Глава 3
Риккетсиозы
Общая характеристика риккетсиозов
Риккетсиозы – это большая группа острых трансмиссивных инфекционных болезней, вызываемых риккетсиями, которые переносятся членистоногими. Риккетсиозы имеют ряд общих патогенетических, патоморфологических, клинических и иммунологических черт.
Термин «риккетсии» ввел в употребление в 1916 г. основоположник учения о риккетсиях и риккетсиозах бразильский ученый Г. да Роша Лима, применив его к роду микроорганизмов.
Первого представителя – возбудителя лихорадки Скалистых гор – описал в 1909 г. американский патолог Г. Риккетс, погибший от сыпного тифа при изучении его в Мехико. В честь этого исследователя данные микроорганизмы и были названы. Болезни, вызываемые риккетсиями, получили название «риккетсиозы».
Известно всего более 50 видов риккетсий. Большинство их (около 40 видов) непатогенны (обитают у членистоногих и не вызывают патологии у млекопитающих). Патогенных риккетсий значительно меньше, они относятся к порядку Rickett-siales, семейству Rickettsiaceae, роду Rickettsia. Классификация риккетсий за последние годы существенно изменилась с учетом новых данных, полученных при секвенировании ДНК этих возбудителей. Так, возбудитель лихорадки цуцугамуши теперь относится к роду Orientia (О. tsutsugamushi) семейства Rickettsiaceae, а возбудитель Ку-лихорадки (Coxiella burnetii), который долгое время причисляли к риккетсиям, к роду Coxiella семейства Coxiellaceae порядка Legionellales. Из рода Rickettsia выведен также возбудитель траншейной лихорадки Rochalimea quintana (в настоящее время Bartonella quintana), вошедший в семейство Bartonellaceae.
Риккетсии – мелкие грамотрицательные микроорганизмы, занимающие промежуточное положение между бактериями и вирусами. Общее с бактериями: строение клетки; наличие и ДНК, и РНК; автономный метаболизм; чувствительность к антибиотикам (тетрациклины). Общее с вирусами: облигатные внутриклеточные паразиты (выращиваются на куриных эмбрионах); способны образовывать фильтрующиеся формы; не растут на искусственных питательных средах.
Риккетсии грамотрицательны, плеоморфны (в виде кокков, палочек, нитевидных форм). Размер их кокковидных форм около 0,5–1 мкм, а нитевидных от 10 до 40 мкм. Они неподвижны (за исключением R. conori и R. sibirica), не образуют спор. У риккетсий установлено наличие вегетативных (размножающихся) и покоящихся форм. Последние обеспечивают сохранение риккетсий во внешней среде и проникновение в чувствительную клетку. Большинство риккетсий являются, как и вирусы, облигатными внутриклеточными и даже внутриядерными паразитами, что характерно для возбудителей пятнистых лихорадок. Но в отличие от вирусов у риккетсий сохраняется клеточная целостность особей возбудителя.
Размножение риккетсий происходит путем бинарного деления, но медленнее, чем у бактерий: через 8-12 ч их количество удваивается. Так, они заполняют практически всю цитоплазму пораженных клеток, вегетативные формы переходят в покоящиеся («споровые»), клетки разрушаются, риккетсии в споровой форме выходят в межклеточную среду, откуда внедряются в новые клетки.
В искусственных условиях риккетсии, как и вирусы, не могут выращиваться на обычных питательных средах, а лишь в клетках с пониженными процессами метаболизма и особенно хорошо – в желточных мешках куриных эмбрионов. Почти все из них малоустойчивы во внешней среде.
Риккетсиозы встречаются повсеместно на земном шаре. Эпидемический сыпной тиф – это эпидемический антропоноз, так как источником инфекции является больной человек, а переносчиком – платяная или головная вошь. Остальные риккетсиозы – эндемические зоонозы с природной очаговостью, когда резервуаром возбудителя являются некоторые виды животных или членистоногие (часто с трансовариальной передачей риккетсий), а переносчиками – клещи, блохи и шестиногие личинки клещей.
Патологический процесс при риккетсиозах человека обусловливается паразитированием риккетсий в эндотелиальных клетках, выстилающих стенки кровеносных сосудов, в частности мелких, с образованием специфических для данной патологии микроскопически выявляемых сосудистых узелков (гранулем). Последние в сочетании с сосудорасширяющим действием риккетсиозного эндотоксина вызывают нарушения со стороны ЦНС и расстройства кровообращения.
Все риккетсиозы человека – остролихорадящие, циклически протекающие болезни с выраженной интоксикацией, часто тифозным состоянием, характерным симптомокомплексом со стороны ЦНС и сосудистого аппарата, наличием синдрома экзантемы. Во время болезни и после нее обычно создается стойкий антиинфекционный и антитоксический иммунитет.
Лабораторная диагностика риккетсиозов в основном серологическая. Первой серологической реакцией была реакция Вейля – Феликса, основанная на агглютинации сыворотки больного с штаммом Proteus vulgaris OX-19, имеющим общий углеводный антиген с риккетсиями. Реакция положительна при эпидемическом сыпном тифе (но отрицательна при болезни Брилла!), некоторых клещевых пятнистых лихорадках. Она недостаточно специфична, поэтому не используется. Вместо нее широко применяются другие реакции: РИГА, РИФ, РСК, ИФА. Разработаны методики ПЦР-анализа для диагностики риккетсиозов.
Лечение риккетсиозов успешно осуществляется с помощью антибиотиков группы тетрациклинов (тетрациклин, доксициклин), которые настолько эффективны в отношении риккетсий, что их принято называть специфическими средствами при этой группе болезней, так как они сильнее антибиотиков других групп угнетают окисление глутамата и тем самым дыхание риккетсий. Имеются примеры успешного применения и антибиотиков из других групп (левомицетин, фторхинолоны, макролиды).
Все риккетсиозы человека подразделяются на три группы:
• группа сыпного тифа:
✓ эпидемический сыпной тиф и болезнь Брилла;
✓ эндемический (крысиный) сыпной тиф;
✓ тиф, связанный с передачей риккетсий кошачьими блохами;
• группа клещевых пятнистых лихорадок:
✓ пятнистая лихорадка Скалистых гор;
✓ марсельская лихорадка;
✓ северо-азиатский клещевой риккетсиоз;
✓ австралийский клещевой риккетсиоз;
✓ японская пятнистая лихорадка;
✓ везикулезный риккетсиоз;
• группа цуцугамуши:
✓ лихорадка цуцугамуши.
Эндемический (крысиный) сыпной тиф
Эндемический сыпной тиф – спорадическая доброкачественная острая инфекционная болезнь. Вызывается риккетсиями Музера, передаваемыми через эктопаразитов мышей и крыс, характеризуется циклическим течением с появлением на коже розеолезнопапулезной сыпи.
Синонимы: блошиный сыпной тиф, средиземноморский крысиный риккетсиоз, малайский городской тиф, манчжурский эндемический тиф, индийский тиф (бангалоре), корабельный тиф; англ, murine typhus, endemic typhus, Maxcys typhus.
Этиология. Впервые болезнь описана в 1906 и 1910 гг. по материалам наблюдений в Маньчжурии, во время русско-японской войны С.С. Боткиным и С.П. Зимницким, а также В.А. Барыкиным, который назвал ее маньчжурским сыпным тифом. В 1928 г. Г. Музер идентифицировал возбудителя болезни как риккетсий. В 1932 г. он же назвал болезнь крысиным тифом.
Возбудитель в 1931 г. получил название риккетсия Музера (Rickettsia mooseri, сии. Rickettsia typhi). По своим морфологическим, биологическим и антигенным свойствам риккетсии Музера очень близки к риккетсиям Провацека, но не идентичны им. Они в 3 раза меньше риккетсий Провацека, размер – около 0,35-1,35 мкм. У риккетсий Музера, как и у риккетсий Провацека, есть два антигена: видоспецифический термолабильный и видонеспецифический, термостабильный. Паразитируют в цитоплазме клеток, где и образуют «музеровские клетки». Во внешней среде малоустойчивы, в высушенном состоянии и при низких температурах могут сохраняться довольно долго.
Эпидемиология. Эндемический сыпной тиф – природноочаговый зооноз, распространенный среди серой и черной (александрийской) крыс и мышей, которые и являются резервуаром возбудителя в природе. Заражение их наступает контактным путем, а также при поедании пищи, загрязненной мочой инфицированных животных, через фекалии зараженных крысиных блох, иногда крысиной вши и гамазовых клещей. У блох возбудитель размножается в кишечнике и в слюнные железы не попадает, поэтому трансмиссивно между грызунами не передается (механизм заражения такой же, как и при эпидемическом сыпном тифе).
Заболевания людей чаще встречаются в портовых городах и других регионах, где имеется большое количество грызунов (крыс, мышей).
Механизмы заражения человека от инфицированных грызунов могут быть различными:
• контактный – при втирании в кожу фекалий инфицированных блох, при попадании испражнений паразитов на слизистые оболочки глаз;
• аэрогенный – при попадании высохших испражнений блох в дыхательные пути;
• алиментарный – при загрязнении пищевых продуктов мочой инфицированных грызунов;
• трансмиссивный – передача через укусы гамазовых клещей, паразитирующих на грызунах.
Заболеваемость среди людей обычно спорадическая во все месяцы года с преобладанием в летне-осенние месяцы. От человека к человеку болезнь не передается. Однако некоторые авторы допускают в условиях завшивленности возможность передачи через вшей.
Географическое распространение. Основные эндемические районы болезни – побережье Северной и Южной Америки, побережье Юго-Восточной Азии, Австралии, Индии, бассейна Средиземного моря. В Европе болезнь регистрируется как завозная инфекция в бассейнах Северного, Балтийского, Черного и Каспийского морей. Болезнь, как правило, встречается в портовых городах, где есть мыши и крысы, и редко в глубине материков, как, например, в Северной Африке, где этот риккетсиоз является наиболее древним (рис. 5).
Патогенез. В патогенезе развития болезни наблюдаются общие механизмы с патогенезом эпидемического сыпного тифа, однако все процессы идут менее выражено: в меньшей степени отмечаются деструктивно-тромботические изменения и сосудистый гранулематоз, в том числе в мозге, где узелки единичны или вовсе отсутствуют. Этим объясняется и меньшая степень клинических проявлений со стороны ЦНС. Существенным фактором в патогенезе является аллергический компонент.
После перенесенного эндемического сыпного тифа возникает стойкий гомологичный иммунитет, нарастают также и антитела по отношению к риккетсиям Провацека, хотя перенесенное заболевание не защищает от эпидемического сыпного тифа. Не отмечается у переболевших длительного персистирования риккетсий Музера с последующим рецидивированием, как это бывает при эпидемическом сыпном тифе.
Рис. 5. Географическое распространение эндемического сыпного тифа (Tropical Infectious Diseases, 2011)
Клиническая картина. Инкубационный период длится от 5 до 15 дней. Заболевание начинается остро, обычно без продромальных явлений. У большинства больных сразу появляется головная боль, ломота в суставах рук и ног, боль в мышцах, слабость, познабливание и даже выраженный озноб с повышением температуры тела уже в первые двое суток до высоких значений.
В последующем все указанные симптомы становятся выраженными. Температура тела быстро достигает 39–40 °C, оставаясь такой в периоде разгара. Температурная кривая чаще всего постоянного типа. Длительность лихорадки (без антибиотикотерапии) чаще 8-12 сут, хотя в некоторых случаях сокращается до 3 дней или увеличивается до 2–3 недель. Снижение ее происходит обычно укороченным лизисом или критически.
С первых дней болезни характерна умеренная гиперемия лица и конъюнктив, нередко светобоязнь. У некоторых пациентов могут быть высыпания на конъюнктиве и мягком нёбе, напоминающие пятна Киари – Авцына и энантему Розенберга. Экзантема появляется у 15–25 % больных, возникая на 5-7-й день. Она обильна и представлена розеолезными и папулезными элементами, петехии отсутствуют. В отличие от эпидемического сыпного тифа, элементы сыпи могут быть на лице (у 35 % больных), стопах и подошвах (у 30–45 %). С 11-12-го дня болезни сыпь исчезает и подсыпаний не бывает.
Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы умеренно выражены. Пульс обычно соответствует температуре, но иногда может быть брадикардия. Нередко отмечается склонность к гипотонии. Тоны сердца чаще приглушены. Иногда выслушиваются систолический шум на верхушке как проявление инфекционного миокардита. Сосудистый коллапс не наблюдается. Изменения в легких проявляются редко в виде бронхита и мелкоочаговой бронхопневмонии, регистрируемой лишь рентгенологически. Поражения органов пищеварения сводятся в основном к снижению аппетита, запорам, умеренному метеоризму. Язык обложен серо-грязным налетом и суховат в связи со снижением саливации. Увеличение печени и селезенки наблюдается у 30–50 % больных.
Изменения ЦНС выражены умеренно (как при легких формах эпидемического сыпного тифа), однако диффузная головная боль, нередко даже сильная, регистрируется почти у всех больных. Менингеальные симптомы, бред, нарушение сознания, психозы, общий тремор, симптомы Говорова – Годелье не наблюдаются. В разгар болезни нет существенного изменения гемограммы, наиболее характерны анэозинофилия, небольшой сдвиг лейкоцитарной формулы влево и относительный лимфоцитоз. СОЭ, как правило, нормальная или слегка повышена. Болезнь в подавляющем большинстве случаев протекает в легкой или среднетяжелой форме. Тяжелая форма регистрируется в 4–6% случаев.
Период реконвалесценции короткий и протекает хорошо даже при наличии осложнений. Выписка пациентов из стационара возможна, в зависимости от объективных данных, уже на 4-5-й день нормальной температуры тела, так как эпидемиологической опасности при данном риккетсиозе не существует.
Осложнения: тромбофлебит, пневмония, синусит, отит. Регистрируются очень редко.
Диагностика. Симптоматика крысиного сыпного тифа не позволяет четко клинически дифференцировать его от легких и среднетяжелых форм эпидемического сыпного тифа, а также болезни Брилла. Следует принимать во внимание особенности экзантемы (появление элементов сыпи на лице, ладонях и стопах, розеолезнопапулезный характер экзантемы, отсутствие петехий и пр.), а также тщательно изучить эпидемиологический анамнез (географический анамнез, контакт с грызунами, наличие вшивости и пр.).
При использовании различных серологических методов необходимо учитывать возможность перекрестных реакций с риккетсией Провацека, с которой у риккетсии Музера есть общие антигены. Серологические реакции с этими диагностикумами нужно ставить параллельно. Более высокие титры и более выраженное нарастание количества антител к риккетсии Музера может быть доказательным для диагностики эндемического сыпного тифа. Практически используют те же реакции, что и при диагностике эпидемического сыпного тифа: реакцию агглютинации (РА), РИГА, ИФА.
Для лабораторной диагностики применяется ИФА с антигенами риккетсий Музера. Она становится положительной у многих больных с 6-7-го дня болезни, а к 14-16-му дню – в 100 % случаев. Антитела у переболевших сохраняются в течение нескольких лет и редко исчезают полностью. Благодаря этому ИФА используется и для ретроспективной диагностики. При затруднении клинико-серологической диагностики в специальных лабораториях проводится биологическая проба с целью выделения риккетсий.
Лечение. В качестве этиотропной терапии назначаются антибиотики тетрациклиновой группы или левомицетин в течение 4–5 дней. В назначении сердечно-сосудистых средств и гепарина нет необходимости, так как эндемическому сыпному тифу не свойственны выраженные изменения сердечно-сосудистой системы и тромбоэмболические осложнения.
Прогноз благоприятный. Выздоровление идет довольно быстро, не сопровождается какими-либо резидуальными явлениями. Рецидивов не бывает. Летальность до начала применения антибиотиков составляла в среднем 2–4% (чаще при тяжелом течении болезни у пожилых больных), в настоящее время практически не встречается.
Профилактика сводится к систематическому уничтожению крыс и мышей, а также к предупреждению завоза их в порты с прибывающими судами, охране пищевых продуктов от загрязнения мочой крыс. Очень важно своевременное выявление очагов крысиного тифа во всех подозрительных районах и в первую очередь в портовых городах, расположенных в зоне субтропиков и тропиков. Специфической профилактики нет.
Марсельская лихорадка
Марсельская лихорадка – острая инфекционная болезнь, вызываемая Rickettsia conori. Передается иксодовыми клещами, характеризуется доброкачественным течением, наличием первичного аффекта («черное пятно»), распространенной макуло-папулезной сыпи, увеличенных и болезненных регионарных лимфатических узлов, брадикардии и гипотонии.
Синонимы, марсельский риккетсиоз, прыщевидная лихорадка, папулезная лихорадка, болезнь Кардуччи – Ольмера, тунисская сыпнотифозная лихорадка, инфекционная экзантема Средиземного моря, собачья болезнь; англ, tickbite fever, marseilles fever, mediterranean fever, eruptive fever.
Этиология. Впервые болезнь описана в Тунисе в 1910 г. А. Конором и А. Брух. Возбудитель – Rickettsia conori – был открыт в 1932 г. и назван в честь А. Конора. Как и возбудитель лихорадки Скалистых гор, может паразитировать и в цитоплазме, и в ядрах клеток хозяина. По антигенной структуре близок к другим возбудителям группы клещевых пятнистых лихорадок.
Эпидемиология. Марсельская лихорадка относится к зооантропонозам с природной очаговостью. Носителями риккетсий могут быть собаки, зайцы, шакалы. Инфекция передается через укус собачьего клеща Rhipicephalus sanguineus, который является резервуаром и переносчиком возбудителя. В организме клеща риккетсии сохраняются до 1,5 года, характерна трансовариальная передача инфекции. Переносчиками инфекции могут быть и другие клещи (Rhipicephalus simus, Rh. everbsi, Rh. appendiculatus), но основное значение имеет собачий клещ. Сезонность марсельской лихорадки (с мая по октябрь) также обусловлена особенностью биологии собачьего клеща, в этот период число их существенно увеличивается, а активность повышается. Собачий клещ относительно редко нападает на человека, поэтому заболеваемость носит спорадический характер. Чаще марсельская лихорадка наблюдается среди владельцев собак. Возможно заражение человека и при втирании в кожу или слизистые раздавленных инфицированных клещей, а также аэрогенно. Передачи инфекции от человека к человеку не происходит.
Географическое распространение. Марсельская лихорадка регистрируется в странах бассейна Средиземного моря, на южном берегу Крыма, Черноморском побережье Кавказа,
Апшеронском полуострове и в прибрежной полосе Дагестана, а также в ряде стран Африки, в некоторых районах Индии и странах Индокитая, на островах Малайского архипелага. На Американском континенте и в Австралии заболевание не зарегистрировано.
Патогенез. Возбудитель проникает через кожу при укусе инфицированного клеща (редко иным путем). На месте внедрения формируется первичный аффект («черное пятно»), который обнаруживается вскоре после укуса и за 5–7 дней до появления лихорадочной реакции. Вначале возникает участок воспаления кожи, в центральной части которого затем появляется участок некроза диаметром 2–3 мм. Первичный аффект постепенно увеличивается в размерах, которые достигают максимума к началу лихорадочного периода. Через лимфатические пути риккетсии попадают в кровь, локализуются в эндотелии капилляров и венул. Процесс напоминает изменения, наблюдающиеся при эпидемическом сыпном тифе, однако количество гранулем (узелков) меньше и некротические изменения менее выражены. Перенесенное заболевание оставляет стойкий иммунитет. Повторных заболеваний марсельской лихорадкой не наблюдается.
Клиническая картина. Инкубационный период относительно короткий (3–7 дней, максимально до 16 дней), течение болезни подразделяется на начальный период (первые 2–4 дня болезни до появления сыпи), период разгара (3–7 дней от появления сыпи до нормализации температуры) и период выздоровления.
У большинства больных отмечается острое начало с быстрым повышением температуры тела до 38–40 °C; в дальнейшем лихорадка постоянного типа (реже ремиттирующая) сохраняется в течение 3-10 дней, изредка до 20 дней. Пациенты жалуются на озноб, сильную головную боль, общую слабость, выраженные миалгии и артралгии, бессонницу. Может быть рвота. При осмотре пациента отмечается гиперемия и некоторая одутловатость лица, инъекция сосудов склер и гиперемия слизистых оболочек зева («как при скарлатине»).
Характерной особенностью марсельской лихорадки является наличие первичного аффекта до начала болезни, который возникает вскоре после укуса клеща. Первичный аффект наблюдается почти у всех больных. Это выступающий над кожей воспалительный плотноватый и безболезненный инфильтрат размером 3-10 мм с некрозом, а затем и струпом в центре, цвет которого обычно черный, коричневый, серый или красный. Струп окружен зоной эритемы до 5–7 мм в диаметре. Отпадает он к 4-5-му дню нормальной температуры, и образующаяся при этом язвочка эпителизируется через 8-12 дней, нередко оставляя интенсивно пигментированное пятно, сохраняющееся длительное время, вплоть до 2–3 лет. Локализация первичного аффекта разнообразная, но чаще он выявляется на покрытых одеждой участках тела. Обнаружить его трудно, так как укус клеща безболезнен и развитие самого аффекта не вызывает субъективных ощущений. При отсутствии первичного аффекта считается, что риккетсии проникают через конъюнктиву, слизистую оболочку носа или аэрогенно.
Регионарный лимфаденит с болезненностью лимфоузлов появляется почти у всех пациентов, одновременно с первичным аффектом. Лимфоузлы при этом могут достигать 2–3 см. Иногда наличие лимфаденита помогает обнаружить первичный аффект, который бывает очень небольшим.
Третий характерный признак болезни – сыпь, по своеобразию которой французские авторы и дали ей название «прыщевидная лихорадка». Она появляется почти в 100 % случаев на 2^-й день болезни сначала на груди и животе, а затем обильно на всех участках тела, в том числе на ладонях и подошвах. Сыпь обильная, особенно на конечностях, состоит из пятен и папул, часть элементов подвергается геморрагическому превращению, у многих больных на месте папул образуются везикулы. Размер элементов – от 2–3 до 7–8 и даже 10 мм в диаметре. На ногах сыпь наиболее обильная, элементы ее ярче и крупнее, чем на других участках кожи. Сыпь не зудящая, сохраняется в течение 8-10 дней, оставляя после себя пигментацию кожи. Пигментация сохраняется иногда до 2–3 мес.
Головная боль и бессонница усиливаются соответственно повышению температуры тела, часто затяжные, тем не менее, тифозный статус отсутствует, а сознание сохраняется почти у всех больных. Могут быть явления менингизма.
Со стороны органов кровообращения отмечается брадикардия и небольшое снижение АД, органы дыхания без существенной патологии, у части пациентов выявляется увеличение печени (40–50 %) и селезенки (около 30 %). При исследовании крови возможны умеренный лейкоцитоз или лейкопения с относительным лимфоцитозом, тромбоцитопения и небольшое повышение СОЭ.
Период реконвалесценции начинается с 9-12-го дня от начала болезни. Быстро наступает улучшение общего состояния больных и угасание всех симптомов. Через 9-11 дней нормальной температуры тела переболевшие могут быть выписаны.
Болезнь протекает в форме средней степени тяжести, легко и лишь в 3–5% случаев, при наличии неблагоприятного преморбидного фонда, в тяжелой форме. Описаны случаи атипичного (без сыпи или даже без первичного аффекта и регионарного лимфаденита) и абортивного течения болезни.
Осложнения: тромбофлебиты, бронхиты, пневмонии, обусловленные вторичной микрофлорой. Наблюдаются очень редко, чаще всего у лиц пожилого возраста и лиц с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.
Диагностика типичных случаев марсельской лихорадки не вызывает больших трудностей. Прежде всего учитывают эпидемиологические предпосылки (пребывание в эндемичной местности, сезон, контакт с собаками, укусы клеща и пр.). Для клинической диагностики наибольшее значение имеют наличие первичного аффекта («черного пятна»); регионарный лимфаденит; раннее появление обильной полиморфной сыпи по всему телу, включая ладони и подошвы. Учитывается острое начало, умеренная выраженность общей интоксикации, отсутствие тифозного статуса. Необходимо дифференцировать от других риккетсиозов, тифопаратифозных заболеваний, сифилиса, аллергических сыпей.
Лабораторное подтверждение диагноза основывается на серологических реакциях: ИФА со специфическим антигеном, параллельно ставят реакцию и с другими риккетсиозными антигенами, используют также РИГА (диагностический титр 1: 200). Положительные реакции появляются с 5-7-го дня болезни. Обычно необходимы динамическое наблюдение и параллельно постановка ИФА и РИГА с риккетсиями Провацека и Музера с целью исключения риккетсиозов группы сыпного тифа. Титры антител в обеих реакциях с гомологичными антигенами всегда или почти всегда выше, чем с гетерологичными. Предпочтительнее использовать реакцию непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ), латекс-агглютинации (РЛА), ИФА. Возможно применение иммуногистохимических методов в биоптатах кожи и ПЦР. в крови и кожных биоптатах.
Лечение. Как и при других риккетсиозах, наиболее эффективными этиотропными препаратами являются тетрациклины. Тетрациклин назначается внутрь по 0,3–0,4 г 4 раза в сутки (50 мг/кг/сут) в течение 4–5 дней, доксициклин – 200 мг в день. При непереносимости антибиотиков тетрациклиновой группы можно использовать фторхинолоны (ципрофлоксацин по 0,5–0,75 дважды в день), лееомицетин (2 г/день), макролиды (кларитромицин, азитромицин). Продолжительность антибактериальной терапии – 5–7 дней.
Прогноз. Летальные исходы даже без антибактериальной терапии встречаются редко. Как правило, они возникают у лиц пожилого возраста вследствие вторичной бактериальной инфекции (пневмонии и др.). При использовании антибиотиков прогноз благоприятный.
Профилактика. Проводятся мероприятия по защите человека от клещей и попадания их инфицированных частиц на кожу и слизистые оболочки глаз, носа (что может происходить при снятии клещей с собак). В эндемических очагах проводятся обязательная ежегодная регистрация собак, обработка дезинсектантами собак и мест обитания клещей во дворах (собачьи будки, трещины почвы, стены сараев и заборы) 2 раза в месяц в течение мая-сентября, уничтожение бродячих собак.
Пятнистая лихорадка скалистых гор
Пятнистая лихорадка Скалистых гор – эндемичная для Северной и Южной Америки острая инфекционная болезнь, вызываемая риккетсиями Риккетса, которые передаются человеку через укусы иксодовых клещей. Сопровождается макуло-папулезной (в тяжелых случаях она становится геморрагической и сливной) сыпью.
Синонимы, клещевой риккетсиоз Америки, горная лихорадка, лихорадка Булла, бразильский сыпной тиф, сыпной тиф Сан-Паулу, лихорадка Тобиа; англ. Rocky Mountain spotted fever.
Этиология. Впервые болезнь под таким названием описал К. Махсу в 1899 г. на юге штата Айдахо в США. В 1906–1910 гг. она всесторонне изучена Г. Риккетсом, установившим переносчика возбудителя болезни – клеща Dermacentor andersoni, естественную зараженность клещей, а также возможность трансовариальной и трансфазовой передачи инфекции клещами.
Rickettsia rickettsi – типичный внутриклеточный паразит, поражающий в основном эндотелий и мышечные клетки сосудов, высокочувствителен к тетрациклинам. Полиморфен, размер возбудителя около 1 мкм в длину и до 0,3 мкм в ширину Очень чувствителен к действию физических и химических агентов (при температуре +50 °C погибает в течение нескольких минут).
Эпидемиология. Пятнистая лихорадка Скалистых гор – природно-очаговый зооноз. Основным резервуаром возбудителя являются иксодовые клещи (всего 15 видов), как правило, рода Dermacentor. Риккетсии у них сохраняются годами благодаря трансфазной и трансовариальной передаче.
Дополнительный резервуар – некоторые виды грызунов, попадающий в очаги обитания клещей мелкий и крупный рогатый скот, птицы. Заражаются они клещами, в частности личинками, нимфами и взрослыми особями. Замкнутая циркуляция риккетсий в природе осуществляется между клещами и обитающими в очагах грызунами и другими видами млекопитающих.
Человек заражается трансмиссивно при нападении инфицированных клещей, их раздавливании, попадании фекалий зараженных клещей на слизистые оболочки и кожу. Заболеваемость у людей носит обычно спорадический характер и регистрируется в основном среди сельских жителей (скотоводов, лесников, охотников, рыболовов) и лиц, попадающих в эндемические очаги. Группой риска являются владельцы собак. Сезонность заболеваемости среди людей определяется наибольшей активностью клещей-переносчиков. Больной человек не опасен для окружающих.
Географическое распространение. Болезнь регистрируется почти повсеместно на территории США, особенно в гористых северо-западных районах (не отмечена лишь в штатах Аляска, Коннектикут, Вермонт, Мэн), в ряде районов Канады, Мексики, Колумбии, Бразилии, Панамы.
Патогенез пятнистой лихорадки Скалистых гор мало изучен, но считается сходным с таковым при эпидемическом сыпном тифе, с некоторыми отличиями. После укуса клеща риккетсии проникают в регионарные лимфатические узлы, а оттуда – в кровь. Первичный аффект на месте внедрения не образуется. Размножение риккетсий происходит в эндотелии сосудов и мышечных волокнах мезотелия. Множественное поражение сосудов можно рассматривать как панваскулит: набухание и пролиферация эндотелия, его некрозы, образование тромбов с их деструкцией и клеточной инфильтрацией у места поражения, а также периваскулярная пролиферация с образованием специфических гранулем, чему способствует также сосудорасширяющее действие токсина. В тяжелых случаях отмечаются обтурирующие формы некротического панартериита с возможными ишемическими очагами в органах и тканях, в том числе мозге и миокарде. Смерть наступает от тяжелых органических и функциональных нарушений сосудистого аппарата.
Иммунитет после перенесенной болезни обычно стойкий, в ряде случаев перекрестный и к другим пятнистым лихорадкам.
Клиническая картина. Болезнь протекает в виде амбулаторных и абортивных форм, а также типично со среднетяжелым и тяжелым течением. Инкубационный период длится при типичном течении 6–7 дней, в легких случаях 5-14 дней, в тяжелых случаях 2–4 дня.
Пятнистая лихорадка Скалистых гор начинается обычно остро с озноба, сильной головной боли, значительной адинамии, болей в мышцах, костях и суставах, повышения температуры тела, нередко с рвоты и носовых кровотечений. Иногда за 1–2 дня до начала болезни у больных отмечается продром: потеря аппетита, астенизация. Температура повышается до 39–41 °C и остается такой до 2 недель, характеризуясь в основном как ремиттирующая. Снижается в виде кризолизиса в течение 3–4 дней, редко в виде лизиса в течение 7–8 дней.
Первичного аффекта, в отличие от других клещевых риккетсиозов, не бывает, редко встречается регионарный лимфаденит. На 2-4-й день болезни, иногда на 5-6-й, появляется обильная пятнисто-папулезная сыпь на всех участках тела, в том числе на лице, нередко волосистой части головы и почти всегда на ладонях и подошвах. На животе она менее выражена. Большинство элементов сыпи при типичном течении превращается в петехии, а при тяжелом течении даже сливается в обширные геморрагии, которые становятся пурпурными и могут некротизироваться, что клинически представляется как гангрена отдельных участков (мягкое нёбо, язычок, мошонка, большие половые губы и т. д.). На слизистой оболочке мягкого нёба возможна энантема, на конъюнктивах – конъюнктивальная сыпь. Исчезновение сыпи начинается через 4–6 дней, на ее месте часто бывают пигментация и отрубевидное шелушение, полностью исчезающее при выздоровлении.
При легком течении имеет место брадикардия, а при тяжелом тахикардия (даже значительная). В легких может быть риккетсиозная интерстициальная пневмония. Со стороны ЖКТ изменения не отмечаются. Печень и селезенка при среднетяжелом и тяжелом течении чаще всего увеличиваются. Характерны изменения со стороны ЦНС: сильная диффузная головная боль, бессонница, эйфория, статус тифозус, галлюцинации и бред. Возбужденность пациентов может смениться заторможенностью вплоть до ступора, бывают патологические рефлексы, гиперестезия, парезы и параличи, снижение слуха, зрения, психические расстройства и неврозы. Такие нарушения могут сохраняться длительное время – до месяца и больше, но потом бесследно исчезают. Может быть дрожательный и менингеальный синдромы, судороги. В случаях смерти больные погибают в состоянии комы. В крови чаще отмечают нейтрофильный лейкоцитоз. Длительность острого периода болезни – 2–3 недели. Выздоровление наступает медленно и после тяжелого течения может затянуться на несколько месяцев.
Течение болезни подразделяют на амбулаторную форму с неясной сыпью или без нее с субфебрильной температурой до 1–2 недель, абортивную форму с внезапным подъемом температуры, быстро проходящей сыпью и длительностью лихорадочной реакции до 7 дней, типичную форму с характерной клинической картиной и длительностью температурной реакции до 3 недель и молниеносную форму с тяжелым токсикозом, длительностью болезни 3–4 дня и летальным исходом. Последняя регистрируется в Бразилии, где она представляется как злокачественная разновидность пятнистой лихорадки Скалистых гор.
Осложнения (обусловливаются преимущественным патогенезом болезни): геморрагические проявления в различных органах (носовые, кишечные, почечные кровотечения), флебиты, ириты, нефриты, невриты, гемиплегии, пролежни. После перенесенной болезни могут надолго оставаться глухота, нарушения зрения, облитерирующий эндартериит. Из вторичных осложнений нередки пневмонии стафилококковой или пневмококковой природы.
Диагностика. В типичных случаях в эндемических очагах болезнь может быть диагностирована или заподозрена по клиническому симптомокомплексу. В качестве серологических тестов при тяжелом течении относительное диагностическое значение имеет реакция Вейля – Феликса с протейными антигенами ОХ-19 и ОХ-2, так как диагностические титры выявляются между 10–15 днями болезни (при легкой форме болезни реакция отрицательная). Более достоверной является ИФА в постановке ее с антигеном из риккетсий Риккетса: в положительных титрах она появляется со 2-й недели и сохраняется 6–8 лет.
У пациентов с пятнистой лихорадкой Скалистых гор серологические реакции, в частности ИФА, могут быть положительными с другими риккетсиозными антигенами клещевой группы и не бывают перекрестными с антигенами из риккетсий Провацека, Музера и Бернета. При использовании высокоочищенных корпускулярных антигенов этого дефекта РСК можно избежать. Более точная лабораторная диагностика осуществляется методом РНИФ (рекомендован ВОЗ в 1993 г.), разработана и ПЦР-диагностика.
Лечение. Наиболее эффективен тетрациклин, который назначают по 0,5 г 4 раза в сутки в течение 5–7 дней. При тяжелых формах в течение первых суток антибиотик лучше вводить парентерально (внутримышечно). Снижение температуры тела с быстрым улучшением общего состояния достигается через 48–72 ч. С учетом частого появления тромбогеморрагического синдрома рекомендуется гепарин по 40 000-60 000 ЕД в сутки, лучше капельно в 5 % растворе глюкозы. Проводят дезинтоксикацию, по показаниям назначают сердечно-сосудистые, в основном вазопрессорные средства.
Прогноз. Пятнистая лихорадка Скалистых гор является одним из наиболее тяжелых риккетсиозов. Летальность в разных эндемических очагах без специфической антирик-кетсиозной терапии колеблется от 5-10 до 80 %. Наиболее злокачественные формы пятнистой лихорадки Скалистых гор отмечаются в северо-западных штатах США и в Бразилии. С использованием для лечения антибиотиков летальность достигает 8 %.
Профилактика осуществляется двумя способами: борьба с клещами как резервуаром и переносчиками возбудителя; раннее назначение антибиотиков тетрациклинового ряда при появлении лихорадки у пациентов, подвергшихся нападению клещей.
В США была разработана вакцина из зараженных клещей по методу Спенсера и Паркера или из желточных оболочек зараженных по Коксу куриных эмбрионов. Теоретически есть возможность создания вакцины против возбудителей всей группы пятнистых лихорадок. Однако вакцинация не представляется рациональной из-за отсутствия лицензированной коммерческой вакцины и неопределенности круга лиц, подлежащих ей.
Лихорадка цуцугамуши
Лихорадка цуцугамуши – острая инфекционная болезнь, вызываемая риккетсиями цуцугамуши, передаваемыми личинками краснотелковых клещей. Характеризуется наличием первичного аффекта, лимфаденопатии и макуло-папулезной сыпи.
Синонимы: японская речная лихорадка, краснотелковый риккетсиоз, кустарниковый тиф, тропический клещевой сыпной тиф; англ, scrub typhus.
Впервые болезнь описана в Японии в 1810 г. Хасимото, который и использовал для ее названия народный термин «цуцугамуши», что означает «клещевая болезнь». Толчком к новому этапу изучения болезни была высокая заболеваемость в американских и английских войсках в Юго-Восточной Азии в годы Второй мировой войны.
Этиология. Возбудитель болезни, ранее называемый Rickettsia tsutsugamushi (или Rickettsia oriental is), в 1995 г. выделен в отдельный род Orientia и называется Orientia tsutsugamushi. Это плеоморфный микроорганизм, размножается только в цитоплазме клеток хозяина. Как и большинство других риккетсий, нестоек в окружающей среде.
Различают три основных серологических типа возбудителя: Gilliam (выделен в Бирме в 1944 г.), Karp (выделен в Новой Гвинее в 1949 г.), Kato (выделен в Японии, вызывает тяжелое течение болезни), некоторые другие штаммы. Риккетсии цуцугамуши образуют группу из вариантов неодинаковой антигенной структуры. Этим и объясняют различную тяжесть патологического процесса у людей: от инаппарантной инфекции до тяжелейших форм.
Эпидемиология. Лихорадка цуцугамуши – типичная природно-очаговая болезнь. Основным источником и резервуаром инфекции являются личинки краснотелковых клещей, которые нападают на людей и животных для кровососания. Дополнительным резервуаром инфекции считают прокормителей личинок клещей – мышевидных грызунов, сумчатых и насекомоядных, вовлекающихся в природном очаге в процесс циркуляции риккетсий. Заражение людей связано с пребыванием в соответствующих эндемических очагах, для которых характерны кустарниковые и травянистые заросли, заселяемые краснотелковыми клещами.
На позвоночных паразитируют только шестиногие личинки краснотелковых клещей (мелкие существа красного цвета), причем только один раз и только на одном хозяине. При нападении на человека или на животных они, не причиняя боли, присасываются к коже. Получив вместе с кровью от животного (резервуара) возбудителя болезни, личинка не может передавать его другому животному или человеку, а лишь трансфазно – нимфам, а от них – взрослым клещам, которые живут в почве и питаются соками растений. Последние трансовариально передают его новому поколению личинок. Следовательно, только в следующем году новое поколение личинок, вылупившихся из яиц, отложенных зараженными самками, будет способно передать возбудителя болезни людям или животным. Заболеваемость регистрируется в эндемичных очагах, в основном в период наибольшей численности клещей (июле – сентябре). Описаны случаи лабораторного заражения при попадании инфекции на слизистые оболочки глаз или аэрогенно.
Географическое распространение. Болезнь регистрируется в 16 префектурах Японии, на островах Малайского архипелага, в странах Юго-Восточной Азии, Северной Австралии, Приморском крае России, в южной части о. Сахалин (рис. 6).
Патогенез. В основе своей патогенез лихорадки цуцугамуши идентичен таковому при сыпном тифе как в качественном, так и в количественном отношении, но с тем размышлением, что характерным в данном случае является первичный аффект и регионарный лимфаденит.
Рис. 6. Географическое распространение лихорадки цуцугамуши (Tropical Infectious Diseases, 2011)
Основные стадии патогенеза:
1) внедрение риккетсий в организм человека;
2) адаптация их к клеткам эндотелия сосудов в месте внедрения и в регионарных лимфатических узлах с образованием первичного аффекта и регионарного лимфаденита;
3) проникновение риккетсий в циркуляторную систему с диффузным развитием в клетках эндотелия сосудов, образованием в них узелков (гранулем) и последующим выходом в кровь;
4) риккетсиемия с развитием генерализованного риккетсиозного полиаденита;
5) риккетсиозная интоксикация;
6) диффузный занос возбудителя болезни в паренхиматозные органы и ткани;
7) развитие в серозных полостях (перикардиальной, плевральной, брюшной) различной степени воспалительных изменений с появлением свободного экссудата;
8) развитие реактивно-аллергических реакций;
9) иммунологическая перестройка организма;
10) реконвалесценция.
Причины смерти – тяжелая интоксикация, сосудистые осложнения, миокардит, энцефалит, вторичная пневмония.
В процессе болезни создается малостойкий и непродолжительный иммунитет, ввиду чего наблюдается повторная заболеваемость.
Клиническая картина. Инкубационный период колеблется от 5 до 21 дня, чаще 7-11 дней. Болезнь в этот период ничем не проявляется, но вскоре после укуса личинок клещей появляется первичный аффект и почти сразу после этого – регионарный лимфаденит.
Некоторые авторы считают возможным выделить, как и при эпидемическом сыпном тифе, три периода в течении болезни: начальный, или доэкзантемный (первые 3–4 дня); экзантемный, или разгар болезни (последующие 4–8 дней); период реконвалесценции.
В типичных случаях болезнь начинается, как правило, внезапно, с появлением чувства жара, выраженного озноба, встречающегося у 83 % больных, или познабливания, головной боли, боли в области глазниц, пояснице, конечностях, в том числе и суставах, общей слабости и разбитости, повышения температуры.
Продромальные явления – недомогание, головокружение, несильная головная боль – наблюдаются редко. В первые 2–3 дня головная боль, обычно диффузная, усиливается до значительной. Температура тела достигает 40^41 °C, постоянная или ремиттирующая. Нарастает слабость и разбитость, характерна значительная потливость. Рано появляется бессонница и раздражительность. Часто пациентов беспокоят сухой кашель и боли в горле.
Объективно выявляются гиперемия кожи лица и шеи, инъекция сосудов склер, некоторая отечность век и легкая одутловатость лица, возможны конъюнктивальная сыпь, гиперемия слизистой оболочки мягкого нёба и язычка. Со 2-3-го дня может быть энантема. С первых дней отчетливо проявляются относительная брадикардия, часто с дикротией пульса, выраженная гипотония. С 3-4-го дня у многих больных отмечается увеличение печени и селезенки.
Появляющийся почти сразу же после укуса личинок первичный аффект безболезнен, потому выявляется лишь при обращении пациента за медицинской помощью. Он выглядит в виде воспалительно-инфильтрированного очага кожи размером 0,2–1,5 см в диаметре. Чаще первичный аффект выявляется у вновь прибывших в эндемический район лиц в 80-100 % случаев, у местного населения значительно реже. Место локализации разнообразное. Исчезает он через 3–4 недели после отпадения корочки, образующейся в центре на месте некротического участка.
Возникающий вскоре после образования первичного аффекта или даже одновременно с ним регионарный лимфаденит обнаруживается по припуханню и некоторой чувствительности пораженного участка. Пораженные лимфоузлы не нагнаиваются, не спаиваются между собой и с окружающей кожей, цвет которой остается нормальным. Характерна генерализованная лимфаденопатия, обусловленная гематогенной диссеминацией риккетсий. Обратное развитие происходит через 4–5 недель от начала болезни.
Сыпь появляется почти у всех больных на 4-7-й день болезни, почти всегда обильна и полиморфна: сначала пятнистая, затем пятнисто-папулезная. Распространяется на все участки тела. Исчезает через 2–3 дня при преобладании розеол и через 5–6 дней при преобладании папул. После исчезновения элементов сыпи кратковременно может наблюдаться пигментация.
Сердечно-сосудистая система реагирует относительной брадикардией, обычно с дикротией пульса, гипотонией, приглушением тонов сердца и с расширением в тяжелых случаях его границ. Электрокардиографически выявляется снижение вольтажа и уплощение зубца Т. В тяжелых случаях смена брадикардии тахикардией, экстрасистолией и ритмом галопа рассматривается как тяжелый в прогностическом отношении признак и является следствием выраженного интерстициального миокардита. Характерным для данного риккетсиоза считается снижение систолического АД ниже 100 мм рт. ст.
Со стороны органов дыхания у многих пациентов уже в ранние сроки болезни появляется сухой, нередко изнурительный кашель, как следствие диффузного трахеобронхита или специфической интерстициальной пневмонии. В случае присоединения вторичной микрофлоры на фоне измененной легочной ткани развиваются очаговые, сегментарные и лобарные пневмонии.
Нетипична и симптоматика изменений органов ЖКТ: отмечаются снижение аппетита, жажда, могут быть рвота, диарея и умеренные боли в животе, по-видимому, как следствие увеличения мезентериальных узлов. У некоторых пациентов возможны запоры. Язык почти всегда обложен белым и серогрязным налетом. У небольшой части пациентов увеличена печень, у 30–50 % увеличивается селезенка. Поражение почек клинически не манифестируется, хотя на секции и находят диффузный интерстициальный нефрит.
Поражения ЦНС очень напоминают поражения при эпидемическом сыпном тифе. Пациентов сильно беспокоит головная боль и бессонница; они эйфоричны, легко возбудимы, раздражительны. В пределах 5-8-го дня болезни могут появиться заторможенность и ступорозное состояние с признаками делирия, общий тремор, мышечные подергивания и даже изолированные судороги конечностей, тифозный статус. В крови чаще присутствует лейкопения с относительным лимфоцитозом.
Реконвалесценция при лихорадке цуцугамуши наступает не так быстро, как при других риккетсиозах. Через 2–5 недель температура тела начинает нормализовываться, лишь иногда могут быть повторные волны субфебрилитета, вероятно, вследствие аллергизации организма, но не более 3–5 дней. Может затягиваться астенизация организма, выздоровление полное. В доантибиотический период для восстановления нормальной деятельности сердечно-сосудистой и центральной нервной систем общий срок госпитализации достигал 8–9 недель.
Болезнь протекает в легкой, среднетяжелой, тяжелой и очень тяжелой формах. В последнее время нередко сообщается о стертых формах и инаппарантной инфекции.
Осложнения: наряду со специфическим поражением легких в виде риккетсиозной бронхопневмонии или интерстициальной пневмонии, которые развиваются в первые 5–8 дней болезни, может присоединяться вторичная микрофлора с развитием бактериальной пневмонии, абсцессов легких. Возможны паротит, тромбофлебиты, пролежни, геморрагические осложнения.
Диагностика проводится с учетом эндемического очага болезни (восточные районы Азиатского материка, в том числе южные районы Приморского края и Южного Сахалина), эпидемиологических особенностей (укусы краснотелковых клещей) и клинической картины. Подтверждается диагноз с помощью ИФА, необходимо нарастание титров в динамике. ВОЗ рекомендует для диагностики непрямой метод иммунофлюоресценции (1986). В затруднительных случаях осуществляется выделение риккетсий из крови пациентов с заражением белых мышей. Может использоваться метод ПЦР. с выделением ДНК возбудителя из крови, биоптатов кожи и лимфатических узлов.
Дифференцируют болезнь с эпидемическим и крысиным сыпным тифом, острыми инфекционными эритемами, псевдотуберкулезом, лекарственной болезнью, лихорадкой денге. Клиника лихорадки цуцугамуши весьма схожа с эпидемическим сыпным тифом, но отличается наличием первичного аффекта, регионарного лимфаденита, генерализованной лимфа-денопатии, распространенной и обильной розеолезнопапу-лезной сыпи, брадикардии, гипотонии, лейкопении (или нормоцитоза) с относительным лимфоцитозом.
Лечение пациентов с лихорадкой цуцугамуши проводят, прежде всего, с использованием антибиотиков группы тетрациклина или левомицетина, эффект от которых выявляется через 36 ч. Доксициклин назначают по 0,1 г 2 раза в сутки, лееомицетин по 0,5–0,75 г 4 раза в сутки; курс лечения -5-7 дней. Альтернативными препаратами считаются рифампицин и азитромицин. При более коротких курсах антибиотикотерапии в половине случаев возникают кратковременные рецидивы болезни. С учетом возможности тромбоэмболических осложнений назначают гепарин. При наслоении вторичной бактериальной флоры необходима соответствующая антибиотикотерапия.
Прогноз. Раньше летальность была значительной, в различных очагах достигала 20–50 % и более, с началом применения антибиотиков почти не наблюдается.
Профилактика, по существу, такая же, как и при других клещевых риккетсиозах. Дополнительно проводятся мероприятия по ликвидации выплода краснотелковых клещей, что достигается уничтожением диких зарослей, осушением и перепахиванием почвы. В эндемичных очагах используется химиопрофилактика доксициклином 1 раз в неделю по 200 мг внутрь.