основных пищеварительных ферментов и соляной кислоты. И наконец, резорбция осуществляется в систему верхней полой вены, в результате чего лекарства поступают в общий кровоток, минуя печень. Они действуют быстрее и сильнее, чем при пероральном приеме. Таким путем вводят некоторые сосудорасширяющие вещества, в частности антиангинальные (нитроглицерин, валидол и др.), когда необходимо получить очень быстрый эффект, стероидные гормоны и их дериваты, гонадотропины и некоторые другие средства, число которых в общем невелико. Сублингвально используются легкорастворимые таблетки, растворы (обычно на кусочке сахара), рассасывающиеся пленки (на десну). Раздражающее действие лекарств и неприятный вкус служат серьезным ограничением к более широкой реализации этого пути.

Ректальный путь. К нему прибегают в тех случаях, когда пероральный путь недоступен или нужно воздействовать местно на слизистую прямой кишки. Из нее лекарства довольно быстро всасываются в венозную сеть бассейна нижней полой вены, и примерно 50 % дозы поступает в общий кровоток в обход печени. Поэтому сила действия лекарств при ректальном введении немного выше (на ¹/₄—¹/₃), чем при пероральном приеме. Если препарат применяется в растворе, объем лечебной клизмы не должен превышать 50 – 100 мл для взрослого. При введении ректальным путем раздражающих веществ (хлоралгидрат и др.) раствор предварительно смешивают с равным количеством крахмальной слизи. Ректальный путь иногда используют для питания тяжелобольных (после операций на пищеводе, желудке, кишечнике, при перитоните, бессознательном состоянии больного, упорных рвотах и т. п.) и в борьбе с обезвоживанием. В этих случаях прибегают к капельным клизмам объемом до 1 – 1,5 л в сутки и более. Необходимо учитывать, что прямая кишка не вырабатывает пищеварительных ферментов и в ней всасываются только вода, соли, глюкоза, аминокислоты и низкомолекулярные пептиды.

Для прямого воздействия на слизистую прямой кишки (трещины, геморрой и пр.) и параректальную клетчатку препараты вводят в ректальных свечах, при этом всасывание идет гораздо медленнее, чем из растворов, и это обеспечивает более длительный местный эффект.

В группе парентеральных путей наиболее часто используют подкожный, внутримышечный и внутривенный (табл. 2). Благодаря быстрому наступлению эффекта эти три способа предпочтительны при оказании неотложной помощи; к ним прибегают при назначении лекарств, не всасывающихся или разрушающихся в желудочно-кишечном тракте (инсулин, миорелаксанты, бензилпенициллин, аминогликозиды и ряд других антибиотиков и пр.). В вену вводят средства для внутривенного наркоза, обезболивающие, противосудорожные, сосудорасширяющие и другие вещества.

Помимо обязательной стерильности самих препаратов и владения техникой инъекций, необходимо строго выполнять ужесточившиеся требования к стерилизации шприцов, систем для капельного вливания в вену растворов либо пользоваться одноразовыми инструментами. Причины ужесточения общеизвестны: угроза заражения вирусами гепатита, СПИДа, полирезистентными штаммами микробов.

Таблица 2

Характеристика подкожного, внутримышечного и внутривенного путей введения лекарственных веществ

Поскольку основные характеристики этих путей даны в таблице 2 (ее нужно внимательно изучить), можно обойтись лишь краткими комментариями и сведениями, не отраженными в ней.

Внутримышечный путь. Введение этим способом менее болезненно, чем инъекция в подкожную клетчатку. Наиболее быстро резорбция идет из дельтовидной мышцы плеча, чаще же в практике ее делают в наружный верхний квадрант ягодичной мышцы (она более объемна, что важно при многократных инъекциях). При введении масляных растворов или взвесей необходимо предварительно убедиться, что игла не попала в сосуд. В противном случае возможна эмболия сосудов с тяжелыми последствиями. Всасывание можно ускорить наложением грелки или, напротив, замедлить пузырем со льдом.

Подкожный путь. Его обычно используют при оказании неотложной помощи на месте катастрофы для инъекций обезболивающих, сосудосуживающих, психоседативных средств, противостолбнячной сыворотки и т. п. Это обычный путь для введения инсулина. В медицине катастроф могут использоваться шприц-тюбики одноразового применения. Для массовой вакцинации в короткие сроки созданы безыгольные инъекторы, которые за счет высокого давления, создаваемого в приборе, позволяют вводить вакцину без нарушения кожного покрова. Эта процедура весьма болезненна.

Лекарственные вещества быстрее всасываются из подкожной клетчатки передней стенки живота, шеи и плеча. В критических случаях, когда внутривенный путь уже задействован или труднодоступен (обширные ожоги), подкожный способ используют для борьбы с обезвоживанием, электролитным и щелочно-кислотным дисбалансом, для парентерального питания. Производят длительное капельное вливание в подкожную клетчатку (места инъекций чередуют), скорость которого должна соответствовать скорости всасывания раствора. За сутки таким путем удается ввести до 1,5 – 2 л раствора. Скорость резорбции можно существенно повысить добавлением во вливаемую жидкость препарата гиалуронидазы (лидазы). Растворы (солей, глюкозы, аминокислот) обязательно должны быть изотоническими.

Внутривенный путь. Таким путем обеспечивается наиболее быстрое и полное воздействие лекарственного вещества на организм. Вместе с тем этот путь требует особой ответственности, чисто практической умелости, осторожности и знания свойств вводимого препарата. Здесь в короткий срок достигаются максимальные (пиковые) концентрации вещества в сердце, высокие – в ЦНС, лишь затем происходит его распределение в организме. Поэтому во избежание токсического эффекта инъекции ядовитых и сильнодействующих лекарств следует производить медленно (2 – 4 мл/мин) в зависимости от фармакологических свойств препарата после предварительного разведения ампульного раствора (обычно 1 – 2 мл) раствором натрия хлорида или глюкозы. Недопустимо наличие в шприце пузырьков воздуха в связи с опасной для жизни воздушной эмболией. К некоторым препаратам может наблюдаться сенсибилизация (т. е. они стали для больного аллергенами) или генетически обусловленная повышенная чувствительность (идиосинкразия). Помимо предварительного опроса больного и его близких, проведения внутрикожных проб часто требуется отказ от некоторых препаратов (новокаин, пенициллины и др.). Идиосинкразия вызывает молниеносное развитие токсических реакций, предсказать которые невозможно. Поэтому инъекции особо опасных в этом отношении веществ (йодсодержащие рентгенконтрастные препараты, хинин и др.) производят в два этапа: вначале вводят пробную дозу (не более ¹/₁₀ общей) и, убедившись в достаточной переносимости препарата, через 3 – 5 мин инъецируют остальное количество.

Введение лекарств в вену должно выполняться врачом или под его наблюдением при постоянном контроле за реакцией пациента. Если установлена система для вливания, то введение дополнительных лекарств производят через нее. Иногда для инъекций используют постоянный (на несколько дней) внутривенный катетер, который в интервалах между введениями заполняют слабым раствором гепарина и затыкают стерильной пробкой. Для внутривенных инъекций пользуются тонкими иглами и всячески избегают просачивания крови в ткани, что может привести к раздражению и даже некрозу паравенозной клетчатки, воспалению вены (флебиту).

Некоторые вещества оказывают на стенку вены раздражающее действие. Их следует предварительно сильно развести в растворе для вливания (солевом, глюкозы) и вводить капельно. Для осуществления капельных внутривенных вливаний существуют специальные системы разового пользования, которые снабжены капельницами с затворами, позволяющими регулировать скорость вливания (обычная – 20 – 60 капель в мин, что соответствует примерно 1 – 3 мл/мин). Для медленного введения в вену более концентрированных растворов иногда используют также специальные аппараты – инфузаторы, позволяющие производить длительное введение раствора препарата со строго постоянной заданной скоростью.

Внутриартериальный путь. Требования к лекарствам, вводимым внутриартериально, в полость левого желудочка сердца, субарахноидально и в губчатое вещество кости, в общем совпадают с теми, которые предъявляются к препаратам, назначаемым в вену.

К введению лекарств в артерию прибегают со специальными целями, когда необходимо создать в снабжаемой ею ткани, органе большую концентрацию препарата (например, антибиотика, противоопухолевого средства и др.). Достигнуть подобных концентраций вещества в органе при иных путях введения вследствие побочных реакций невозможно. В артерию вводят также сосудорасширяющие средства при обморожениях, эндартериите, с целью рентгеновского исследования регионарных сосудов и в ряде других случаев.

Следует иметь в виду, что стенки артерий, в отличие от венозных, содержат значительные количества связанных катехоламинов (норадреналин, адреналин), которые при введении веществ с раздражающими свойствами могут освобождаться и вызвать стойкий спазм сосуда с некрозом снабжаемой ткани. Внутриартериальные инъекции осуществляет только врач, как правило, хирург.

Внутрикостный путь. По скорости распределения вещества в организме этот путь приближается к внутривенному (недопустимо введение взвесей, масляных растворов, пузырьков воздуха). Используют его иногда в травматологии для регионарного обезболивания конечности (введение местного анестетика в эпифиз кости и наложение жгута выше места введения). Этим приемом пользуются довольно редко, гораздо чаще к внутрикостному введению лекарств, плазмозамещающих жидкостей и даже крови прибегают вынужденно при обширных ожогах, в том числе у детей (введение в пяточную кость). Пункция кости весьма болезненна и требует местного обезболивания по ходу иглы. Последняя может оставляться в кости для повторных вливаний, для чего ее заполняют раствором гепарина и закрывают пробкой.

Внутрисердечный путь. Такой способ введения лекарств (как правило, адреналина) практикуется лишь в одном случае – при экстренной терапии остановки сердца. Инъекцию производят в полость левого желудочка и сопровождают массажем сердца. Задача – восстановить работу синоаурикулярного узла, ведущего ритм, – достигается «проталкиванием» препарата в коронарные сосуды, для чего и необходим массаж.

Субарахноидальный путь. Его используют для введения в спинномозговой канал с проколом оболочек мозга местных анестетиков или морфиноподобных аналгетиков (спинномозговая анестезия), а также при химиотерапии менингитов – инфекций, гнездящихся в мозговых оболочках и труднодоступных для препаратов (пенициллины, аминогликозиды и др.), вводимых другими способами. Инъекции обычно делают на уровне нижних грудных – верхних поясничных позвонков. Процедура достаточно деликатная технически и производится опытным анестезиологом или хирургом. Если количество вводимого раствора превышает 1 мл, через иглу предварительно выпускают такой же объем спинномозговой жидкости. Для пункций целесообразно применять тонкие иглы, так как отверстие в твердой мозговой оболочке плохо затягивается и через него сочится в ткани ликвор. Это вызывает изменение внутричерепного давления и тяжелые головные боли.

Близок к нему по технике эпидуральный способ введения лекарств, когда игла вводится в спинномозговой канал, но твердая оболочка спинного мозга не прокалывается. Таким путем для анестезии корешков спинного мозга обычно вводятся растворы местных анестетиков (лидокаин и др.) для надежного обезболивания органов, тканей ниже уровня инъекции в послеоперационном периоде и в других случаях. Через иглу в эпидуральное пространство может вводиться тонкий катетер, и вливание раствора анестетика повторяют по мере необходимости.

Все инъекционные способы введения лекарственных веществ требуют не только стерильности препаратов и инструментария, но и максимального соблюдения всех требований асептики при выполнении, казалось бы, даже простых процедур.

Ингаляционный путь. Этим путем пользуются в хирургии для ингаляционного наркоза, но значительно чаще его используют для воздействия на мускулатуру бронхов при астме, для лечения нагноительных процессов в бронхах и легких, воспаления слизистой трахеи, глотки, проведения кислородотерапии. Ингаляции лекарств производят с помощью специальной аппаратуры (от простейших спрей-баллончиков для самостоятельного применения больным до стационарных аппаратов). С током воздуха в дыхательные пути поступают лекарственные вещества в виде газов (кислород, закись азота и пр.), паров (эфира, фторотана, эфирных масел из растительного сырья и т. п.) или аэрозолей. Последние, пожалуй, по частоте применения доминируют. Глубина их проникновения в дыхательные пути во многом зависит от размеров частиц. Частицы величиной 0,5 – 5 мкм легко проникают в бронхиолы и легочную ткань и оказывают максимальный эффект на этот отдел дыхательного тракта (разумеется, при активном их вдыхании). Они являются оптимальными для купирования приступов бронхоспазма. Более крупные частицы (от 5 до 20 мкм) оседают в бронхах – в форме таких аэрозолей целесообразно использовать антибиотики и другие химиотерапевтические средства при лечении инфицированных очагов воспаления (бронхиты, бронхоэктатическая болезнь и пр.). При дальнейшем увеличении размеров частиц они оседают на слизистой трахеи и верхних дыхательных путей, поэтому такие аэрозоли (частицы 20 – 50 мкм) более выгодны при трахеитах, ларингитах, ангинах. Конечно, для воздействия на слизистую носоглотки и полости рта, трахею можно использовать и тонкие аэрозоли, но в этом случае они не должны вдыхаться больным во время ингаляции.

Как известно, в легких осуществляется очень тесный контакт вдыхаемого воздуха с кровью. Если учесть к тому же огромную альвеолярную поверхность (150 – 200 кв. м у взрослого), станет понятной быстрота резорбции лекарств, вводимых ингаляционным путем. Это прежде всего относится к газам, парам и очень тонким аэрозолям (менее 1 мкм), которые сразу же проникают в альвеолы. Некоторые лекарственные вещества (например, гепарин, кромолин, беклометазон и др.) могут сорбироваться эпителием бронхиол и легких, накапливаться там и действовать длительно, другие частично подвергаются обезвреживанию.

Накожный способ. Кожа представляет собой, пожалуй, наиболее сложный барьер, отделяющий внутреннюю среду человека от внешней, часто неблагоприятной и агрессивной. Как орган она выполняет и ряд других функций (теплообмена, выделения, дыхания), рассмотрение которых выходит за рамки темы. Внешний эпидермальный слой кожи состоит из многочисленных ороговевших клеток, связанных цементирующим веществом, в состав которого входят гиалуроновая и хондроитинсерные кислоты. Фермент гиалуронидаза (лидаза) способен вызывать деполимеризацию гиалуроновой кислоты и увеличивать проницаемость кожи для химических агентов. Эпидермальные клетки содержат значительные количества липидов и белок кератин. Последний очень устойчив к действию ферментов, слабых кислот, нерастворим в воде, спирте, эфире, но гидролизуется щелочами. Поэтому щелочные растворы довольно легко вызывают размягчение кожи. Подлежащий дермальный слой очень богат капиллярами, может рассматриваться как пористая мембрана, не представляющая препятствия для проникновения лекарств.

Поверхность кожи покрыта очень тонкой (7 – 10 мкм) пленкой липидо-водной эмульсии, представляющей собой комбинацию секретов сальных и потовых желез (эфиры холестерина, триглицериды жирных кислот, вода, соли, азотистые шлаки обмена). Анатомическая связь глубоких слоев кожи с поверхностью осуществляется через потовые и сальные железы, где барьер истончается до однослойного эпителия, и через волосяные фолликулы.

Кожа в целом ведет себя как более или менее (в железах) мощная липидная мембрана. Гидрофильные вещества (сахара, ионы и др.) не всасываются кожей и действуют поверхностно (это относится и к большинству антисептических веществ, антибиотиков). Липофильные вещества (спирт, стероидные гормоны, анестезин и пр.) проникают пропорционально их растворимости в жирах, но медленно.

Всасывание лекарств через поврежденную кожу (мацерация, пролежни, трещины, ожоги, механические повреждения и т. п.) резко усиливается.

Проникающая способность во многом зависит от характера основы, на которой приготовлено лекарство. Из масляных основ ближе по составу к кожному салу человека стоят ланолин, свиной жир, спермацет. На их основе мази, линименты (особенно с щелочным компонентом), гели, различные кремы обладают большей проникающей способностью. Очень активно лекарства всасываются, если они приготовлены на универсальном растворителе – диметилсульфоксиде. К тому же сам он обладает заметным противовоспалительным, противоаллергическим и антимикробным действием.

Мази, наложенные на очаг острого воспаления, препятствуют оттоку экссудата, потоотделению, повышают местную температуру, расширяют сосуды дермального слоя кожи и обостряют воспаление подобно своеобразному компрессу. Поэтому жирные мази не применяются при остром воспалении и мокнущих процессах. Они показаны при хроническом воспалении, где оказывают разрешающее (рассасывающее) действие.

Следует принимать в расчет, что в разных участках тела кожный барьер неодинаково прочен и меняется с возрастом. У детей, особенно раннего возраста, кожа более тонкая и нежная, липидорастворимые вещества всасываются через нее гораздо легче и могут вызвать нежелательные общие реакции (например, мази, содержащие стероидные противовоспалительные средства). Активное втирание способствует проникновению лекарства в глубокие слои кожи и его всасыванию. Препараты, растворимые в воде, и суспензии (болтушки) практически не всасываются через неповрежденную кожу и оседают на ней после испарения жидкости, оказывая охлаждающий эффект. Именно такие формы предпочтительны при острых воспалительных процессах, как и эмульсии, гели.

Интраназальный и конъюнктивальный пути. Слизистая носа выстлана однослойным эпителием и богато васкуляризована, что обеспечивает высокую проникающую способность для лекарств. Чаще всего они вводятся в виде капель, реже – мазей, эмульсий. Этот путь обычно используют для местного воздействия при насморке. Следует иметь в виду, что входящие в такие капли сосудосуживающие вещества вызывают при многократном закапывании стойкий спазм сосудов подслизистой с последующей атрофией, высушиванием (истончение эпителия, нарушение секреторной функции) и ослаблением его естественной барьерной функции, способности противостоять инфицированию (особенно легко – у детей). Поэтому применять сосудосуживающие вещества интраназально можно лишь кратковременно на пике воспаления: не более 2 – 3 дней – у детей (не злоупотребляя частотой закапывания) и не более недели – у взрослых.

Введение лекарств в конъюнктивальный мешок в форме растворов (в виде капель), мазей, глазных пленок используется только для местной терапии. Обычные цели: лечение глаукомы (нарушение оттока внутриглазной жидкости с повышением давления, распирающими болями, постепенным развитием слепоты), рассасывающая терапия при начинающейся катаракте, местная противовоспалительная и противомикробная терапия при конъюнктивитах, лечение травм глаза, трахомы и др. Это практически предопределяет и выбор лекарственных средств.

Как известно, роговая оболочка глаза лишена сосудов, а наружные слои эпителия формируют липидный барьер. Повреждение эпителия ведет к утрате барьерной функции, и в переднюю камеру глаза начинают свободно проникать водорастворимые вещества и ионы. Зная рН влаги передней камеры (порядка 7,5 – 7,6) и меняя кислотность глазных капель, можно ускорить или замедлить всасывание лекарственных веществ. Разумеется, изменение рН глазных капель должно быть в границах, не вызывающих раздражения глаза. Это требование относится и к самим лекарственным веществам. В последние годы получили распространение при лечении глаукомы глазные пленки (пластинки), закладываемые за веко. Рассасывание их с освобождением препарата идет медленно с довольно постоянной скоростью.

При использовании глазных капель нужно иметь в виду, что конъюнктивальный мешок не вмещает более двух капель, остальное скатывается наружу или в слезный канал. Закапывание производят под нижнее веко (для этого оно оттягивается), при этом взгляд обращается вверх, после чего веки смыкают на 2 – 3 мин. Все назначения делает врач-офтальмолог (лишь капли сульфацила натрия можно рассматривать как домашнее средство до обращения к специалисту). По назначению врача применяют и так называемые глазные ванночки, с помощью которых промывают конъюнктивальный мешок при воспалении.

Другие пути введения лекарственных веществ. Рассмотренные выше пути введения лекарственных веществ являются типичными, т. е. наиболее часто используемыми. Но ими не исчерпываются возможные способы. При наличии соответствующих показаний лекарства могут вводиться в суставную сумку, в плевральную, перитонеальную и в гайморовые полости, в полость мочевого пузыря и матки. Эти способы можно рассматривать как узкоспециальные. Выполняются они врачами, практикующими в соответствующих областях медицины, и их рассмотрение в настоящем учебнике излишне.

Распределение лекарств в организме

По мере всасывания в кровь лекарственные вещества подвергаются неодинаковому и часто сложному распределению в средах, органах и тканях, что значительно влияет на направленность, силу и длительность действия, на их токсичность.

Изучение закономерностей распределения – важный раздел фармакокинетики, в конкретном исследовании которой принимают участие и клинические фармакологи. Это весьма специальная область знаний, она располагает своими (химическими и иными) методами, математическим аппаратом, что выходит за рамки настоящего учебника. Поэтому в данном разделе главы будут кратко рассмотрены лишь самые общие закономерности распределения лекарственных веществ в организме больного.

1. После всасывания многие лекарства неспецифически и обратимо связываются белками плазмы, в основном – альбуминами. При этом разные препараты могут конкурировать друг с другом за одни и те же зоны связывания на поверхности белка (вещества кислого характера – за свои зоны, основного – за свои) и вытеснять друг друга. Степень связывания сильно варьирует для разных веществ даже одного и того же класса (например, в ряду барбитуратов она составляет от 5 – 15 до 90 % всего содержания в крови). Высокий процент связывания характерен для гидрокортизона и его аналогов, полусинтетических пенициллинов и ряда других антибиотиков, некоторых противовоспалительных средств и т. п.

Связанные белками фракции лекарства не проникают в ткани и фактически лишены фармакологического действия. Способностью проникать в ткани и действовать обладает лишь свободная фракция препарата в плазме. Связывающая способность крови значительно падает при белковом голодании, заболеваниях печени, обширных ожогах, с возрастом, при возмещении кровопотери безбелковыми жидкостями. В результате увеличение доли несвязанных препаратов их активность заметно возрастает вплоть до развития опасных эффектов.

2. Между свободной фракцией препарата и фракцией, связанной белками, поддерживается динамическое равновесие: по мере выхода свободного вещества в ткани его количество восполняется за счет ранее связанного белками. Свободная фракция препарата диффундирует из сосудистого русла и подвергается распределению в водной фазе организма. Общий объем водной фазы велик и составляет примерно 70 % массы тела (уменьшается при ожирении и в старческом возрасте). Она включает три сектора: внутрисосудистый – 5 % массы тела, интерстициальный (межклеточный) – 15 % и внутриклеточный – 50 %.

При внутривенном введении распределение лекарства происходит в два этапа: а) содержание препарата в крови быстро достигает пиковых концентраций, и он прежде всего поступает в богато васкуляризованные ткани (сердце, мозг, легкие, почки), которые принимают на себя первый фармакологический (и токсический) «удар» препарата. Этот этап распределения нельзя не учитывать при введении сильнодействующих лекарств – опасность быстрых инъекций их очевидна; б) в течение последующих 6 – 10 мин после инъекции происходит перераспределение лекарств по всей водной фазе, включая органы с замедленным кровотоком (скелетные мышцы, подкожная клетчатка и др.). Концентрация препарата в тканях выравнивается.

При подкожном и внутримышечном введении (тем более при приеме внутрь) первая фаза выражена слабо или отсутствует – резорбция и распределение идут параллельно.

3. Дальнейшее распределение лекарства зависит от его липофильности и сродства к определенным тканям. Вещества с высокой липофильностью в большей или меньшей мере поглощаются жировой тканью, создавая в ней депо, которое отдает препарат по мере его инактивации и выделения и снижения концентрации в крови (например, до 70 % тиопентала, введенного в вену, затем обнаруживается в жировой ткани и медленно возвращается в кровь, обусловливая посленаркозную депрессию). Некоторые лекарства обладают избирательным химическим сродством к тем или иным органам (тканям) и способны создавать органный резерв и оказывать свое действие, когда концентрация в крови уже стала исчезающе малой.

Превращения лекарственных веществ в организме (биотрансформация лекарств)

Проблеме биотрансформации лекарственных веществ, ядов и вообще чужеродных химических факторов среды (ксенобиотиков) сейчас придают огромное значение не только фармакологи, но и токсикологи, онкологи, профпатологи, гигиенисты. Стремительно нарастающее загрязнение внешней среды придало этой проблеме острый и поистине глобальный характер.

Стратегическое значение биотрансформации состоит в переводе чужеродного и потенциально опасного для организма вещества в достаточно водорастворимое, чтобы быстрее вывести его с мочой (основной путь), желчью, потом. Эта цель достигается переводом молекул лекарств в более полярные, более ионизированные, менее липофильные, хуже связывающиеся с белками плазмы и тканей, хуже проникающие через биологические барьеры, нереабсорбирующиеся в почках и кишечнике. Эти задачи не всегда решаются системами биотрансформации в полной мере. Процесс осуществляется ферментативным путем, для чего используются системы, сложившиеся в процессе эволюции для обезвреживания вредных или бесполезных компонентов пищи и ненужных метаболитов. Организм специально ничего «не изобретает» для инактивации лекарств.

Биотрансформация лекарств почти исключительно (на 90 – 95 %) протекает в эпителиальных клетках печени (в их микросомальном аппарате, содержащем наборы ферментов). Остальные количества инактивируются в тканях желудочно-кишечного тракта, легких, коже и плазме крови. Какое-то количество лекарственных веществ (для разных – очень разное) выводится из организма в неизменном виде.

В значительно упрощенном виде можно привести следующие типовые процессы биотрансформации лекарств.

1. Окисление – один из наиболее характерных и частых путей инактивации препаратов. Реакции окисления осуществляются в гепатоцитах системой микросомальных ферментов оксидаз (основной представитель – цитохром Р-450), имеющих очень низкую субстратную специфичность. Окисляющие ферменты чаще «атакуют» боковые цепочки молекул. Отнятие водорода (суть окисления) может сопровождаться присоединением к конечному углероду различных радикалов. Для некоторых эндогенных веществ (медиаторы, гормоны и др.) предусмотрены специфические ферменты, например моноаминоксидаза для катехоламинов и серотонина, гистаминаза для гистамина, инсулиназа для инсулина ит.п.

2. Восстановление – сравнительно редкий путь превращения. Он характерен, в частности, для гормонов стероидной структуры и их аналогов. Восстановлению в аминосоединения подвергаются также некоторые нитраты.

3. Гидролиз – очень важный путь инактивации сложных эфиров и амидов, к которым относятся многие лекарственные вещества. В процессе гидролиза происходит расщепление сложной эфирной связи или (труднее) амидной с присоединением воды. Ферменты, катализирующие этот гидролиз, – эстеразы – имеют большую или меньшую субстратную специфичность. Активность амидаз (пептидаз) гораздо ниже.

4. Конъюгация – связывание лекарственного вещества с каким-либо гидрофильным метаболитом, присутствующим в организме. Соединения, с которыми идет конъюгация, предварительно активируются (за счет АТФ образуется макроэргическая связь) в биохимических реакциях. Процесс протекает в микросомах печени. Типичными реакциями конъюгации является связывание с уксусной кислотой (ацетилирование), с глюкуроновой кислотой, с сульфатом, глицином, метилирование по азоту, сере.

Индивидуальная скорость биотрансформации одних и тех же препаратов может различатьсяв6иболее раз у людей со здоровой печенью. Это практически очень важно знать при назначении терапии, требующей достаточно строгого уровня данного препарата в крови (например, некоторых противотуберкулезных, противомалярийных, противоэпилептических средств и т. п.). Этот показатель предварительно определяют, так как одна и та же доза у одного больного может оказаться недостаточной и не дать лечебного эффекта, у другого – избыточной и вызвать серьезное осложнение. Соответственно больных делят на «сильных» («быстрых») инактиваторов и «слабых» («медленных») инактиваторов.

Процессы обезвреживания сильно страдают у больных с патологией печени (острые и хронические гепатиты, цирроз и пр.). Длительность действия лекарства у них начинает определяться одним фактором – скоростью выведения неизмененного вещества из организма. При обычных (часто стандартных, «по инструкциям») схемах приема и дозах у них легко возникает задержка (кумуляция) препарата с развитием избыточных фармакологических и токсических реакций.

При пероральном применении лекарственное вещество начинает подвергаться биотрансформации уже в кишечнике и при первом прохождении через печень, т. е. до попадания в системный кровоток. Этот этап биотрансформации определяется как пресистемный метаболизм, или метаболизм первого прохождения. Выраженный пресистемный метаболизм может существенно ослабить фармакологический эффект лекарства, снижая его биодоступность. Биодоступность (биоусвояемость) характеризуется долей лекарственного вещества от введенной дозы, которая поступает в системный кровоток в активной форме.

Биодоступность зависит не только от метаболизма первого прохождения, но и от свойств лекарственной формы, скорости всасывания, условий, влияющих на абсорбцию лекарственного вещества из ЖКТ. При пероральном введении биодоступность может быть самой различной (от 0 до 100 %), при внутривенном – составляется 100 %, при внутримышечном и подкожном – приближается к полной.

Так как специфичность обезвреживающих систем невелика, многие лекарства могут конкурировать друг с другом за общий путь биотрансформации, оказывая тем самым взаимное влияние на силу и длительность фармакологического эффекта.

Наконец, в процессе лечения, особенно длительного, легко развивается биохимическая адаптация организма в ответ на долгое присутствие во внутренней среде чужеродного химического фактора. Эта адаптация состоит в усиленной выработке новых порций ферментов данного типа трансформации — индукции ферментов. В результате адаптации скорость обезвреживания данного лекарства (а также других, инактивируемых по этому пути) может возрасти в 2 – 4 и более раз. При этом снижается и укорачивается лечебный эффект. Наиболее сильными индукторами являются лекарства с высокой липофильностью (типичный пример – фенобарбитал).

Все перечисленные закономерности биотрансформации лекарственных веществ должны приниматься во внимание при определении доз и режима лечения как одним препаратом, так и особенно при комбинированной терапии.

Пути и механизмы выведения (экскреции) лекарственных веществ

Лекарственные вещества и их метаболиты могут покидать организм различными путями: через кишечник с калом, выдыхаемым воздухом, секретом потовых и сальных желез кожи, бронхиальных желез, однако решающая роль в процессе экскреции принадлежит почкам. Значение имеют все три механизма мочеобразования: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция.

Процесс пассивной ультрафильтрации лекарств осуществляется в клубочках нефронов. При этом в первичную мочу поступают из протекающей крови вещества с молекулярной массой не более 5000. Фракции лекарств, связанные в крови с белками, не фильтруются. Скорость ультрафильтрации зависит от кровообращения в почках (падает при резком снижении АД, спазме почечных сосудов), она пропорциональна концентрации не связанного белками препарата в плазме крови.

Активная секреция лекарственных веществ осуществляется в начальных (проксимальных) отделах канальцев. Здесь существуют два раздельных механизма активного транспорта ионизированных молекул лекарств через канальцевый эпителий в первичную мочу: один – для катионов (групповой), другой – для анионов (также групповой). Секреция обеспечивается специальным транспортным механизмом в клетках эпителия и идет с затратой энергии. В процессе секреции выводятся не только свободные фракции лекарственного вещества в плазме, но и происходит «отбор» его молекул, сорбированных на белках крови. Препараты с одинаковым зарядом молекул могут конкурировать друг с другом за механизм секреции в эпителиальных клетках.

Процесс пассивной реабсорбции лекарств происходит в конечных (дистальных) участках почечных канальцев. Он имеет обратную двум предыдущим направленность: часть профильтрованного в клубочках лекарственного вещества (и его метаболитов) всасывается обратно в кровь. Поскольку движение веществ происходит за счет пассивной диффузии, через липидные мембраны канальцевого эпителия реабсорбируются лишь недиссоциированные липидотропные молекулы слабых кислот и оснований, а также нейтральные вещества типа этилового спирта. Степень реабсорбции лекарств зависит от рН мочи. Как известно, этот показатель в норме колеблется в довольно широких пределах (от 4 до 8), зависит от характера пищи и общего состояния обмена в данный момент, но чаще моча имеет кислый характер, что обусловлено гомеостатической функцией почек по выведению избытка кислых валентностей.

Постепенное подкисление мочи идет на всем протяжении канальцев, но особенно интенсивно – в их дистальных участках, где происходит секреция ионов водорода в обмен на реабсорбцию натрия. Именно здесь моча приобретает отчетливо кислую реакцию, а профильтрованные лекарства – слабые кислоты (барбитураты, сульфаниламиды, бензодиазепины и др.) – в значительном проценте переходят в недиссоциированную липидорастворимую форму и реабсорбируются обратно в кровь («почечный кругооборот лекарств»). Напротив, слабые основания (алкалоиды – морфин и его аналоги, атропин, хинин и др.) претерпевают дополнительную диссоциацию, и их выведение с кислой мочой возрастает.

Отсюда создается реальная возможность корректировать скорость экскреции лекарств путем изменения рН мочи, что особенно важно при появлении первых признаков передозировки и при отравлениях. Искусственно подщелачивая мочу приемом натрия бикарбоната и других щелочных соединений, удается резко (иногда в 5 – 10 раз) увеличить скорость выведения лекарств – слабых кислот. При отравлении алкалоидами, напротив, мочу «подкисляют» назначением хлорида аммония, фосфатов. Процесс реабсорбции воды и растворенных компонентов резко тормозится при применении мочегонных, что используется для лечения отравлений и передозировок лекарств: в вену вводят значительный объем солевого раствора (гемодилюция), параллельно применяя сильное мочегонное.

Выведение лекарственных веществ и их метаболитов резко страдает у больных с недостаточностью функции почек. В подобных условиях лекарства накапливаются в организме и при обычных дозах приводят к передозировке со всеми нежелательными эффектами. Это положение должно учитываться при определении дозировок и режима приема лекарств. Предпочтительными являются те препараты, которые в максимальной степени подвергаются обезвреживанию в печени и при этом не образуют активных метаболитов.

Выведение лекарств кишечником не имеет практического значения. Таким путем выводятся в основном препараты, плохо всасывающиеся в ЖКТ (некоторые антибиотики и др.). Они используются преимущественно для воздействия на микрофлору кишечника. В условиях недостаточности почек значение энтерального пути выведения лекарств может возрастать, но ненамного. Хотя объемы секретов в ЖКТ впечатляют (1,5 л слюны, до 3 л желудочного сока, 0,5 л желчи, порядка 2 л кишечного сока), количество воды, выделяемой с калом, невелико. Лекарственные вещества циркулируют в ЖКТ в полном соответствии с описанными выше закономерностями, определяемыми степенью ионизации их молекул и рН среды (слабощелочная слюна, очень кислый желудочный сок и умеренно щелочной – кишечный). Лекарства резорбируются в одном отделе ЖКТ, затем секретируются, вновь резорбируются. Реальное значение имеет способность печени экскретировать с желчью большинство лекарств, но препараты – слабые основания – затем возвращаются в кровь (печеночно-кишечный кругооборот), слабые кислоты всасываются менее активно, но длина тонкого кишечника позволяет и им резорбироваться. Печеночные клетки могут секретировать в желчь сильные кислоты и основания, которые затем не резорбируются в кишечнике и выводятся с калом. Если вторичное всасывание лекарства задержать (адсорбенты, солевые слабительные), энтеральное выведение его возрастает.

Процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация. Для неискушенных в тонкостях фармакокинетики медиков наиболее понятной количественной мерой ее обычно служит T_0,5 – полупериод «жизни» препарата, т. е. время, за которое концентрация его в крови, по сравнению с фазой равновесного распределения, снижается вдвое (время полуэлиминации). Этот показатель имеет важное практическое значение и обычно приводится в современных инструкциях, прилагаемых к лекарству. Он позволяет судить о границах сохранения терапевтической концентрации (разумеется, в очень усредненном виде) вещества и рассчитать безопасный, не сопровождающийся кумуляцией ритм приема. Установлено, что накопления подавляющего числа лекарств не происходит, если интервал между приемами в 1,5 раза превышает Т_0,5. Необходимо иметь в виду, что с увеличением дозировок скорость элиминации препаратов падает и соответственно вырастает Т_0,5. Наконец, этот показатель мало отражает динамику превращений тех лекарств, которые способны прочно фиксироваться определенными тканями (органами).

Наиболее точным показателем элиминации является общий плазменный клиренс – это условный объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного вещества за единицу времени (например, мл/мин или л/ч). Определение клиренса позволяет рассчитывать терапевтическую концентрацию, поддерживающую дозу и темп введения лекарства. Расчет количественных характеристик фармакокинетики лекарственных веществ входит в задачи клинической фармакологии.

Общие представления

Фармакодинамика (термин общепринятый, но не вполне удачный) – основное содержание наших знаний о лекарственных веществах. Она описывает, как действуют конкретные лекарства на организм и по каким механизмам, какие полезные и нежелательные сдвиги в работе органов, систем и в обмене веществ они вызывают, какие эффекты и для чего могут быть использованы медициной, какие нежелательные эффекты могут подстерегать на этом пути.

Попав в организм, лекарственные вещества взаимодействуют с теми клетками, которые располагают биологическим субстратом, способным реагировать с данным веществом. Такое взаимодействие зависит от химического строения препарата. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым взаимодействием, т. е. препарат и субстрат связываются друг с другом на какое-то время. Оно определяет в основном длительность эффекта, тогда как степень сродства препарата к «своему» биосубстрату, и только к нему, – точность «нацеливания», избирательность действия. Чем более избирательно действие препарата, тем «чище» требуемый эффект, тем меньше риск нежелательных реакций.

В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функций. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.

Обратимость взаимодействия лекарств с субстратом обусловлена использованием других (нековалентных) непрочных связей, легкообратимых по мере снижения концентрации препарата в среде: электростатических, ван-дер-ваальсовых (сил притяжения), водородных, гидрофобных.

В большинстве своем размеры молекул препаратов несопоставимо малы по сравнению с размерами тех биосубстратов, с которыми они реагируют. Вследствие этого физико-химическое взаимодействие молекул лекарства происходит не с биосубстратом вообще, а с какой-то ограниченной его зоной, природно готовой для такого взаимодействия. Эти зоны, а если они не известны, то и сам биосубстрат обозначают термином рецептор. Такими рецепторами могут быть активные центры ферментов, их регуляторные участки, регуляторные и иные участки ДНК и РНК, а особенно часто – уже известные или еще не открытые рецепторы клеточных мембран. Число их на клеточной поверхности велико, это своего рода «информационное поле» клетки, через которое она получает химические сигналы, регулирующие все функции. Сигналами являются медиаторы, гормоны, биоактивные вещества тканевого происхождения (аутакоиды), в том числе пептидной природы и др. Такие естественные регуляторы принято называть лигандами (например, ацетилхолин, адреналин и норадреналин, серотонин, гистамин, энкефалины и т. п.). Соответственно этим лигандам получили названия их рецепторы: холинорецепторы, адренорецепторы, серотониновые, гистаминовые рецепторы и пр. Одной из задач фундаментальной фармакологии является установление механизмов взаимодействия препаратов с рецепторами, выявление неизвестных ранее рецепторов и их физиологических лигандов, синтез новых лекарственных веществ, способных более избирательно взаимодействовать с известными и предполагаемыми рецепторами. Чем ближе по своей структуре препарат к лиганду, тем избирательнее его взаимодействие с рецептором. Взаимодействуя с рецептором, лекарственное вещество может не только воспроизводить эффект лиганда, но вытеснять лиганд из реакции с рецептором, блокировать последний. Соответственно лекарственные вещества, которые воспроизводят физиологические эффекты лиганда, получили общее название стимуляторов, миметиков или агонистов с обозначением типа рецепторов (стимуляторы адренорецепторов, холиномиметики, агонисты серотониновых рецепторов и т. п.); вещества, которые блокируют взаимодействие лигандов с их рецепторами, называют блокаторами, литиками или антагонистами (адреноблокаторы, холинолитики, антагонисты опиатных рецепторов и т. п.).

Далеко не все рецепторы, реагирующие с лекарственными веществами, идентифицированы. Некоторые неплохо изучены, но не известны эндогенные лиганды, которые активируют их в физиологических реакциях (например, лиганды к бензодиазепиновым, барбитуратным и многим другим рецепторам).

Мишенями для лекарственной «атаки» могут быть не только рецепторы клеточных мембран, но и активные (и регуляторные) центры ферментов, белков, осуществляющих транспорт ионов и веществ через мембраны (пермеаз), регуляторные участки ДНК в хромосомах, РНК и др.

Наконец, существуют группы препаратов, фармакологический эффект которых никак не связан с какими-то рецепторами. Так, ингаляционные общие анестетики – эфир, фторотан, метоксифлуран, этиловый спирт и другие – накапливаются в липидном слое мембран и нарушают проведение нервных импульсов, вход в клетки ионов натрия, кальция и функционирование цепей нейронов. Некоторые лекарства оказывают лечебное действие за счет чисто химической реакции с веществами, образующимися при физиологических процессах (например, антациды – щелочные соединения, нейтрализующие соляную кислоту желудочного сока и др.).

Таким образом, рецепторная теория описывает механизм действия очень многих групп лекарственных средств, но далеко не всех. Кроме приведенных выше можно привести немало и других вариантов. Они будут рассмотрены при изложении фармакологии соответствующих групп препаратов.

В результате взаимодействия лекарственного вещества с биосубстратом через «свои» рецепторы или иным образом происходит активация или торможение функций клетки и органа в целом и соответствующие изменения обмена веществ. Это находит свое выражение в предусмотренных врачом и являющихся непосредственной целью фармакотерапии физиологических сдвигах: усилении или торможении определенных функций мозга, учащении или урежении сердечных сокращений, повышении или снижении ударного объема сердца, кислородного запроса миокарда, повышении или снижении АД, тонуса полых органов, расширении бронхов, протоков желез, моторики кишечника, секреции пищеварительных желез и т. п. Важно, чтобы именно эти эффекты прогнозировались по характеру и величине, чтобы именно они были необходимы для приостановки патологического процесса и облегчения страданий больного.

Описание всех возможных видов действия (фармакологических эффектов) препарата на системном уровне также является задачей фармакодинамики. Здесь встречается ряд понятий и терминов, которые широко используются в частной фармакологии при описании направленности действия, способов применения и других характеристик препаратов. Так, все фармакологические эффекты могут быть разделены на основные, определяющие показания к применению данного лекарства, и побочные – нежелательные, опасные для больного, которые часто определяют противопоказания к его применению. Среди основных эффектов может быть выявлено главное действие, которое лежит в основе лечебного или профилактического назначения препарата определенному больному, и сопутствующие эффекты – иногда также полезные при лечении заболевания.

Лекарства могут назначаться в расчете на их лечебный эффект в месте применения – такое действие традиционно называется местным. Именно так действует большинство средств, назначаемых в виде мазей, примочек, капель. Следует однако иметь в виду, что понятие «местное действие» весьма относительно, так как какое-то количество препарата всегда всасывается даже через неповрежденную кожу и поступает в кровь, влияя на организм в целом. Большинство лекарств оказывают свое действие на организм после всасывания (резорбции) в кровь – так называемое резорбтивное действие. В расчете на это и избираются пути введения препарата и рациональная лекарственная форма.

При описании фармакодинамики лекарственных средств употребляется также термин прямое действие. Оно подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) изменяется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действие называется опосредованным, или косвенным. Частным случаем опосредованного действия является рефлекторное действие, например расширение сосудов и улучшение трофики тканей в результате раздражения окончаний чувствительных нервов кожи.

Термин избирательное действие предполагает, что в терапевтических дозах влияние лекарственного средства исключительно нацелено на данную функцию, данный орган, в том числе, например, на ЦНС (центральное действие). Чем выше избирательность действия препарата, тем он ценнее, свободнее от недостатков. Если влияние препарата на организм лишено избирательности, то говорят о преимущественном действии, либо о диффузном общем действии на многие функции и органы одновременно. Приведенная терминология будет широко использоваться в дальнейшем при описании фармакодинамики различных групп препаратов.

Принципы дозирования лекарств. Условия, влияющие на действие лекарственных средств

Выбор оптимальной для данного больного дозы (массы) лекарства и режима приема (интервалы между приемами или инъекциями, время и кратность их в течение суток, длительности намеченного курса и т. д.) – весьма ответственная задача. Наименьшее количество препарата, выраженное в весовых, объемных единицах или в единицах действия, на которое больной отвечает нужной реакцией минимальной степени, обозначается как минимальная действующая доза. Однако в медицинской практике редко удовлетворяются получением минимального лечебного эффекта. Назначая какой-либо препарат в начале лечения, обычно ориентируются на средние терапевтические дозы, которые у большинства больных оказывают оптимальный лечебный эффект без токсических проявлений. Эти дозировки – результат обобщения коллективного опыта врачей и обычно выражаются в виде границ доз (например, 0,25 – 0,5 г анальгина для взрослого). Эти дозы рассчитаны на некоего «среднего больного», они приводятся в инструкциях по применению данного лекарства, в справочниках. Здесь же обычно оговорены средние дозы для детей разного возраста. Для сильнодействующих и ядовитых препаратов приводятся высшие ра-зовые и суточные дозы, превышение которых недопустимо и у многих больных может приводить к выраженным побочным и опасным токсическим реакциям. Эти дозы также указаны в ГФ Х, в рецептурных справочниках, инструкциях, прилагаемых к препарату.

Следует, однако, помнить, что рекомендуемые средние дозы для взрослых и детей – не более чем ориентир в работе врача и фельдшера, так как «средние больные» – понятие абстрактное, а люди (пациенты) всегда конкретны. В зависимости от тяжести заболевания, степени реагирования больного и изменений динамики симптомов в дозы вносят необходимые коррективы по ходу лечения.

Значение возраста и конституции больного. Официально установленные средние и высшие дозы «для взрослых» имеют в виду больных в возрасте 18 – 60 лет. Пол, масса, размеры тела и другие их особенности при этом не приняты во внимание. Дозы уменьшают эмпирически (например, прописывают нижнюю дозу в границах средних) людям небольшого роста и массы, с отклонениями в развитии, истощенным и ослабленным больным. Дозирование некоторых лекарств производят в расчете на 1 кг массы тела.

Гораздо более надежные результаты дает расчет на единицу поверхности тела – табличный интегральный показатель, который учитывает массу, рост, возраст и пол человека и с которым связаны основной обмен, сердечный индекс и ряд других важных функциональных величин. В повседневной практике такой подход используется, пожалуй, лишь в педиатрии.

Отношение женщин к лекарственной терапии определяется не только конституционными факторами, но и гормональным фоном, который меняется в ходе месячного цикла и с возрастом. Обычно обезвреживание ксенобиотиков в печени женщин происходит медленнее, чем у мужчин. Они сильнее реагируют на психотропные, гормональные препараты, несколько слабее – на сердечно-сосудистые. Лекарственная терапия, как правило, должна прерываться в период месячных и в течение нескольких предшествующих дней.

Изучение особенностей реагирования больных старших возрастных групп – предмет гериатрической фармакологии. Как правило, у таких больных имеются не только возрастные изменения, они часто страдают сразу несколькими хроническими болезнями и гораздо чаще принимают сердечно-сосудистые, мочегонные, успокаивающие и снотворные средства. Фармакокинетика лекарственных веществ у них существенно изменена. Вследствие ухудшения кровобращения в ЖКТ и почках замедляется всасывание и падает скорость выведения, сильно страдают процессы обезвреживания препаратов в печени. Меняется и распределение лекарственных веществ: в плазме снижается концентрация связывающих белков, уменьшается общее содержание воды в организме, мышечная масса, но нередко возрастает объем жировой ткани. Резко сокращаются резервы адаптации, в первую очередь ЦНС и сердечно-сосудистой системы, часто падает усвоение углеводов, возрастает склонность к тромбообразованию, к развитию гипоксемии и ацидоза. Возрастание изменений сосудистой стенки и ослабление сердечной деятельности ведут к прогрессирующему снижению кровообращения вообще, мозгового и коронарного в частности. В результате сильно страдают механизмы поддержания гомеостаза, увеличивается вероятность провоцирования лекарственными средствами острых гипотензивных реакций с расстройствами мозгового, коронарного кровообращения, усиливаются нарушения координации движений, угнетающие эффекты психотропных средств и т. п. Таков возрастной фон; на него накладываются проявления болезни, по поводу которой пациент обращается к врачу.

В общем контингенте больных люди пожилого и старческого возраста составляют большую долю, встречаться с ними практикующему врачу, фельдшеру, сестре приходится ежедневно. Как правило, больным старше 60 лет дозы большинства препаратов необходимо уменьшить на ¹/₃—¹/₂ от средних терапевтических «для взрослых». Но это лишь в общей форме, конкретные дозировки должны корректироваться в зависимости от общего состояния больного и характера патологии. Даже с учетом поправок частота нежелательных реакций у пожилых больных в несколько раз выше, чем у людей среднего возраста. Назначение им сильнодействующих средств небезопасно, требует строгого учета возможных рисков и большой осторожности. Если это возможно («острота» и характер патологии), предпочтение следует отдавать фитотерапии.

Другая трудная категория больных – дети. Изучением особенностей фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств занимается педиатрическая фармакология. Поскольку лекарственная терапия детей (особенно до 14 – 16 лет) требует специальных знаний и очень ответственна, следует считать правилом, что такое лечение должен проводить профессионал – врач-педиатр. Это относится в первую очередь к назначению любых сильнодействующих, гормональных, психотропных препаратов. Общим положением может быть следующее: чем меньше ребенок, тем несовершеннее у него механизмы нервной и гуморальной регуляции, функция обезвреживания лекарственных веществ, иммунитет, тем выше ранимость и неустойчивость психики, эндокринной системы, процессов роста и развития. Система микросомальных ферментов биотрансформации в печени и других органах формируется у новорожденного к концу 2-й недели, но достигает окончательного развития лишь по завершении полового созревания. Все эти факторы учитываются при установлении высших разовых и суточных доз лекарств для детей разного возраста. Расчет дозы для препаратов, не вошедших в соответствующие справочники, при отсутствии точных указаний в инструкциях может вестись с помощью ряда правил и формул (их предложено немало), например ¹/₂₄ дозы взрослого на год жизни ребенка. Эти расчеты сугубо ориентировочны, к тому же больной ребенок (особенно при пороках развития) по массе тела, росту и развитию может быть на одну-две возрастные ступени ниже действительной. На реальный статус его и следует ориентироваться при подборе дозы.

Состояние больного: характер основного и сопутствующего заболеваний. Различные заболевания могут сильно изменить переносимость препарата и его терапевтическую активность. Как уже упоминалось, острые и хронические заболевания печени и почек могут замедлить элиминацию лекарственных веществ и увеличивают частоту нежелательных реакций, особенно при повторных приемах препаратов. Выбор и дозировки последних должны быть крайне осторожными. Таким больным противопоказаны любые препараты с гепато- и нефротоксическими свойствами, а выбор других средств делают с учетом основного пути их элиминации: при недостаточности почек предпочтение отдают препаратам, максимально обезвреживающимся в печени, а при заболеваниях печени – выделяемым почками в основном в неизменном виде. Соответствующие указания на необходимость снижения дозировок, нежелательность или прямые противопоказания для применения – содержатся в инструкциях, частично будут отражены в частной фармакологии.

Частота нежелательных реакций и вероятность острой интоксикации значительно возрастают у ослабленных, истощенных и дегидратированных больных, чаще у пациентов при поздних обращениях и в весьма пожилом возрасте; для них дозы большинства препаратов приходится уменьшать в 1,5 – 2 раза.

Конкретные знания фармакологии и практический опыт особенно необходимы при оказании неотложной помощи на месте, в процессе эвакуации и в больницах. Особой осторожности и специальных знаний тактики лечения требует назначение лекарств больным инфарктом миокарда и в предынфарктном состоянии, при инсультах и острых нарушениях мозгового кровообращения (предынсультные состояния), при шоке, массивной кровопотере, при сепсисе, обширных ожогах, синдроме сдавления, черепно-мозговой травме. Такие больные проявляют необычно высокую реактивность к средствам, угнетающим ЦНС и сердечно-сосудистую деятельность (психотропные препараты, адренолитики, ганглиоблокирующие и сосудорасширяющие средства и др.). Эффекты препаратов с возбуждающим типом действия (дыхательные аналептики, сосудосуживающие и кардиостимулирующие препараты) могут быть ослабленными, извращенными и быстро приводить к истощению функциональных резервов нервной и сердечнососудистой систем. Лечебное и профилактическое действие некоторых лекарств, например сердечных гликозидов, противоаритмических средств, существенно зависит от состояния водно-электролитного баланса: гипокалиемия, легко возникающая при упорной рвоте, поносах (содержание калия в желудочном и кишечном соках намного выше, чем в крови), сильном потении, резко увеличивает опасность острой интоксикации этими средствами.

Больные с дефицитом объема циркулирующей крови (ОЦК) в результате кровопотери, дегидратации и по другим причинам нуждаются в предварительном возмещении дефицита путем вливания крови, плазмозаменителей, солевых растворов. После восстановления ОЦК сосудосуживающие и кардиостимулирующие препараты (если надобность в них не отпадет) начинают оказывать действие в меньших дозах и без риска истощения функций и развития необратимого состояния в результате гипоксии тканей и жизненно важных органов. Отказа от назначения некоторых препаратов (например, мочегонных группы гипотиазида и др.) требует наличие диабета, а коррективов назначения и дозы – другие эндокринные заболевания (гипер- и гипотиреоз, кортикоидная недостаточность и т. п.). Наконец, большая осторожность требуется при назначении лекарств больным с аллергической патологией – у них значительно повышен риск возникновения гипериммунных реакций на многие лекарственные вещества, в том числе применяемые широко (препараты йода, новокаин, салицилаты, пенициллины, группа фурацилина и др.). Выявить чувствительность к парентерально вводимым препаратам можно с помощью кожных проб и анамнеза, в том числе семейного.

Таковы примеры влияния состояния и характера патологии больного на выбор и дозирование лекарственных средств. Конкретизация этих положений будет дана в частной фармакологии.

Роль генетических факторов. Влияние наследственности на реактивность организма к ксенобиотикам вообще и лекарствам в частности было известно давно, но лишь с 1960-х гг. начата разработка проблемы в рамках фармакогенетики. Выяснилось, что от родителей детям могут передаваться: а) степень реактивности клеточных рецепторов к определенным лекарственным веществам; б) способность отвечать аллергической реакцией или быстрой сенсибилизацией на многие лекарства; в) легкость возникновения токсических проявлений даже от небольших доз определенных препаратов при первом же их приеме – острые, как правило, бурно развивающиеся типичные или атипичные ответы организма, передаваемые по наследству, обозначаются термином идиосинкразия; г) способность механизмов биотрансформации к обезвреживанию некоторых лекарств.

Установлено, что необычно высокая токсичность ряда лекарств для некоторых людей обусловлена прочным блоком или выпадением (вследствие мутации) отдельных генов, ответственных за синтез ферментов биотрансформации этих препаратов. В результате дефицита или отсутствия таких ферментов резко замедляется инактивация многих препаратов, причем довольно избирательно: побочные и токсичные эффекты возникают именно от той группы препаратов, которые обезвреживаются этим ферментом. Так, в результате генетического дефицита ложной холинэстеразы плазмы резко задерживается инактивация лекарств сложных эфиров в крови (новокаин, дитилин и др.), дефицит ацетилирующих ферментов печени создает условия для токсических проявлений от многих химиотерапевтических средств и отдельных препаратов других групп (изониазид и его аналоги, сульфаниламиды, диазолин, новокаинамид и др.).

Среди жителей регионов мира, в которых много веков население страдало от малярии, довольно распространен дефицит фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы в эритроцитах. В результате сильно падает устойчивость последних к метгемоглобинообразованию (страдает перенос эритроцитами кислорода) и гемолизу. Неожиданную и опасную гемолитическую анемию могут вызвать салицилаты, парацетамол, амидопирин, сульфаниламиды, сульфоны, многие противомалярийные средства, нитрофураны, левомицетин и ряд других препаратов.

Все эти и другие ферментопатии передаются по наследству и часто проявляются внезапно. Выявить их помогает семейный анамнез, тщательный опрос больного о его реагировании на разные лекарства в прошлом. Особая осторожность требуется при назначении детям лекарств, которые ранее ими не принимались, необходим медицинский контроль за реакцией после первых приемов. Часто эти требования не выполняются, и токсические проявления от приема лекарств вроде бы в правильных дозах возникают неожиданно и для медиков, и для больных, причем в очень ранние сроки.

Беременность и лактация. Назначение лекарств беременным женщинам требует большой осторожности, так как возможно их крайне отрицательное действие на плод в первые 12 недель беременности (особенно с 3 по 10 недели), когда в основном происходит закладывание органов. Некоторые препараты могут нарушить этот процесс и вызвать анатомические дефекты и иные нарушения развития плода вплоть до уродств (тератогенный эффект).

Необходимо придерживаться следующих правил. По возможности в эти сроки беременности не назначать женщинам никаких лекарств. Это правило непросто выполнить у беременных с хронической патологией, которые непрерывно принимают тот или иной препарат или несколько, а также в тех случаях, когда возникает острая инфекция, требующая достаточно интенсивного лечения, или патология, обусловленная самой беременностью. К тому же врачу или фельдшеру не всегда становится известно о наличии беременности в ранние сроки. Поэтому, назначая лечение, нужно осведомиться, нет ли у женщины задержки месячных. Если же в эти и более поздние сроки состояние беременной требует обязательной фармакотерапии, прописывать допустимо лишь те препараты, безопасность которых для плода твердо доказана и подтверждена опытом. Следует избегать назначения новых, «модных» препаратов, которые не прошли широкую и многолетнюю клиническую апробацию.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Он обладает очень большой порозностью (проникают эритроциты) на ранних стадиях беременности, затем укрепляется и приобретает все черты липидной мембраны с активным транспортом метаболитов. Этот барьер перестает пропускать ионизированные молекулы, непроходим он и для относительно крупномолекулярных веществ (полиглюкин, гепарин, инсулин и др.). Лекарства – слабые кислоты и основания, способные частично пребывать в неионизированной форме (рН крови плода несколько ниже, чем крови матери), достаточно хорошо, хотя и не быстро проникают в кровь плода, причем некоторые из них (дигитоксин, тубазид и др.) могут накапливаться в его тканях. Назначение их особенно опасно. Серьезные нарушения развития плода могут вызвать гормональные и антигормональные препараты, психотропные средства.

По степени опасности для плода различные лекарственные вещества делят на три группы:

а) особо опасные, назначение которых недопустимо ни при каких обстоятельствах, – талидомид (применялся при головокружении, тошноте, как снотворное), антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат и др.), андрогены, диэтилстильбэстрол;

б) опасные – их практически также не следует назначать – противоопухолевые средства (алкилирующие агенты, антиметаболиты пуринов и пиримидинов, противоопухолевые антибиотики и алкалоиды), большинство противовирусных средств, включая средства лечения СПИДа, противоэпилептические препараты (дифенин и др.), синтетические противодиабетические средства (хлорпропамид и др.);

в) условно опасные – их назначение нежелательно, но при крайней необходимости и если нет замены, они прописываются в малых дозах и коротким курсом после консультации с акушером – салицилаты, некоторые антибиотики (левомицетин, тетрациклины), антикоагулянты (антагонисты витамина К), бензодиазепины, нейролептики, мочегонные группы гипотиазида и ряд других препаратов. Опасность их зависит от срока беременности (наибольшая на 3 – 10-й неделях), возраста матери (опаснее у очень молодых и стареющих женщин), наличия патологии печени и почек.

Наконец, некоторые лекарственные вещества представляют опасность для уже зрелого плода, т. е. в поздние сроки беременности (фетотоксичность). К ним относят препараты, способные вызвать нарушения плацентарного кровотока (индометацин), сердечного ритма (бета-адреноблокаторы и др.), углеводного обмена (адреномиметики и др.), угнетение ЦНС (нейролептики, бензодиазепины, большинство антидепрессантов и др.), наркотические аналгетики, ацетилсалициловую кислоту и антагонисты витамина К (антикоагулянты). Очень опасны и могут вызвать последующую необратимую глухоту антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин и др.). Опасны прием алкоголя беременной и курение.

Осторожность требуется также при назначении лекарств кормящей матери. Эпителий молочных желез ведет себя как типичная липидная мембрана, разделяющая кровь матери со стабильным рН порядка 7,4 от «кислого» молока (рН 6,5 – 7,0). В соответствии с общей закономерностью лекарственные вещества основного характера будут «охотно» переходить в молоко и накапливаться в нем (например, концентрация основного антибиотика эритромицина в молоке в 7 раз выше, чем в плазме крови матери), а препараты – слабые кислоты (пенициллины, сульфаниламиды и др.) проникают намного слабее, их концентрации в молоке в 2 – 5 раз ниже, чем в крови матери. Таким образом, следует соблюдать особую осторожность при прописывании матери алкалоидов и других лекарств основного характера. Им противопоказаны антибиотики левомицетин и тетрациклины, противотуберкулезные препараты группы изониазида, сульфаниламиды (особенно длительного действия), невиграмон, метронидазол и аналоги, противомалярийные группы хинина, парацетамол, большие дозы салицилатов, аналгетики группы морфина, снотворные и противоэпилептические средства (дифенин, гексамидин, фенобарбитал и др.), нейролептики, резерпин, метилдофа (допегит), октадин, клофелин, антидепрессанты, антикоагулянты, холинолитики группы атропина, противоопухолевые и иммунодепрессивные средства, кортикостероиды, тиреоидин, препараты йода, антитиреоидные средства. При обострении хронической патологии, требующей настойчивой фармакотерапии, или возникновении у матери острых заболеваний целесообразен перевод ребенка на искусственное вскармливание. Вопросы фармакотерапии кормящей матери необходимо решать с участием педиатра. Лечение самих новорожденных производится исключительно специалистом-педиатром («микропедиатрия») с учетом многочисленных противопоказаний и предосторожностей.

Реакции, обусловленные длительным приемом и отменой лекарственных средств

Явления кумуляции. Задержка инактивации и выведения препарата, вследствие патологии печени и почек либо превышение дозировок при повторных приемах (суточных, поддерживающих доз) над скоростью элиминации, ведут к накоплению препарата — физической кумуляции его в организме. Потенциальная вероятность кумуляции тем выше, чем медленнее препарат инактируется в организме и чем прочнее он связывается с биосубстратом в тканях. Наибольшей склонностью к кумуляции обладают сердечные гликозиды, витамины А и Д, некоторые антикоагулянты, фенобарбитал и ряд других средств с высоким значением Т_0,5. Кумуляция всегда опасна из-за стремительного нарастания числа и выраженности разного рода осложнений, токсических реакций. Различают также функциональную кумуляцию – нарастание лечебного эффекта с его явной избыточностью, переходящей в интоксикацию, обгоняет по времени физическое накопление препарата (его может и не быть). Функциональная кумуляция говорит о высоком уровне реагирования больного на данный препарат. Различение этих видов кумуляции без определения концентрации препаратов в крови затруднительно, в нем и нет особой необходимости, так как способы предупреждения и устранения по сути одинаковы: внимательный клинический контроль за динамикой функциональных сдвигов и корректировка доз и режима лечения. Кумуляция более вероятна при амбулаторной терапии хронических больных лишь с эпизодическим (как правило, редким) контролем.

Феномен привыкания. По своей направленности он противоположен предыдущему – постепенное ослабление (до полной утраты) лечебного действия препарата при длительном приеме (толерантность). Привыкание может иметь разные причины и обычно развивается параллельно ко всем представителям данной химической (фармакологической) группы. Оно может быть следствием: а) снижения реактивности клеточных рецепторов в результате их адаптации или включения «альтернативных» (обходных) путей обмена взамен блокированного; б) усиления функционирования гомеостатических механизмов регуляции, компенсирующих вызванный лекарством сдвиг (например, повышение сниженного сосудорасширяющим препаратом АД у гипертоника в результате задержки жидкости, усиления сердечных сокращений, включения других механизмов повышения сосудистого тонуса); в) ускоренной инактивации препарата в результате индукции им или другим химическим фактором микросомальных ферментов. Развитие привыкания по первым двум путям может быть преодолено за счет комбинирования лекарственных средств с разными механизмами действия, но с одинаковым конечным результатом. Третий вариант привыкания требует перехода на препараты другой химической группы с иными способами биотрансформации.

Попытки преодолеть привыкание простым увеличением дозировки того же самого препарата и малорезультативны, и чреваты развитием осложнений лекарственной терапии.

Феномен отмены. Он может выражаться в двух (по сути – противоположных) вариантах. Первый встречается реже, в основном при длительном приеме гормональных средств и состоит в стойком подавлении функции собственных желез и выпадении соответствующих гормонов из регуляции. Особенно легко и нередко с трагическими последствиями этот вариант возникает при лечении кортикостероидами (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и др.). Вводимый извне гормон (или его аналог) делает ненужной работу собственной железы, и она подвергается (как неработающий орган) атрофии, степень которой пропорциональна длительности лечения. Восстановление структуры и функции, например, надпочечников после курса кортизонотерапии может потребовать до полугода и более. Резкая же отмена применявшегося гормона вызывает острую кортикоидную недостаточность с шокоподобным синдромом при сильных стрессах, оперативных вмешательствах, травмах, с развитием тяжелых аллергических реакций и т. п.

Устранение острых нарушений требует экстренной компенсации дефицита гормона введением его извне. Предупредить гипофункцию собственных эндокринных желез (коры надпочечников, половых желез) можно лишь очень постепенным прекращением гормонотерапии (уменьшение частоты приемов, дозировок).

Гораздо чаще в медицине сталкиваются с другим вариантом реакции организма в ответ на внезапное прекращение приема лекарств. По направленности эта реакция противоположна предыдущей, ее часто именуют феноменом отдачи («рикошета»). Суть феномена состоит в растормаживании регуляторного процесса или отдельной реакции, подавленных ранее лекарственным веществом. В результате происходит как бы суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению даже с долечебным уровнем (табл. 3). Как и в первом варианте, лучшим способом профилактики феномена отдачи является постепенная (!) отмена данного препарата (всей химической или фармакологической группы) с заменой при необходимости другими лекарствами.

Таблица 3

Наиболее частые и опасные проявления феномена отдачи при внезапном прекращении приема лекарств после их систематического применения

Зависимость от лекарственных средств. Ее следует рассматривать как типовое осложнение фармакотерапии: длительный прием лекарств, как правило, с психотропным действием может формировать у больного психическую (психологическую) и даже физическую зависимость от препарата. Чаще психическую зависимость вызывают средства, создающие у человека ощущение психического комфорта, успокоение, расслабление, мнимое стирание жизненных конфликтов, быстрое и легкое засыпание и т. п. (различные психоседативные препараты). Отказ от них вызывает ощущение дискомфорта, неуверенности, психического напряжения, конфликтность, нарушение сна, чувство страха и т. п. Стремление избавиться от этих ощущений заставляет вновь принимать то же лекарство, что и прежде, или его фармакологический заменитель, причем обычно в нарастающих дозах.

Противоположный вариант зависимости – прием различных психовозбуждающих препаратов (психостимуляторов – фенамина, сиднокарба, кофеина и др.), вызывающих чувство прилива сил и активности, приятное возбуждение (эйфорию), переоценку роли и возможностей, значимости собственной личности, приподнятое настроение и т. п. Стремление воспроизвести и закрепить такое состояние заставляет повторно принимать любые психостимуляторы. Лишение последних приводит к угнетению, снижению настроения и работоспособности, депрессии. И в том и в другом варианте, по существу, проявляется уже описанный синдром «отдачи».

Подобную зависимость часто называют токсикоманией, и она требует настойчивого лечения, обычно это перевод больного на прием слабодействующих аналогов, постепенное снижение их дозировок и, наконец, отказ от приема, параллельную психотерапию и исключение доступа к подобным средствам.

При трактовке физической зависимости больного от лекарства можно зайти достаточно далеко. По существу, она возникает при лечении многих хронических заболеваний (гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, хронических запоров и многих других болезней). Помимо других способов лечения – диетотерапии, лечебной физкультуры, регламентирования режима труда и отдыха, избегания стрессовых ситуаций, курортолечения и т. п. – подобная зависимость действительно требует продолжения фармакотерапии, предупреждения феномена отдачи, и ее нельзя рассматривать как патологическое состояние.

Особое место занимает зависимость от наркотических веществ и алкоголя — наркомания. Изучением ее, как проявления социальной безответственности, распущенности и болезни, занимается психиатрия, в курсе которой она и преподается. Здесь уместно лишь кратко остановиться на этой проблеме, поскольку некоторые лекарственные вещества могут привести к этому страданию со всеми вытекающими медицинскими, личностными и социальными проблемами. Наркоманию могут вызывать наркотические аналгетики (группа морфина, промедол, фентанил и др.), снотворные и психоседативные средства (барбитураты, бензодиазепины и др.), психостимуляторы (фенамин, центедрин, сиднокарб и др.), а также не применяемые в медицине галлюциногены (ЛСД, мескалин, настой мухомора и др.), растительное сырье и извлечения из него (опий, маковая соломка, марихуана или план, гашиш, листья ката, листья южноамериканского кустарника эритроксилон кока, сам кокаин и его «товарные» варианты – крег и др.), алкоголь и некоторые не включенные в этот список вещества. Социальные последствия наркомании общеизвестны: развитие наркобизнеса, распад личности и семей наркоманов, вовлечение детей, преступность, распространение СПИДа, гепатита В, С, D и другие тяжкие для людей и общества последствия. В настоящем учебнике наркомания будет рассматриваться лишь применительно к характеристике тех или иных лекарств, которые опасны в этом плане, а также некоторые средства, применяемые для их лечения.

Проблемы комбинированного применения лекарственных средств

Медицинская статистика свидетельствует, что для лечения «среднего» больного в стационаре ему параллельно назначают от 4 – 6 до 10 и более разных лекарств. Амбулаторным больным лекарств назначают меньше, но, как правило, тоже несколько – в зависимости от характера патологии. Некоторые лекарства с собственным коммерческим названием тоже содержат комбинацию из нескольких препаратов фиксированного состава. Оправдание комбинированному лечению очевидно: необходимость повлиять на разные звенья патологического процесса, что позволяет добиться лучших результатов и одновременно понизить дозы каждого из компонентов. Несмотря на все разумные аргументы, мировой опыт медицины свидетельствует, что наибольшее число осложнений связано именно с полипрагмазией, т. е. с одновременным и недостаточно обоснованным (по выбору компонентов и дозам) назначением нескольких сильнодействующих веществ без учета их взаимодействия в условиях организма данного больного и наличия заболеваний, сопутствующих основному, возрастных и иных условий. Согласно статистике, число различных осложнений фармакотерапии растет пропорционально числу принимаемых лекарств.

При совместном применении нескольких лекарств следует помнить о том, что они могут изменять как фармакокинетику, так и фармакодинамику друг друга. Выделяют следующие типы взаимодействия лекарственных веществ: 1) фармакокинетическое (при всасывании, связывании с белками плазмы, распределении, биотрансформации и выведении); 2) фармакодинамическое (на уровне рецепторов, ионных каналов, ферментов, фармакологических эффектов и т. д.); 3) возможно также физико-химическое взаимодействие между веществами в средах организма.

Количественная сторона взаимодействия специально изучается экспериментальной и клинической фармакологией. Однонаправленное конечное действие двух или нескольких веществ обозначают термином синергизм.Действие может реализоваться по типу простого сложения однонаправленных эффектов (суммация). Более выгоден другой вариант, когда взаимодействие приводит к взаимному усилению конечного эффекта и превышает сумму эффектов каждого из препаратов – потенцирование. Этот феномен достаточно широко (хотя и не всегда осознанно) используется в медицине и позволяет существенно понизить дозировки каждого из компонентов. К сожалению, и суммация, и потенцирование нередко проявляются не только в лечебном, но и в токсическом взаимодействии препаратов. Последнее служит противопоказанием для их комбинирования и обычно отражено в прилагаемых к лекарству инструкциях и в справочниках.

Наконец, взаимодействие лекарств может протекать по противоположному типу, т. е. приводить к взаимному ослаблению, погашению конечного фармакологического эффекта – антагонизм препаратов. Антагонизм широко используется в медицине для коррекции побочных реакций (он может касаться только их), для лечения отравлений лекарственными средствами и ядами вообще. В последнем случае говорят об антидотном действии. Взаимодействие (и антидотный эффект) иногда может происходить в результате прямого химического связывания (обычно – в ЖКТ) с нейтрализацией или утратой способности всасывания.

Таблица 4

Примеры разного типа взаимодействий лекарственных веществ при комбинированном назначении

Таким образом, взаимодействие лекарственных веществ в организме разнообразно и по характеру, и по механизмам, некоторые примеры его приведены в таблице 4. Несмотря на все эти сложности, комбинированное лечение болезней является определяющей тенденцией современной медицины. Тем не менее, если это возможно, предпочтение всегда следует отдавать монотерапии – лечению одним препаратом. Оно всегда лучше контролируется, дает меньше (и более прогнозируемых) побочных реакций, технически и психологически проще для больного и, как правило, дешевле.

Виды лекарственной терапии

Медицина прошлого не знала истинных причин заболеваний, их патогенеза (механизмов развития); единственно доступными для наблюдения были внешние, конечные проявления – симптомы болезни. Усилия врачей были направлены на поиск лекарств, сглаживающих или временно устраняющих тот или иной синдром (сумма симптомов) страдания. Подобные средства получили название симптоматических, а назначение их – симптоматической терапии. Разумеется, устранение одного или нескольких симптомов болезни как ее внешних, очевидных, конечных проявлений принципиально не может привести к выздоровлению, хотя безусловно полезно, а иногда и спасительно. Поэтому и сегодня при значительном прогрессе в изучении патогенеза разных болезней симптоматическая терапия сохранила свое значение (применение болеутоляющих, противосудорожных, жаропонижающих, сосудосуживающих и многих других препаратов).

Расширение знания причинно-следственных отношений в развитии патологических сдвигов позволяет во многих случаях направленно воздействовать на «узловые» звенья развития процесса, стволовые ветви «древа патогенеза». Поскольку в организме все взаимосвязано, одна причина может порождать несколько следствий, каждое из них может в свою очередь стать причиной ряда вторичных (или третичных) патологических сдвигов и симптомов болезни. Патологический процесс приобретает «ветвящийся» характер. Стратегической целью рациональной фармакотерапии является поиск и применение средств для воздействия на ранние, по возможности, начальные механизмы («стволовые ветви») патогенеза – патогенетическая терапия. Фактически понятным вариантом патогенетической терапии является назначение биогенных или синтетических лекарств, возмещающих дефицит соответствующих метаболитов и регуляторов, ферментов больного организма. Такую терапию принято называть заместительной.

Однако идеалом фармакотерапии является возможность эффективного воздействия на причину болезни – этиотропная терапия. Медицина вооружена пока немногими этиотропными средствами, хотя они имеют исключительное значение. Это химиотерапевтические препараты, убивающие или останавливающие рост возбудителей инфекционных болезней и осложнений.

В отношении подавляющего числа неинфекционных заболеваний нет лекарств, которые бы устраняли причину будущей болезни и предупреждали ее развитие на начальной стадии, т. е. действовали как бы на «корни древа патогенеза», и арсенал медицины ограничен патогенетическими и симптоматическими средствами. Такое положение отражает неполноту наших знаний о причинах конкретных болезней и многообразие этих причин, часто в принципе не поддающихся устранению лекарственными веществами. Если принять во внимание, что медицинской статистикой зарегистрировано более 20 тыс. самостоятельных болезней (нозологических единиц), грандиозность задачи становится очевидной.