1. Признания изнутри
«Принимай по две витаминки в день, одну зелененькую и одну красненькую», – сказала мама. Мне было всего восемь лет, но я спросил: «Зачем?»
«Это полезно».
«С чего ты взяла?»
«Дедушка сказал».
Вот и весь разговор. Слова деда в нашей семье не подвергались сомнению. Он был опытным врачом общей практики и, следовательно, не мог ошибаться. Изучая медицину, я однажды спросил его, не осталось ли у него каких-нибудь старых учебников, чтобы я мог сравнить их с моими и понять, как наука шагнула вперед за последние 50 лет. Его ответ меня ошеломил. Оказывается, после получения диплома он пожертвовал все свои книги студентам младших курсов, полагая, что и так уже помнит все, что ему нужно!
Я относился к деду с глубоким уважением и ценил его превосходную память, но во мне заговорил скептик. Как мог он быть уверен в пользе таблеток? Тем более они были невкусными и плохо пахли, несмотря на сахарное покрытие; когда я открывал банку с витаминами, то будто бы оказывался в аптеке.
Я бросил принимать таблетки, и мама, конечно же, догадалась, почему они не кончаются, но не стала заставлять меня их есть.
Тогда, в конце 1950-х, все казалось простым и понятным. Витамины необходимы организму – значит, есть таблетки, их содержащие, полезно для здоровья. Но биология куда сложнее, чем кажется. Человеческие особи миллионы лет шли к своему нынешнему облику, который отлично адаптирован к окружающей среде. Питаясь разнообразно, мы и так получаем достаточно витаминов и микроэлементов. Если некоторые наши предки получали их слишком мало, то имели меньше шансов продолжить род, чем те, кто либо нуждался в меньшем количестве витаминов, либо легче их усваивал.
Еще одно воспоминание детства показывает, насколько лекарственный маркетинг вредоносен и лжив. Погода в Дании в целом плохая, и родители, работавшие учителями и имевшие длинные отпуска, каждое лето уезжали на юг с палаткой. Сначала в Германию и Швейцарию, но, попав несколько раз под проливные дожди даже там, стали ездить в северную Италию. Мой дед давал нам с собой препарат от поноса энтеровиоформ (клиохинол). Он появился на рынке в 1934 году, но изучен был очень плохо2. Дед не знал, и представитель швейцарской компании Ciba ему не сообщил, что лечебные свойства препарата в отношении диареи были спорными: он действовал только на лямблию и шигеллу, и то не гарантированно, поскольку не было ни одного рандомизированного исследования, сравнившего препарат и плацебо. Кроме того, вероятность повстречать эти микроорганизмы в Италии отсутствовала. Диарею у путешественников почти всегда вызывают другие бактерии или вирусы, а не шигелла.
Да, для работы ферментов нам необходимы жизненно важные минералы, например цинк и медь. Но если их будет слишком много, у организма случится интоксикация. Учитывая все, что мы знаем о человеческом теле, нет поводов считать, что витамины укрепляют здоровье. Та история из детства – мое самое раннее воспоминание о медицинском профилактическом вмешательстве, и прошло около 50 лет, прежде чем стало известно, полезны витамины или вредны. Анализ плацебо-контролируемых исследований антиоксидантов (бета-каротин, витамин А и витамин Е), проведенный в 2008 году, показал, что они увеличивают общую смертность1.
Как и многие другие врачи общей практики вплоть до наших дней, дед ценил визиты торговых представителей, но он стал жертвой теневого маркетинга, который привел к слишком частому использованию этого препарата3. Компания Ciba рекламировала клиохинол как средство борьбы с амебной дизентерией2, но, выйдя в 1953 году на прибыльный японский рынок, она уже толкала клиохинол по всему миру в качестве лекарства при всех формах дизентерии. Этот препарат нейротоксичен и вызвал катастрофу в Японии, где у 10 000 человек к 1970 году развилась подострая миело-оптическая невропатия (ПМОН)2. Жертвы ПМОН сперва страдали от покалывания в стопах, потом от полной потери чувствительности, а затем это переходило в паралич стоп и ног. У многих других развилась слепота и иные серьезные глазные заболевания.
В компании Ciba, которая позже стала компаниями Ciba-Geigy и Novartis, знали о вреде, но скрывали это десятилетиями4. Когда стало известно о трагедии в Японии, компания выступила с заявлениями в защиту препарата, указывая, что клиохинол не мог быть причиной ПМОН, потому что он практически не растворяется в воде и не всасывается организмом2. Однако юристы, готовя иск против компании, обнаружили свидетельства того, что препарат действительно всасывается, о чем компания также знала. Уже в 1944 году изобретатели клиохинола, на основании результатов исследований на животных рекомендовали строго контролировать употребление препарата и не принимать его дольше двух недель.
В 1965 году швейцарский ветеринар опубликовал результаты испытаний, показавшие, что у собак, которых лечили клиохинолом, развивались острые эпилептические судороги и они умирали. Угадайте, что компания Ciba ответила на это. Она вставила на упаковку препарата предупреждение, что его не следует тестировать на животных!
В 1966 году два шведских педиатра исследовали трехлетнего мальчика, лечившегося клиохинолом, который имел тяжелые нарушения зрения. Они опубликовали результаты своих исследований в медицинской литературе, а также информировали компанию Ciba, что клиохинол всасывается и может привести к повреждению зрительного нерва. Эти события, в том числе катастрофа в Японии, не оказали никакого видимого влияния на компанию, продолжавшую рекламировать препарат по всему миру. В 1976 году клиохинол был все еще широко доступен как безрецептурный препарат для профилактики и лечения диареи у путешественников, несмотря на отсутствие доказательств эффективности3. Листки-вкладыши в упаковках показали значительные разночтения в дозировке и длительности лечения, показаниях к применению, побочных эффектах и предостережениях в 35 разных странах – полный хаос.
К 1981 году компания Ciba-Geigy уже выплатила более 490 миллионов долларов жертвам японской ПМОН, но продолжала продавать препарат вплоть до 1985 года – то есть в течение 15 лет после катастрофы. Министерство здравоохранения Японии, напротив, запретило препарат в течение месяца после того, как в 1970 году стало известно, что клиохинол вызывает ПМОН.
Эта история также говорит о полной несостоятельности независимых регуляторных агентств, которые должны были принять меры, но не сделали ничего.
Третье мое детское воспоминание о лекарствах, которые использовал дед, связано с кортикостероидами. Когда в 1948 году впервые синтезированный кортизон был дан 14 пациентам с ревматоидным артритом в клинике Майо в Рочестере (штат Миннесота), эффект был чудотворным5.
Результаты были настолько поразительны, что некоторые люди поверили, что изобретено лекарство от ревматоидного артрита. Кортикостероиды высокоэффективны и против многих других заболеваний, в том числе астмы и экземы, но первоначальный энтузиазм быстро испарился, когда обнаружилось, что у них есть много серьезных побочных эффектов.
В середине 1960-х мой дед сломал бедро, и перелом никак не срастался. Он был обездвижен, провел два года в больнице, лежа на спине, с загипсованной ногой. Должно быть, это был своего рода рекорд для перелома шейки бедра. Трудно вспомнить в точности, что он говорил мне, но причиной этого было злоупотребление кортикостероидами в течение многих лет. Лекарство имело так много положительных эффектов, что дед думал, что его стоит принимать даже здоровым людям, чтобы укреплять силы и поднимать настроение. В последующих главах мы увидим, что мечта о лекарстве, легальном или нелегальном, которое улучшило бы наше естественное физическое состояние, настроение или расширило возможности интеллекта, кажется, не умрет никогда.
Возвращаясь в то время, я нахожу очень вероятным, что моего деда убедили принимать кортикостероиды продавцы лекарств, так как они редко говорят что-либо о вреде препаратов, при этом преувеличивая их преимущества, и часто рекомендуют лекарства даже без четких показаний.
Для увеличения объема продаж нет метода лучше, чем убеждать здоровых людей принимать лекарства, которые им не нужны.
Все мои детские воспоминания о лекарствах – негативны. Лекарства, которые должны были приносить пользу, наносили мне вред. Меня укачивало в транспорте, и дед дал мне лекарство от тошноты. Несомненно, это был какой-то антигистаминный препарат, который вызвал у меня такую сонливость и дискомфорт, что после нескольких попыток я решил, что лучше уж тошнота, и отказался его принимать. Вместо этого я просил деда останавливать машину, когда подступала рвота.
Молодые люди ветрены, и им бывает трудно определиться с профессией. В 15 лет я бросил школу, решив стать радиомехаником. Я нескольких лет был страстным радиолюбителем. В середине лета я передумал и пошел учиться в гимназию, теперь убежденный, что стану инженером-электриком, но это также длилось недолго. Я переключился на биологию, которая была одним из самых популярных предметов в конце 1960-х; другим таким предметом была психология. Я знал, что в каждой из этих дисциплин было совсем немного рабочих мест, но меня не беспокоили такие тривиальные вопросы. В конце концов, я стал студентом в 1968 году, когда традиции оказались перевернуты с ног на голову и весь мир был у наших ног. Мы бурлили оптимизмом, и самым главным казалось найти личную философию жизни. Прочитав Сартра и Камю, я стал приверженцем идеи, что не должен следовать обычному порядку вещей, традициям или советам других людей, а должен решать сам за себя. Я вновь передумал и теперь захотел стать врачом.
Вышло так, что я в итоге получил оба образования. Я проводил каникулы у бабушки с дедушкой, и один из таких визитов убедил меня, что не стоит тратить жизнь на то, чтобы быть врачом. На последнем курсе медицинской школы дед пригласил меня к себе на прием. Он принимал в кабинете, расположенном в богатой части Копенгагена, и я не мог не заметить, что многие из проблем, с которыми туда обращались пациенты, не были чем-то действительно серьезным, а являлись следствием их скуки. Многие пациентки ничем не занимались, не работали и имели слуг, которые делали за них все по дому. Поэтому почему бы не нанести визит нежному и красивому доктору, как в анекдоте про трех женщин, которые регулярно встречались в приемной у врача. Однажды одна не пришла, и одна из пришедших спрашивает вторую, что случилось. «Увы, – отвечает та, – она не смогла прийти, потому что заболела».
Изучение животных казалось тогда более важным, и я кинулся заниматься биологией так, как будто это было спортивное состязание, которое поможет мне понять, что же, наконец, делать со своей жизнью. Шансы получить работу были мизерны, поскольку я не занимался исследованиями во время учебы и не предпринимал никаких других инициатив, которые бы заинтересовали работодателей больше, чем опыт остальных 50 выпускников.
Большинство в этой ситуации становилось школьными учителями. Я пытался, но не сложилось. Едва закончить школу и вновь в нее вернуться, с той лишь разницей, что теперь я находился по другую сторону от учительского стола… Я был немногим старше учеников и чувствовал, что принадлежу скорее к ним, чем к племени колег-учителей, которые, кроме всего прочего, невероятно много курили. Я мог бы научиться курить трубку, но все равно не подходил для этой работы, и мне было трудно принять, что этим я буду заниматься следующие 45 лет. Как будто жизнь закончилась прежде, чем началась.
Две вещи особенно раздражали меня в те полгода, что я учился преподавать под руководством другого учителя. В биологии мы редко пользовались учебниками, хотя тогда они были замечательные. В темные 1970-е, когда университеты и академическая жизнь в целом еще находились под влиянием догм, в частности марксизма, не приветствовалось задавать слишком много вопросов или предлагать в корне изменить подход. Мой руководитель требовал, чтобы вместо учебников я сам писал образовательные материалы, потому что они должны были соответствовать времени.
Кто-то метко назвал эти годы периодом вне истории. Я вырезал газетные публикации о нефтяной промышленности и загрязнении окружающей среды и проводил бесконечные часы у копировальной машины, соединяя вместе подборки «Чрезвычайных новостей». Не хочу сказать, что такие вопросы меня не интересовали, но моя тема – биология, наука, которая описывает миллиарды лет развития, так откуда и зачем этот постоянный акцент на том, что произошло вчера?
Другой проблемой стала мода в педагогике, предписывавшая составлять подробный план перед каждой лекцией, с изложением целей обучения, которых я хотел достичь, их подразделов, средств их достижения, и т. д., и т. д. После каждой лекции я, как ожидалось в соответствии с этой модой, должен был проанализировать свое выступление и обсудить с руководителем, удалось ли мне достичь этих целей. Думать о том, чего вы хотите добиться, заранее и оценивать результат впоследствии, конечно, очень разумно, но всего этого было настолько много, что это вытягивало из меня все силы. Мой тип мышления очень отличается от психологии ведущего учет бухгалтера.
Я также читал лекции по химии, и жесткий педагогический шаблон в этой дисциплине просто убивал. Научить людей, как и почему химические вещества реагируют друг с другом, – задача прямолинейная и простая. Как и в математике, здесь есть набор фактов и принципов, которые нужно выучить, и если этого ты не хочешь или не можешь, учитель вряд ли тебе поможет. Представьте себе, что от преподавателя фортепиано требовалось бы строить аналогичные сложные схемы перед каждым уроком музыки и давать себе оценку после каждого урока. Я уверен, этот преподаватель долго бы не выдержал.
Встречи с руководителями напомнили мне уроки датского языка в гимназии, где нас просили интерпретировать стихи. У меня это плохо получалось, и я раздражался, что авторы не написали более ясно, что было у них на уме, если хотели найти понимание у нас – простых смертных. Лектор был в гораздо более выигрышном положении, так как имел на руках золотой стандарт – руководство по интерпретации стихов, которое использовали учителя. Это забавно. Я слышал, как искусствоведы интерпретировали картины, и когда их автора спросили, правы ли они в своих интерпретациях, он засмеялся и воскликнул, что ничего этого не имел в виду, а просто рисовал и получал удовольствие. Пабло Пикассо на протяжении жизни рисовал в самых разных стилях, и однажды его спросили, что же он искал. Пикассо ответил: «Я не ищу, я нахожу».
По мнению учеников, я вел уроки хорошо, но не по мнению начальства. Мне было сказано, что я мог бы пройти практику, но с такой оценкой, которая создаст трудности для работы преподавателем. Меня предпочли завалить, чтобы дать мне возможность подумать, действительно ли я хочу быть учителем. Это единственный раз, когда я не сдал экзамен, но я безмерно благодарен им за это мудрое решение. Я вложил слишком мало усилий в новую профессию. Университетские годы были настолько легкими, что я не думал о работе в вечернее время, в отличие от более успешных будущих учителей. Я понятия не имел, что меня считали труднообучаемым. Позже я более 20 лет преподавал в университете теорию науки.
Я несколько раз посылал резюме на вакансии химика и биолога, но получал отказ, и тогда дед предложил мне пойти в фармацевтическую промышленность. Я послал три заявки и получил приглашения на два интервью. Первое собеседование было странным. Переступив порог офиса, я почти ощутил запах витаминов из детства. Рекрутер имел запыленный вид и был лысоват, но с длинными бакенбардами, которые делали его идеальным персонажем вестерна, продающим змеиное масло или виски, – тем, у кого вы никогда бы не купили подержанный автомобиль. Он вызывал у меня ассоциации с торговцами женским нижним бельем и духами. Даже название компании было старомодным. Мы оба чувствовали себя неловко в присутствии друг друга.
Вторая компания была современной и привлекательной. Это была Astra Group со штаб-квартирой в Швеции. Я получил работу и провел 7 недель в Седертелье и Лунде на различных курсах, в основном посвященных физиологии человека, различным болезням и лекарствам. Был также курс «Информационные технологии», который я предложил переименовать в «Технологии продаж». Руководитель курса никак это не прокомментировал, но курс был посвящен тому, как манипулировать врачами, убеждая их рекомендовать продукты нашей компании, а не ее конкурентов и применять все больше и больше наших препаратов в лечении новых пациентов, постоянно повышая дозы. Главной целью было увеличение продаж, и мы учились этому с помощью ролевых игр, в которых некоторые из нас играли различных врачей, от старомодных до идущих в ногу со временем, а другие пытались любой ценой заключить с ними сделку.
Когда я узнал о масштабах потребления лекарств, моя первая мысль была: «Черт возьми, удивительно, что существует настолько много лекарств, для всех видов заболеваний. Неужели они так эффективны, что это оправдывает столь массовое распространение?»
Я ходил по району, продавая лекарства (официально моя должность называлась «фармацевтический представитель»), и посещал врачей общей практики, специалистов и больницы. Мне это не нравилось. У меня было академическое образование, диплом с высокими оценками, и я чувствовал себя униженным, разговаривая с врачами, которые иногда грубили мне, чему я не был удивлен. Должно быть, их раздражали продавцы лекарств, и я часто задавался вопросом, почему они вообще согласны со мной разговаривать. Компаний на рынке было так много, что зачастую врача общей практики посещало несколько продавцов в неделю.
Мои академические знания никак не применялись, и я понял, что быстро забуду все, чем учился в универсистете, если не сменю работу. К тому же эта работа угрожала моей самооценке и идентификации себя как личности. Чтобы быть эффективным продавцом, нужно стать хамелеоном, научиться адаптировать себя к собеседнику. Играя каждый день множество ролей и притворяясь, что согласен с врачами, теряешь себя. Я прочитал несколько работ Серена Кьеркегора и знал, что потеря себя – самое страшное, что может случиться с человеком. Если вы обманываете не только врачей, но и себя, становится слишком больно смотреть в зеркало и принимать то, что вы видите. Легче жить с ложью, и много лет спустя меня глубоко тронул спектакль по пьесе Артура Миллера «Смерть торговца» (1949), который я посмотрел в лондонском театре. Я точно знал, о чем пьеса.
Врачи слушали мою рекламную болтовню, не задавая неудобных вопросов, но пару раз говорили мне, что я неправ. Компания Astra разработала новый тип пенициллина – азидоциллин, которому дала броское название – глобациллин, как будто он эффективен против всего. В одну из наших кампаний мы пытались продать его как препарат для лечения острого синусита. Мы сообщали врачам об исследовании, которое показало, что препарат проникает в слизистые труднодосягаемых пазух, где и располагаются бактерии, и указывали, что в этом якобы заключается преимущество перед обычным пенициллином. Хирург-отоларинголог объяснил мне, что невозможно взять биопсию и измерить концентрацию антибиотика в слизистой оболочке, так как неизбежно в образце биоптата будут присутствовать капилляры, концентрация антибиотика в которых будет выше. Было очень унизительно слышать от специалиста, что компания меня обманула. Ученые должны уметь думать независимо, но мне не хватало навыков, чтобы делать это в медицинском контексте.
Другой аргумент в пользу нового, более дорогого препарата заключался в том, что его влияние на Haemophilus influenza, гемофильную палочку, было в 5–10 раз больше, чем у пенициллина. Это утверждение было основано на результатах лабораторных экспериментов с чашками Петри. Вот правильные вопросы, которые следовало бы задать:
1. Эти исследования проводила компания или независимые эксперты?
2. Каков эффект лечения острого синусита пенициллином или азидоциллином, по сравнению с плацебо? И если есть эффект, то оправдывает ли он рутинное лечение синусита антибиотиками, учитывая побочные эффекты препаратов?
3. Самое главное: был ли азидоциллин сравнен с пенициллином в рандомизированных испытаниях по лечению острого синусита, и был ли его эффект сколько-нибудь выше?
Такие вопросы дали бы понять, что нет никаких причин принимать азидоциллин. Тем не менее мы с нашими сомнительными аргументами преуспевали в регулярных продажах препарата некоторым врачам, однако сейчас его изъяли с рынка.
Всего через 8 месяцев работы продавцом я стал менеджером по продуктам, совместно с менеджером по продажам ответственным за письменные материалы и за трехлетние кампании. Я не испытываю гордости, вспоминая то, чем мы занимались. Мы продавали препарат против астмы, тербуталин (бриканил), и во время одной кампании пытались убедить врачей, что пациенты нуждаются в постоянном лечении не только таблетками, но и ингаляторным спреем. Опять же, мы не давали врачам необходимой информации, то есть результатов рандомизированных испытаний комбинированной терапии по сравнению с лечением либо спреем, либо таблетками.
Смерти астматиков были вызваны ингаляторами
Сегодня настоятельно не рекомендуется регулярное лечение с помощью ингаляторов, содержащих лекарства, такие как тербуталин. Оно даже было запрещено в большинстве клинических рекомендаций из соображений безопасности. Эпидемиолог Нил Пирс из Новой Зеландии опубликовал тревожный отчет о мощи фармацевтической промышленности и подкупленных ею союзниках среди врачей, лечащих астму6. Когда ингаляторы появились на рынке в 1960-е, смертность астматиков возросла вместе с их продажами, и после того, как регуляторные агентства предостерегли пациентов от чрезмерного их использования, и смертность, и продажи вновь снизились. Пирс решил изучить в деталях один из препаратов, изопреналин от компании Riker, которая послала ему данные, ожидала, что он опровергнет теорию о лекарствах, приводящих к смерти. Однако он ее подтвердил и послал результаты в компанию (чего никогда не следует делать), и тогда Riker подала на него в суд. Его университет пообещал, что, если что, предоставит своих адвокатов, и Пирс опубликовал свою работу. Однако в результате он подвергся яростным нападкам специалистов по астме.
Врачи, как правило, очень злятся, если им сказать, что они причинили вред пациентам, даже если они это сделали из лучших побуждений. Я написал целую книгу о том, как в 1999 году обнародовал вредоносные последствия рутинной маммографии, которая превращает здоровых женщин в онкологических пациенток7.
Но это было в 1972 году. Результаты Пирса были правильными уже тогда, однако, когда 16 лет спустя он вернулся к исследованиям в области астмы, эксперты-пульмонологи заявили ему, что его теория была опровергнута. Никто так и не смог объяснить, почему и что, в таком случае, вызвало повышение и снижение показателя смертности от астмы в 1960-е. Казалось, ложное мнение насаждалось намеренно и подпитывалось индустрией сомнения, то есть фармацевтические компании заказывали некачественные исследования своим консультантам среди специалистов по астме. «Сомнение – наш продукт», – сказал однажды исполнительный директор табачной компании8, и эта дымовая завеса, кажется, работает всегда. Создайте много оплаченного шума и запутайте людей, посейте неверие в строгое научное исследование и веру в информационный шум.
В 1976 году в Новой Зеландии началась новая эпидемия смертей среди астматиков. Когда коллеги Пирса предположили, что это могло быть вызвано избыточным числом лекарств, это было встречено крайне негативно официальной Организацией астматиков, члены которой считали, что проблема – в недостаточном лечении. Это стандартная позиция промышленности, и, действительно, основной организацией, финансирующей исследования астмы в Новой Зеландии, была компания Boehringer Ingelheim (Берингер Ингельхайм), производитель фенотерола (беротека).
Когда Пирс и соавторы выяснили, что новая эпидемия зеркально повторяла кривую продаж фенотерола, начался настоящий ад. Они встретили огромное сопротивление, со всех сторон раздавались требования, чтобы другие лица тщательно изучили данные; сама компания также запросила результаты испытаний. Адвокат предусмотрительно посоветовал им игнорировать все юридические угрозы и не показывать статью представителям компании, пока она не будет принята к публикации.
Давление росло со всех сторон, даже со стороны Медицинского исследовательского совета, хотя он не финансировал исследование, и со стороны университета. Они не понимали или игнорировали тот факт, что не имеют никакого права вмешиваться в исследования. Значит, нужно было идти наверх – в Департамент здравоохранения, однако стало известно, что компания Boehringer Ingelheim опередила ученых.
Распространились ложные слухи, в том числе обвинения, что не было никакого протокола исследования, хотя этот протокол видели и в Фонде по астме, и в Медицинском исследовательстком совете (обе организации отказались финансировать исследование). Компании Boehringer Ingelheim удалось отсрочить – и почти предотвратить – публикацию в журнале «Ланцет», который испугался выпускать статью под огромным давлением. Журнал «Ланцет» получал от компании по нескольку многостраничных факсов каждый день и вынужден был попросить это прекратить.
Boehringer Ingelheim много инвестировала во врачей, и это окупилось. Симпатии врачей были на ее стороне, они боялись, что подразделение компании в Новой Зеландии может закрыться, и думать забыли о пациентах. Департамент здравоохранения также встал на сторону компании и нарушил конфиденциальность, предоставив ей копию рукописи, которую она запрашивала у исследователей.
Ситуация сложилась хуже некуда. Первое исследование ученых не получило финансовой поддержки, и так же было со следующим. Больница Данидин отказала им в доступе к своим данным. Департамент здравоохранения не давал никаких гарантий, что они не покажут результаты второго исследования компании, и когда компания не получила рукопись от исследователей, она запросила ее из университета, пользуясь законом о свободе информации. Boehringer отдала данные независимых ученых своим проплаченным друзьям, чтобы они вышли с другими результатами раньше появления оригинальных данных в печати.
Рыночная доля фенотерола снизилась с 30 % до менее чем 3 % всего за 3 года, и смертность астматиков упала одновременно с этим, подтверждая и узаконивая исследования Пирса и его соавторов.
Это было возмутительным преступлением против базовых этических правил науки, но, несмотря на грязные методы, компания Boehringer проиграла битву.
Теневой маркетинг и исследования
Однажды мы пришли к пульмонологам и показали им фильм о маленьких белых частицах, помещенных в слизь трахеи. Мы записали движение этих частиц в направлении ротовой полости с введением и без введения тербуталина пациентам. Мы пытались доказать, что реснички передвигали эти частицы быстрее под воздействием тербуталина. Нужно было убедить врачей, что этот препарат полезен не только для лечения астмы, но и при хронических бронхитах. Пациенты-бронхитники много кашляют, поэтому мы утверждали, что быстрый транспорт раздражителей из легких якобы очень важен. Но один простой вопрос доказал бы, что король голый. Не было никаких рандомизированных исследований, показавших, что тербуталин помогает пациентам с хроническим бронхитом. Даже сегодня этот препарат одобрен только для лечения астмы и других бронхоспазмов, но не для хронического бронхита.
Реклама лекарств с неутвержденными показаниями – это противозаконно, ее еще называют «офф-лейбл». Как мы увидим в следующей главе, незаконный маркетинг очень распространен, и компаниям из раза в раз удается обходить закон. Обсуждение результатов исследования с врачами не является противозаконным, и поэтому мы могли показывать им фильм, не нарушая тем самым закон до тех пор, пока прямо не предлагали использовать препарат для лечения хронического бронхита. Если бы они спросили, мы бы сказали, что запрещено рекомендовать препарат по этому показанию, но результаты исследования так интересны, что врачи могут свободно использовать лекарства по своему усмотрению. Это абсурд, но такие косвенные рекомендации не являются противозаконными. На мой взгляд, их также нужно запретить. Нет никаких оснований показывать предварительные результаты практикующим врачам, следует обсуждать их только с академическими исследователями, чтобы продумать детали клинических испытаний, и дождаться, пока новые показания будут утверждены независимыми регуляторными органами.
Мы так же балансировали на грани закона и по другим показаниям, но прежде, чем я расскажу об этом, объясню, что такое Кокрейновское Сотрудничество. Это бесприбыльная организация, основанная в 1993 году Иэном Чалмерсом в Оксфорде, Великобритания. Она строилась на основе общего убеждения исследователей и врачей в том, что большинство медицинских испытаний характеризуются низким качеством и являются предвзятыми. Нас объединило осознание того, что необходим строгий систематический анализ рандомизированных исследований, который четко определял бы, в чем преимущества и недостатки лекарств. Кокрейновское Сотрудничество быстро развивалось и сейчас объединяет около 30 000 человек. Обзоры публикуются в электронном виде в Кокрейновской библиотеке, существует уже более 5000 таких обзоров, и их число постоянно растет. Половина населения мира имеет свободный доступ к обзорам через национальные подписки, обычно финансируемые правительствами; другая половина имеет доступ к рефератам.
Кашель – очень распространенное явление, и существует огромный рынок безрецептурных лекарств от кашля. Кокрейновский систематический обзор рандомизированных исследований показывает, что ни одно из них не является эффективным9, то есть все эти лекарства – пустая трата денег пациентов.
Лекарства типа тербуталина, как выяснилось, также не работают10, но кто-то в компании Astra посчитал, что мы должны намекать врачам, что он помогает от кашля, ссылаясь на исследование, иллюстрированное пресловутым фильмом о слизи.
Я в это не верил. Почему препарат, который используется для расширения дыхательных путей астматиков, должен влиять на кашель, который не вызван бронхоспазмом? Независимо от юридических тонкостей, я расцениваю это как продвижение офф-лейбл. Никто не сможет засвидительствовать, предлагала ли компания врачам тербуталин в качестве препарата от кашля, так как большинство встреч проходили один на один.
Конечно, мы делали и что-то хорошее. Например, выпустили иллюстрированное руководство для астматиков, рассказывающее о восьми шагах использования спрея. Руководство показывало, как оценить оставшееся число доз по тому, будет ли контейнер плавать или пойдет ко дну, если его погрузить в воду.
Я проработал в компании Astra с 1975 по 1977 год. За это время мы запустили новый продукт – цинковые пастилки для лечения венозных и ишемических язв на ногах, а также очень редкой болезни – энтерогепатического акродерматита, которая вызывала дефицит цинка. У меня до сих пор остался 20-страничный буклет, который я написал об этом лекарстве, основанный на аналогичной брошюре на шведском языке.
Показательно сравнить брошюру с Кокрейновским обзором цинка как лекарства от язв на ногах11. Результаты исследования, представленные в брошюре и опубликованные в престижном журнале «Ланцет», впечатляли12. Согласно им, язвы у 52 пациентов, принимавших цинк, зажили через 32 дня лечения, тогда как 52 пациентам, получавшим плацебо, потребовалось для этого 77 дней. Однако испытание было ненадежным. Брошюра заявляла, что поскольку результаты первых 16 пациентов ясно показали, какую группу лечили цинком, исследование в двойном слепом варианте продолжено не было. Оно было исключено из Кокрейновского обзора, поскольку слепые исследования должны быть рандомизированными.
В брошюре сообщалось о положительных эффектах, полученных в результате рандомизированных исследований, но кокрейновские авторы интерпретировали те же испытания по-другому. Они включили в обзор шесть маленьких испытаний низкого качества и не нашли никаких доказательств полезных эффектов цинка. Как и глобациллин, цинк исчез с рынка.
В 1977 году я был приглашен на работу в компанию Astra-Syntex – новое совместное предприятие Astra и калифорнийской компании Syntex. Моя задача заключалась в создании медицинского отдела, и мне предстояло взять на себя ответственность за клинические испытания и регистрацию новых лекарственных препаратов и показаний к применению. Я был счастлив уйти из маркетинга, но также меня волновало качество исследований, проводимых фармацевтической индустрией, поэтому я думал покинуть ее совсем. В итоге выбрал самый сложный путь: в 1978 году пошел учиться на медика, продолжая работать в компании. Шесть лет спустя я получил квалификацию врача и покинул компанию, начав работать в различных больницах Копенгагена.
Доход компании Astra-Syntex зиждился только на одном препарате – напроксене, нестероидном противовоспалительном средстве (НПВС), используемом для лечения артрита. Я провел несколько испытаний этого препарата и в ходе их обнаружил, что подвергаюсь влиянию компании. На рынке много НПВС, но вы настолько привыкаете к идее, что ваш препарат должен быть лучше, чем другие, что в конечном счете начинаете думаеть, что он действительно лучше просто потому, что это ваше детище. Маркетинг лекарств настолько эффективен еще и потому, что продавцы лекарств искренне верят, что продают очень хороший препарат.
Будучи в европейской штаб-квартире компании в Лондоне, я по наивности задал вопрос, почему мы не провели исследование, которое сравнило бы эффективность напроксена и простых анальгетиков, таких как парацетамол, например, в лечении спортивных травм. Директор по медицине любезно ответил, что компания не заинтересована в такого рода исследованиях, но не объяснил почему, хотя я спрашивал несколько раз. Причина, конечно, в том, что такое исследование могло показать, что намного более дешевый анальгетик типа парацетамола столь же эффективен и значительно безопаснее, чем напроксен. Для того чтобы люди предпочли напроксен парацетамолу, необходимо было создать у врачей впечатление – безосновательное, впрочем, – что напроксен куда более эффективен.
Этот трюк мы проделывали, используя теоретические аргументы. Это очень мощный маркетинговый инструмент, хотя сами аргументы не выдерживают никакой критики. В учебниках фармакологии говорится, что напроксен имеет противовоспалительные свойства, и ложный аргумент выглядит примерно так: «При спортивной травме повреждаются ткани и возникает отек, и необходимо ослабить воспаление, чтобы ускорить восстановление».
Врачей очень легко заставить делать неправильные вещи, рассказывая им сказки и приплачивая, как за то, что они слушают, развесив уши, так и за то, что потом сами рассказывают те же сказки (смотрите главу 7, стр.120). Как я подробно объясню позже, НПВС – это опасные лекарства, и много тысяч людей погибает каждый год из-за язвы желудка и сердечных приступов, вызванных этими препаратами. Но всех интересуют только продажи.
Пару лет назад датское телевидение сняло материал о злоупотреблениях НПВС в профессиональных футбольных клубах. Рецептурный статус лекарств не был помехой, поскольку спортивные врачи закупали препараты оптом, позволяя футболистам принимать столько, сколько они хотели. Разразился скандал, но, как это обычно бывает, его быстро замяли, и предполагаю, что до сих пор ничего не изменилось к лучшему.
Около 1980 года ко мне обратился ревматолог, который работал с Датской национальной сборной по футболу. Он хотел выяснить, насколько напроксен лучше, чем аспирин, при спортивных травмах. Аспирин – это также НПВС, старейший из существующих и очень дешевый, и он часто используется в малых дозах, в которых, как считается, не имеет противовоспалительного эффекта, а имеет только обезболивающий. Несмотря на недовольство нашего лондонского начальства мы провели испытания с низкими дозами аспирина, и действительно выяснилось, что нет никаких существенных различий между двумя лекарствами. Однако результаты были также проанализированы в нашем отделе статистики в Швеции, сотрудники которого в конечном счете смогли выйти из этой сложной для компании ситуации. В реферате опубликованной статьи говорится13:
«Свежие травмы были избыточно представлены в группе ацетилсалициловой кислоты (р<0,01), и когда все пациенты были проанализированы вместе [т. е. были объединены пациенты обеих групп лечения], существенно лучший результат лечения был получен при более коротком интервале между травмой и началом лечения. Это могло повлиять на результаты исследования.»
Боже мой. И я внес в это свой вклад. В принципе, нет ничего неправильного в отношении оговорок в реферате, но представьте себе, что по результатам напроксен оказался существенно лучше, чем аспирин. Попала бы эта оговорка в реферат? Вряд ли, и я сомневаюсь, что и в основном тексте статьи это также было бы упомянуто.
Сперва мы отправили статью в «Британский журнал спортивной медицины». Его редактор хорошо знал коммерческие приоритеты индустрии; он был удивлен, что мы представили исследование от компании Syntex, противоречащее заявлениям, которые она делала об эффективности напроксена ранее. Мы были поражены, что редактор открыто стоит на стороне коммерческих интересов компании, а его следующее замечание вообще было смехотворным. Он отметил, что аспирин в течение первых трех дней травмы получали 18 пациентов, а напроксен только два. Затем он предложил провести более объективное исследование: пролечить другую группу пациентов, числом не менее 16 человек, напроксеном в первые три дня после травмы. Он сказал, что согласен серьезно рассмотреть нашу статью, только если мы это сделаем. Боже мой! Как он себе представлял, что мы включим еще 16 пациентов в рандомизированное двойное слепое исследование только на одном из препаратов? Это невозможно. В итоге мы похоронили результаты, опубликовав их в малоизвестном журнале, который перестал выходить в свет пятью годами позже13.
Мне всегда было интересно, имеют ли НПВС противовоспалительный эффект или это был всего лишь маркетинговый ход. Если препарат обезболивает, это приводит к более быстрой мобилизации, которая уменьшает отек. Можно ли тогда говорить, что существует отдельный противовоспалительный эффект? НПВС были эффективны при тестировании на крысах, лапы которых опухали и становились мягкими, но что это доказывает? Я часто поднимал этот вопрос в беседах с ревматологами, но так и не получил на него удовлетворительного ответа.
В один прекрасный день ко мне обратилась группа хирургов-ортопедов, которые хотели изучить эффективность напроксена при поражениях голеностопов. Я ухватился за возможность изучить попутно влияние на отек, который мы измеряли путем погружения стопы в воду и сравнения ее объема с объемом другой стопы. Это было очень интересное исследование. Мы рандомизировали 173 пациента дважды: с костылями и без костылей, а также с напроксеном и с плацебо. Этот дизайн, называемый факториальным, используется слишком редко, несмотря на то, что способен дать ответы сразу на два вопроса, не увеличивая число испытуемых. Результаты нас удивили14. Пациенты без костылей восстанавливались быстрее, у них быстрее уменьшался отек, тогда как напроксен не оказывал на отек никакого влияния. Наше начальство в Швеции вновь вмешалось в исследование, поэтому в итоговой публикации результатов отсутствовали какие-либо численные данные. Однако я сохранил полный внутренний отчет о результатах исследования. При первом посещении врача через 2–4 дня 30 из 68 мобилизованных пациентов восстановились, по сравнению с 10 из 63 пациентов, использовавших костыли. Разница в объеме между двумя стопами у них была всего 28 мл, а у пациентов на костылях – 71 мл.
Это было красивое исследование, которое имело большое практическое значение. Много лет спустя я серьезно растянул лодыжку и испытывал сильные боли во время поездки в Лондон для участия в заседании консультативной коллегии «Британского медицинского журнала». Я передвигался с большим трудом. Один из членов коллегии спросил меня, почему я не пользуюсь костылями, и я ответил, что клинические испытания подтвердили, что пациенты без костылей восстанавливаются быстрее. Наше исследование вдохновило его сделать систематический обзор о важности постельного режима для восстановления пациента, и он выявил 39 испытаний (5777 пациентов) с 15 различными состояниями15. Обнаружилось, что постельный режим скорее вреден: ни один показатель от него значительно не улучшился, тогда как несколько показателей – ухудшилось.
Мы направили эти результаты в скромный скандинавский журнал Acta Orthopaedica, но его редакторы не поняли, насколько это важно, и отклонили его. Также мы обратились в «Британский медицинский журнал» (BMJ), и в итоге мои соавторы решили опубликовать результаты испытания. Я не смог убедить их, как важно сделать публикацию на датском языке, но впоследствии статья все же была переведена. Еще спустя несколько лет ко мне обратился исследователь, работающий над систематическим обзором лечения повреждений мягких тканей, отметил, что наше исследование стало не только самым крупным, но и самым лучшим, и попросил перевести статью на английский язык!
В 1990 году я защитил докторскую диссертацию на тему «Смещение в двойных слепых исследованиях»16, которая состояла из шести статей. Я тщательно проанализировал 244 исследования, сравнивавших одно НПВС с другим. Впервые в науке тщательному обзору была подвергнута целая терапевтическая область, и я обнаружил ошеломляющее количество смещений в пользу препарата компании-спонсора по сравнению с контрольными лекарствами. Отчеты об испытаниях были в общем случае настолько ненадежны, что их следует рассматривать не как научные публикации, а как рекламу лекарств.
Я также проанализировал исследования, которые сравнивали НПВС с плацебо, чтобы понять, есть ли у НПВС противовоспалительный эффект. В некоторых испытаниях использовались ювелирные изделия – кольца для измерения противовоспалительного эффекта лекарств на опухшие суставы пальцев у пациентов с ревматоидным артритом. Эффект отсутствовал17. Поэтому я считаю, что идея о противовоспалительном эффекте НПВС – мистификация, как и многие другие мифы о лекарствах, которые изобрели и продают фармацевтические компании.
Печально осознавать, что именно фармацевтические компании с их масштабными манипуляциями определяют, что и как мы должны думать о лекарствах. Например, привычно говорить о втором или даже третьем поколении лекарств, употребляя формулировки вроде «антипсихотики второго поколения». Это создает впечатление, что они лучше, чем старые препараты, что тем не менее редко обнаруживают независимые, финансируемые государством исследователи, сравнивая их в ходе крупных рандомизированных испытаний.
Как и компания Astra, компания Astra-Syntex также занялась неэтичным маркетингом. Стандартная доза напроксена составляла 500 мг в день, но продавцы лекарств убеждали врачей использовать дозу 1000 мг, предоставляя им результаты ложных исследований дозозависимости. В рамках диссертации я рассмотрел эти исследования18, все они обладали ужасными недостатками. В ходе исследований напроксена пациенты получали плацебо и две или три различные дозы напроксена в перекрестном дизайне (лечение в случайном порядке). Дозы варьировали от 250 мг до 1500 мг в день. По многим исходам результаты не сообщались, и я очень мягко охарактеризовал статистические методы как «весьма нестандартные»18.
Ни одна из статей не содержала графиков, которые могли бы рассказать читателям, в чем преимущество более высоких доз. Вместо этого была заявлена линейная зависимость между дозой и эффектом, то есть при удвоении дозы эффект удваивался. Попахивает мошенничеством. В обзоре НПВС я представил девять кривых доза—эффект. Нет никакого преимущества от использования более высоких доз.
1500 мг напроксена дороже 250 мг в шесть раз, но по 10-сантиметровой шкале боли это всего лишь 1,0 см, а минимальная разница в боли, которую пациенты могут воспринимать, составляет около 1,3 см19. Разница в 1,0 см, следовательно, не дает ничего. Минимальный клинически значимый эффект, т. е. эффект, ради которого стоит принимать лекарство или увеличивать дозу, больше, чем тот, что дает более дорогое лекарство. В противоположность этому, побочные эффекты действительно увеличиваются в линейном порядке, так что двойная доза – это в два раза больше вреда20. Поскольку некоторые побочки очень серьезны, например кровоточащие язвы или даже смерть, эти лекарства следует использовать в самых низких возможных дозах.
Такие манипуляции с наукой имеют преднамеренный эффект – увеличить продажи. Врачей, которые могут критически читать научные отчеты, немного, и те, возможно, забыли тонкости клинической фармакологии. Кривые доза—эффект для лекарств практически всегда имеют форму гиперболы, и стандартные дозы достаточно высоки, что соответствует самой верхней части кривой, где эффект выравнивается и приближается к максимуму.
Программа продвижения напроксена – яркий пример того, что фармацевтические компании ставят прибыли выше жизней пациентов. Однако хуже всех в этом смысле не Astra-Syntex, а Pfizer. Даже все остальные компании соглашались между собой, что маркетинг компании Pfizer особенно агрессивен и безжалостен21. Пироксикам (фелден), НПВС компании Pfizer, тоже рекомендовался к употреблению в очень высокой дозе18. Пироксикам имеет длительный период полувыведения, и поэтому мы чувствовали, что неуместно выписывать его пожилым людям, так как снижение скорости элиминации у них приводит к накоплению этого токсичного препарата.
Реклама компании Pfizer была очень успешной и при этом полным враньем. Они заявляли, что пироксикам более эффективен, чем аспирин, и имеет меньше желудочно-кишечных побочных эффектов, чем многие другие НПВС22. Правда была противоположной: пироксикам имел больше фатальных реакций и желудочно-кишечных побочных эффектов, чем другие лекарства. Тем не менее регуляторные агентства США и Великобритании все защищали и защищали компанию Pfizer, вместо того чтобы защищать пациентов. Pfizer пыталась отговорить редакторов «Британского медицинского журнала» публиковать статью, в которой был сделан вывод о высоком риске тяжелой язвенной болезни при использовании пироксикама23. Компания Pfizer даже отрицала бесспорные факты, например что высокие концентрации НПВС в крови очень вредны, и пыталась улизнуть от ответственности, заявляя что желудочно-кишечная токсичность была связана с местным, а не системным воздействием на желудок. Даже если это было бы правдой, вред, нанесенный пациентам, остается таким же. В этой связи возникает вопрос: почему же Pfizer стала крупнейшей фармацевтической компанией в мире?
Еще одна компания, Eli Lilly, также продолжала агрессивно рекламировать свой НПВС – беноксапрофен (опрен или орафлекс). Ее тоже не волновали чудовищные побочные эффекты лекарства, хотя она о них знала22. Ссылаясь на результаты лабораторных экспериментов, компания хвалилась, что ее лекарство, в отличие от других НПВС, оказывает влияние на само течение болезни, но это был неправдой. 39 пациентов отметили ухудшение состояния их поврежденных суставов, что полностью противоречило заключениям компании.
Eli Lilly также не сообщила властям о печеночной недостаточности и смертях, вызванных приемом препарата, что последующее судебное разбирательство охарактеризовало как «распространенную практику в индустрии»24, 25. Она опубликовала статью в «Британском медицинском журнале», в которой утверждала, что ей не сообщали ни об одном случае желтухи или смерти, хотя это не так22.
Более того, беноксапрофен вызывает другие ужасные эффекты, например острую светочувствительность у 10 % пациентов и разрыхление ногтей с отделением от ногтевого ложа также у 10 %. Однако он был одобрен несмотря на это и несмотря на недостаточные данные токсикологических исследований на животных. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), таким образом, нарушало собственные правила. Когда независимые исследователи обнаружили, что беноксапрофен плохо выводится у пожилых людей, Eli Lilly пыталась предотвратить публикацию исследования, и, как всегда, регуляторное агентство Великобритании преступно позволило компании замолчать проблему. Это оказалось роковым для некоторых пожилых пациентов, и препарат был отозван с рынка всего лишь через два года после выпуска.
Я сомневаюсь, чтобы любой регулятор мог убедить пациентов, что нужно одобрить лекарство, наносящее тяжелый вред по крайней мере одному из пяти, если на рынке есть множество менее вредных НПВС.
FDA нарушила правила и ради нескольких других НПВС, таких, которые оказались канцерогенными для животных и, следовательно, не должны были быть одобрены, и таких, по которым исследования на животных были либо недостаточными, либо мошенническими. FDA даже преуменьшала статистически значимые результаты, полученные на двух видах грызунов, и называла их минимальными или доброкачественными, хотя они были злокачественными22.
История НПВС – это история ужасов, полная ложных заявлений, подтасовок, бездействия независимых организаций, самодовольства, прогибов под индустрию, даже при том, что заявления ученых от промышленности часто бывали нелогичными, непоследовательными или просто неверными22. Некоторые лекарства, любезно одобренные в FDA, были позже отозваны с рынка из-за токсичности, несмотря на заявления об обратном: «отличная желудочно-кишечная переносимость» (беноксапрофен), «превосходная усвояемость» (индопрофен), «доказанная желудочно-кишечная безопасность» (рофекоксиб), «удар по боли, а не по пациенту» (кеторолак) и «минимальный набор побочных эффектов» (толметин)24. Сущая ерунда, так как минимальный набор побочных эффектов может быть только если вы не принимаете лекарства вообще. Среди других отозванных препаратов: зомепирак, супрофен и валдекоксиб22, 26.
История НПВС показывает, что регуляторные агентства готовы ценить скорее умение производителей сомневаться в своих препаратах, чем находчивость пациентов. Регуляторы стали еще более лояльными в 1980-е годы22. Как я докажу в следующих главах, приведя в пример новые НПВС и другие токсичные лекарства, этот рост числа небезопасных лекарств продолжается.
Ссылки
1. Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L. L., et al. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 2: CD007176.
2. Knaus H. Corporate profi le, Ciba Geigy: pushing pills and pesticides. Multinational Monitor. 1993. Available online at: http://multinationalmonitor.org/hyper/issues/1993/04/mm0493_11.html (accessed 10 July 2012).
3. Dunne M., Flood M., Herxheimer A. Clioquinol: availability and instructions for use. J. Antimicrob Chemother. 1976; 2: 21–9.
4. Hansson O. Arzneimittel-Multis und der SMON-Skandal. Berlin: Arzneimittel-Informations-Dienst GmbH; 1979.
5. Hench P. S., Kendall E. C., Slocumb C. H., et al. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-hydroxy-11-dehydrocorticosterone; compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1949; 24: 181–97.
6. Pearce N. Adverse Reactions: the fenoterol story. Auckland: Auckland University Press; 2007.
7. Gøtzsche P. C. Mammography Screening: truth, lies and controversy. London: Radcliffe Publishing; 2012.
8. Michaels D. Doubt is their Product. Oxford: Oxford University Press; 2008.
9. Smith S. M., Schroeder K., Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 1: CD001831.
10. Tomerak A. A. T., Vyas H. H. V., Lakhanpaul M., et al. Inhaled beta2-agonists for non-specific chronic cough in children. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3: CD005373.
11. Wilkinson E. A. J., Hawke C. C. Oral zinc for arterial and venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 1998; 4: CD001273 (updated in 2010).
12. Husain S. L. Oral zinc sulphate in leg ulcers. Lancet. 1969; 1: 1069–71.
13. Andersen L. A., Gøtzsche P. C. Naproxen and aspirin in acute musculoskeletal disorders: a doubleblind, parallel study in sportsmen. Pharmatherapeutica. 1984; 3: 535–41.
14. Jørgensen F. R., Gøtzsche P. C., Hein P, et al. [Naproxen (Naprosyn) and mobilization in the treatment of acute ankle sprains]. Ugeskr Læger. 1986; 148: 1266–8.
15. Allen C., Glasziou P., Del Mar C. Bed rest: a potentially harmful treatment needing more careful evaluation. Lancet. 1999; 354: 1229–33.
16. Gøtzsche P. C. Bias in double-blind trials. Dan Med Bull. 1990; 37: 329–36.
17. Gøtzsche P. C. Sensitivity of effect variables in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of 130 placebo controlled NSAID trials. J Clin Epidemiol. 1990; 43: 1313–18.
18. Gøtzsche P. C. Review of dose-response studies of NSAIDs in rheumatoid arthritis. Dan Med Bull. 1989; 36: 395–9.
19. Lopez B. L., Flenders P., Davis-Moon L. Clinically signifi cant differences in the visual analog pain scale in acute vasoocclusive sickle cell crisis. Hemoglobin. 2007; 31: 427–32.
20. Gøtzsche P. C. Non-steroidal anti-infl ammatory drugs. Clinical Evidence. 2004; 12: 1702–10.
21. Rost P. The Whistleblower: confessions of a healthcare hitman. New York: Soft Skull Press; 2006.
22. Abraham J. Science, Politics and the Pharmaceutical Industry. London: UCL Press; 1995.
23. Henry D., Lim L. L., Garcia Rodriguez L. A., et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ. 1996; 312: 1563–6.
24. Virapen J. Side Effects: death. College Station: Virtualbookworm.com Publishing; 2010.
25. Joyce C., Lesser F. Opren deaths kept secret, admits Lilly. New Sci. 1985; 107: 15–16.
26. Cotter J. New restrictions on celecoxib (Celebrex) use and the withdrawal of valdecoxib (Bextra). CMAJ. 2005; 172: 1299.