Завтра начинается сегодня. Как воспользоваться достижениями anti-age медицины. Глава 2. Уже не фантастика, но еще и не реальность: факты. Как технология может продлить нам жизнь (Дэвид Агус, 2016)

Если бы я сказал вам, что завтра вы должны пойти к врачу, чтобы пройти подробный медосмотр и сдать кучу анализов – на холестерин, индекс массы тела, сахар в крови, кардиореспираторный тест, клинический анализ крови, узнать, как работают печень и почки, в каком состоянии обмен веществ, когнитивные функции, может быть, даже понадобится скрининг ДНК и проверка полости рта, – что бы вы сделали иначе сегодня вечером, кроме как чуть дольше почистили зубы? О чем вы думаете сейчас, размышляя о такой возможности? Нервничаете? Жалеете о том, что чем-то не тем позавтракали, или, может быть, о том, как прожили последний год или даже несколько лет? Когда вы думаете, что будет через десять или двадцать лет, каким вы представляете свое здоровье? Если это самый трудный вопрос из всех, что я задал, не беспокойтесь, вы в этом не одиноки.

В 2013 году в журнале Science опубликовали интересную статью трех исследователей из Гарварда и Виргинского университета [1]. Один из них, Дэниэл Гилберт – социальный психолог, хорошо известный своими исследованиями на такие занимательные темы, как, например, что на самом деле делает нас счастливыми (не то, что вы думаете), как мы принимаем решения и как хорошо предсказываем так называемые «гедонические реакции» на будущие события. Иными словами, он исследует психологию нашего будущего «я»: каким, по нашему мнению, будет наше эмоциональное состояние через определенное время.

Иллюзия конца истории говорит, что мы, смотря на себя, не представляем, что изменимся в будущем, и замечаем только перемены, происходящие в прошлом.

Если я попрошу вас честно ответить, как сильно вы изменились за прошедшие десять лет, что вы скажете? Если верить исследованиям Гилберта, то вы признаетесь, что довольно заметно изменились. Но вот когда я спрошу вас о следующем десятилетии, то, скорее всего, вы скажете, что никаких серьезных изменений уже не будет и вы стали такими, какими хотели. Вот что открыл Гилберт, когда вместе с коллегами изучил предпочтения, характеры и ценности более 19 000 человек в возрасте от 18 до 68 лет. Он задавал им два вопроса: как сильно, по их мнению, они изменились за десять лет и как сильно изменятся за следующие десять. Как ни удивительно, возраст опрашиваемых нисколько не влиял на ответы: и молодые, и зрелые, и пожилые люди считали, что по сравнению с прошлым заметно изменились, но при этом говорили, что в будущем не изменятся. Судя по всему, мы считаем настоящее своеобразным «водоразделом», отделяющим нас, какими мы были, от нас, которыми хотим быть всю оставшуюся жизнь. У этой естественной склонности есть немало практических последствий. Гилберт пишет:

Время – это мощная сила, которая преображает предпочтения людей, заново формирует их ценности и меняет характер, и мы подозреваем, что люди обычно недооценивают масштабы этих перемен. Иными словами, люди часто верят, что сегодня они такие же, какими будут завтра, несмотря на то что еще вчера были совсем другими… Люди ожидают, что в будущем изменятся чуть-чуть, хотя знают, что в прошлом произошли разительные изменения, и… эта тенденция негативно влияет на то, как принимают решения. Мы называем эту склонность недооценивать масштабы будущих перемен «иллюзией конца истории».

Мне лично с точки зрения здравоохранения показалась интересной следующая цитата: «Если людям трудно представить, как в будущем могут измениться их характер, ценности или предпочтения, то они обычно считают, что подобные изменения маловероятны. Короче говоря, они путают два понятия: трудности с предсказанием перемен и вероятность перемен как таковых» [2].

Может быть, именно поэтому нам так трудно изменить поведение, чтобы повысить шансы на долгую и счастливую жизнь? Если представить себя в будущем настолько трудно, может быть, именно поэтому так трудно и неприятно начать меняться прямо сейчас? Попробуйте сказать неугомонному подростку, что нужно есть меньше сахара. Или молодому человеку за двадцать, что нужно меньше пить на вечеринках. Или сорокалетнему толстяку – начать наконец делать зарядку после двадцати пяти лет сидячего образа жизни и питания фастфудом и газировкой. Или шестидесятилетнему старику – отказаться от сигарет, которые он курил сорок лет. Понимаете, о чем я? Исследование Гилберта говорит о том, что большинство из нас считают, что имеют привлекательный характер, достойные уважения ценности и мудрые предпочтения. Так что, учитывая текущее положение дел – мы считаем, что уже достигли «совершенства», – мы сопротивляемся самой идее перемен. К тому же нам нравится считать, что мы хорошо себя знаем, «а возможность будущих перемен ставит эту уверенность под угрозу». Гилберт с коллегами дает великолепное в своей лаконичности описание явления: «В целом людям нравится хорошо о себе думать и чувствовать себя комфортно от этих мыслей, а иллюзия конца истории помогает им достичь этой цели».

С точки зрения здоровья сразу понятно, что с таким подходом вас ждет «самоисполняющееся пророчество»: вы не меняете свой образ жизни, когда следовало бы, и в результате приходится реагировать на проблемы со здоровьем, вызванные вашим бездействием. Это же мышление подпитывает и менталитет «Такого со мной точно не случится». Мы все принимаем решения, которые оказывают огромное влияние на наше будущее: какие повседневные привычки развивать, где жить, кем и где работать, с кем и когда заводить семью и детей (и заводить ли вообще). Но если мы всегда считаем, что история заканчивается сегодня, как можно заставить себя принять решение получше? Как можно мотивировать себя на перемены, необходимые, чтобы сделать будущее лучше? По мнению Гилберта, именно из-за иллюзии конца истории мы принимаем решения, о которых в будущем пожалеем. Я советую вам: никогда не забывайте о существовании этого явления; в «Завтра…» это поможет вам сделать мудрый выбор, который максимально улучшит качество вашей жизни. Стоит также понять и принять еще одну вещь: все мы – невероятно сложные системы.

Тело – сложная система

Почему мы стареем – один из самых интересных вопросов, которые нас занимают. Никто не знает точного ответа, никто даже не знает, какое точное определение дать процессу, но теорий существует множество. Чуть ли не каждый день появляются новые исследования, которые пытаются разобраться, что, как и почему заставляет наш организм постепенно изнашиваться – до тех пор, пока мы уже не в состоянии возобновлять клетки, выводить из организма все лишнее и бороться с тяжелыми болезнями. Например, в исследовании 2015 года немецкие ученые обнаружили, что одна из областей клетки, так называемый эндоплазматический ретикулум, в старости теряет свою функциональность, и из-за этого белкам не удается полностью вызреть [3]. В то же время другая область клетки, цитозоль, накапливает в себе отходы от окислительного стресса. О таком взаимодействии ранее известно не было, и оно позволяет взглянуть на процесс старения по-новому, но всей истории мы все равно не узнаем. Собственно, никакое одно открытие не позволит нам это сделать, потому что старость развивается не по одному-единственному алгоритму.

Если мы сможем узнать, как отключить генетический переключатель, который отвечает за клеточную стрессовую реакцию, защищающую важнейшие белки, то сможем восстановить в клетках систему контроля качества и сделать их снова «молодыми».

Старение – это непрозрачное и невероятно сложное переплетение нескольких разных биологических путей. А биологические процессы, приводящие к болезням старения, от сердечных приступов до рака, невероятно разнообразны. Впрочем, самым важным «локомотивом» болезней – несмотря на их широчайший спектр и уникальные механизмы действия – является само старение. Или, если точнее, старость.

Мы знаем, что некоторые «тумблеры» в теле «включаются» или «выключаются», вызывая перемены, приводящие к старению – особенно после того, как мы достигаем детородного возраста. Ученые из Северо-Западного университета недавно открыли генетический переключатель, который есть абсолютно у всех животных и людей. Он активируется через некоторое время после достижения половой зрелости и, по сути, отключает клеточную стрессовую реакцию, которая защищает важнейшие белки [4]. Если мы сможем узнать, как отключить этот «тумблер» и защитить наши стареющие клетки, усилив их способность сопротивляться стрессу, то сможем восстановить в клетках систему контроля качества и сделать их снова «молодыми».

Еще мы знаем, что изменения в ДНК – мутации – могут вызвать такие заболевания, как деменция и рак. Часть программы, управляющей старением и смертью, находится в наших генах, так что нужно найти модулирующие гены – отключить «тумблеры» с подписью «смерть» или «старость», – чтобы продлить жизнь, причем увеличить не просто ее продолжительность, но и качество. Ученые уже научились менять некоторые гены у червей, заставляя механизм бессмертия работать немного дольше. Почему бы нам не научиться делать так же и с людьми?

Мы обычно считаем старение универсальным процессом, который делает нас все менее плодовитыми, более слабыми и уязвимыми для болезней, но такой взгляд совершенно ошибочен – по крайней мере, если рассматривать процесс старения у других биологических видов. Оказывается, феномен старения проявляется потрясающе разнообразными и иногда очень странными способами. Недавно это очень убедительно продемонстрировали в статье 2014 года, написанной исследователями из консорциума институтов, в том числе Университета Южной Дании, Института демографических исследований имени Макса Планка в Ростоке (Германия), Университета Квинсленда в Австралии и Амстердамского университета в Голландии, и изданной в престижном научном журнале Nature [5]. Авторы описывают, как изучали старение у самых разных видов – от львов, косаток, бабуинов, вшей, ящериц и нематод до водорослей, дубов, кладоцер, лягушек и раков-отшельников. Всего в списке значится одиннадцать видов млекопитающих, двенадцать видов других позвоночных, десять видов беспозвоночных, двенадцать видов деревьев и один вид водорослей.

Микрофотография рта и пяти щупалец пресноводной Hydra magnipapillata. Этот биологический вид может жить практически вечно – по крайней мере, по сравнению с нами.

У некоторых видов, как обнаружили ученые, старость развивалась вполне «ожидаемо»: риск смерти повышался. У большинства млекопитающих, в том числе косаток и людей, а также у некоторых беспозвоночных, в том числе кладоцер, старость «работает» именно по такой модели. Но потом обнаружилось вот что: у некоторых видов смертность уменьшается с возрастом. Иными словами, чем старше они становятся, тем меньше у них шансов умереть. В некоторых диких случаях смертность падает практически до виртуального (и, естественно, теоретического) нуля до самой смерти! Кто на нашей планете так может? У пустынных черепах и многих видов растений максимальная смертность приходится на юный возраст, а с возрастом неуклонно снижается.

Как ни удивительно, но есть даже такие виды, у которых смертность остается практически постоянной в течение всей жизни и вообще не зависит от возраста. Со временем они не становятся ни слабее, ни сильнее. Поразительнее всего это явление проявляется у маленького пресноводного животного Hydra magnipapillata (гидра обыкновенная), у которой смертность всегда низкая. Для этого существа можно подобрать такие лабораторные условия, в которых оно станет, по сути, бессмертным. Некоторые эксперты подсчитали, что 5 % гидр останутся в живых через 1400 лет, если их держать в определенной среде, которая не позволяет им стареть в общепринятом смысле слова. Да, знаю, это звучит как научная фантастика. Но, с другой стороны, обращение старения у мышей вспять путем сшивания их с молодыми мышами тоже казалось фантастикой.

У некоторых видов растений и животных смертность с возрастом меняется очень мало. Примеры среди растений: рододендрон, калина, некоторые виды лебеды; среди животных – рак-отшельник, обыкновенная ящерица и красноногая лягушка; среди морских организмов – ламинария пальчаторассеченная (водоросль), красное морское ушко и коралл красная горгонария; среди птиц – большая синица и мухоловка-белошейка.

Если посмотреть на плодовитость сорока шести видов, изученных исследователями, то тоже найдем удивительные расхождения с распространенными взглядами на старение. У нас, людей, плодовитость высокая, но в сравнительно небольшой период времени; с обеих сторон он обрамляется длинными периодами бесплодия. Такую же модель мы видим у других млекопитающих, например косаток, шимпанзе и серн (полорогих, встречающихся в горах Европы), а также у некоторых птиц, в частности ястребов-перепелятников. Но некоторые виды с возрастом становятся лишь более плодовитыми. Подобное явление особенно распространено среди растений (агава) и у редких горных растений. С другой стороны, червь-нематода Caenorhabditis elegans рождается просто суперплодовитым, а потом очень быстро теряет способность к размножению.

Не все слабеют и подвергаются большей опасности умереть с возрастом. Некоторые виды с возрастом, напротив, становятся сильнее и умирают с меньшей вероятностью, другие же и вовсе практически обладают иммунитетом к старению. Проще говоря, уменьшение силы и плодовитости с возрастом – это не незыблемый закон природы, но мы, люди, считаем именно так. С одной стороны, есть виды, которые долго живут, но их смертность увеличивается; с другой стороны – виды, которые живут недолго, но смертность их при этом уменьшается. По словам ведущего автора исследования, Оуэна Джонса, «нет смысла рассматривать старение с точки зрения того, до какого возраста могут дожить отдельные представители вида. Куда интереснее определять старение через траекторию смертности: увеличивается она с возрастом, уменьшается или не изменяется». Джонс надеется, что его исследования сподвигнут и других ученых к изучению этой занимательной области науки и помогут нам как-то изменить процесс старения у людей.

Некоторые виды карпозубообразных рыб (киллифишей) живут всего пару месяцев и служат великолепной моделью для изучения старения. Этот киллифиш во взрослом возрасте достигает длины около 6,5 см.

Одно из препятствий для изучения человеческого старения – трудности с поиском моделей среди других видов, которые стареют так же, как и мы. Логичным с виду выбором выглядят старые люди, особенно те, кто прожил больше ста лет, но такая работа будет двигаться с черепашьей скоростью. Представьте: вам понадобится семьдесят-восемьдесят лет (или даже больше), чтобы исследовать процесс старения людей и узнать результат вашего вмешательства. Это нереалистично и непрактично. Так что вместо людей мы используем мышей, которые живут всего три-четыре года, но их ДНК и процессы старения достаточно сходны с нашими. Благодаря изучению мышей мы узнали, как гены становятся более или менее активными с возрастом; мы даже разработали лекарства, которые помогают мышам жить дольше и лучше.

Еще одно животное, оказавшееся очень полезным для исследований, – нотобранх Фурцера. Это довольно редкая рыба, встречающаяся в основном в прудах Восточной Африки, появляющихся в сезон дождей. После того как из икринок вылупляются мальки, они примерно за сорок дней вырастают до взрослого размера – 6,5 см. Живут они всего несколько месяцев. Но их процесс старения поразительно напоминает подобный процесс у людей. Мы с годами дряхлеем и постепенно впадаем в маразм; точно так же и нотобранхи Фурцера теряют способность учиться новому. Их иммунная система ослабевает. Мышечная масса с возрастом, как и у нас, уменьшается. Самки становятся бесплодными. Одна команда исследователей в Стэнфорде вывела изучение нотобранхов Фурцера (их еще называют «бирюзовыми киллифишами», потому что блестящие чешуйки имеют бирюзовый оттенок) на новый уровень, полностью секвенировав их геном и в процессе обнаружив несколько генов, влияющих на процесс старения у других видов, в том числе мышей и людей. Они даже сделали молекулярные инструменты, чтобы «поиграть» с генами рыб; один из них, CRISPR, я уже ранее упоминал. CRISPR работает подобно ножницам: он в буквальном смысле отрезает кусочки ДНК, чтобы заменить их другими кусочками. С помощью CRISPR ученым удалось изменить некоторые гены, связанные со старением рыб. Подобные исследования очень интересны и дают надежду, что удастся создать лекарства от старения, которые помогут нам стареть медленнее и жить дольше. Например, препарат, который продлит жизнь нотобранху на какие-то две недели, возможно, ляжет в основу вещества, которое прибавит людям несколько лет.

Но важен и контекст. Контекст 50-летнего человека – не такой, как у 20-летнего. Контекст у диабетика, страдающего астмой, не такой, как у больного-сердечника с депрессией. Но в идеальном случае для любого контекста можно найти какое-нибудь средство, которое замедлит процесс старения. Если бы это не было правдой, то мы не видели бы таких потрясающих различий между «биологическим возрастом» людей, хронологический возраст (то есть возраст в годах) которых одинаков. Ученые Центра изучения старения и человеческого развития Университета Дьюка в сотрудничестве с другими исследовательскими институтами отслеживали около тысячи новозеландцев, рожденных в 1972 и 1973 годах («Данидинское исследование»); они рассчитали их «биологический возраст» через двадцать лет после того, как им исполнилось восемнадцать [6]. Сейчас «калькуляторы возраста» получили огромную популярность – появились даже сайты, где вы можете, введя несколько цифр и поделившись кое-какими подробностями образа жизни, получить свой «биологический» (в противоположность хронологическому) возраст, но вот никакого стандартизированного клинического процесса измерения биологического возраста пока не существует.

Чтобы аккуратно отразить процесс старения, ученые основали этот теоретический «биологический возраст» на широком спектре параметров: работа почек, легких и печени, количество липопротеинов низкой плотности (ЛНП, или «плохого» холестерина), здоровье зубов, метаболической и иммунной систем, когнитивное здоровье, даже состояние кровеносных сосудов глазного дна. Маленькие глазные кровеносные сосуды уже давно используются в качестве суррогата для оценки состояния кровеносных сосудов мозга. Всего отслеживалось восемнадцать биологических маркеров; их показания сравнивались с результатами тестов, которые обычно сдают пожилые люди, чтобы оценить, насколько сильно они постарели, – на координацию, силу мышц, походку, способность держать равновесие, когнитивные способности.

У людей, достаточно молодых для профилактики возрастных заболеваний, скорость старения поддается подсчету, и это открывает новые двери для исследований антивозрастной терапии.

Ученые, обследовавшие добровольцев в возрасте 26, 32 и 38 лет, обнаружили, что большинство подопытных стареют с нормальной скоростью (один «биологический» год за один хронологический), но вот некоторые из них старели невероятно быстрее или медленнее [7]. Результаты показали, что биологические возрасты 38-летних подопытных находятся в промежутке от 28 до 61 года. Некоторые постарели на три «биологических» года за один календарный. Те, чей биологический возраст был старше календарного, и выглядели старше. Один результат оказался довольно пугающим: люди, которые старели быстрее всего, уже демонстрировали признаки когнитивного спада и старения мозга и были физически слабее. Если биомаркеры показывали слишком быстрое старение, это подтверждалось и другими тестами.

Распределение биологических возрастов участников Данидинского исследования в Новой Зеландии. Хронологический возраст всех участников составлял 38 лет.

То было одно из первых исследований молодых взрослых в надежде понять, почему люди стареют с разной скоростью; это явление мы рассматривать только-только начали. Авторы исследования, опубликованного в Proceedings of the National Academy of Sciences в 2015 году, писали: «Наши результаты показывают, что у людей, достаточно молодых для профилактики возрастных заболеваний, скорость старения поддается подсчету, и это открывает новые двери для антивозрастной терапии» [8]. Кроме того, они подчеркнули важность изучения молодых людей для поиска ключей к продлению здоровой жизни, и мы, «возможно, сосредоточиваем усилия не на том конце жизненного цикла», рассматривая только людей во второй половине жизни. Тесты, разработанные этими учеными, в будущем станут лишь еще более информативными, точными и полезными: к ним добавят новые биомаркеры, отбросят старые, оценят важность каждого из них. Подобные калькуляторы еще и помогут сэкономить на медицинских расходах. Если вы в пятьдесят лет узнаете, что ваше тело биологически ведет себя как сорокалетнее, то вам, может быть, не понадобится делать маммографию или колоноскопию так же часто, как кому-то более старому в биологическом плане.

Будут разработаны и другие, более специализированные и сложные калькуляторы. Знаете ли вы, например, насколько «старо» ваше сердце? Вы можете это узнать с помощью онлайн-калькулятора, разработанного Национальным институтом сердца легких и крови и Бостонским университетом. Вы, возможно, удивитесь, узнав, что ваше сердце не так молодо, как ваш хронологический возраст. В докладе Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) 2015 года говорится, что у каждых 3 из 4 американцев в возрасте от 30 до 74 лет «сердечный возраст» превышает хронологический [9]. В частности, у мужчин «сердечный возраст» в среднем превышал хронологический почти на 8 лет, а у женщин – на 5,4 года. Эти цифры были получены из крупного, широко известного «Фреймингемского исследования», в котором задействовали информацию о более чем 570 000 американцах. Калькулятор учитывает различные факторы риска: курение, давление, наличие или отсутствие диабета, индекс массы тела. Чем больше факторов, тем «старше» сердце.

В исследовании обнаружились и географические различия. Американцы с «самыми старыми» сердцами живут в основном на Юге: в штатах Миссисипи, Западная Виргиния, Кентукки, Луизиана и Алабама наибольший процент взрослых, чей «сердечно-сосудистый» возраст на 5 лет и более превышает хронологический. Более «молодые» сердца нашли в таких штатах, как Юта, Колорадо, Калифорния, Гавайи и Массачусетс. Стоит отметить, что люди с более «молодыми» сердцами чаще живут в тех местах, где ниже количество курящих и страдающих ожирением: и то и другое – большие факторы риска для сердечно-сосудистых заболеваний.

Предназначение калькулятора – не повергнуть людей в уныние, а, наоборот, вдохновить их на уменьшение «сердечного возраста»: бросить курить, похудеть, начать принимать лекарства (в частности, антигипертензивные препараты и статины). Мы знаем, что люди, которые решили подсчитать свой «сердечный возраст», с большей вероятностью попытаются улучшить свое сердечно-сосудистое здоровье по сравнению с теми, кто получает лишь общую информацию, или теми, кто предпочитает дождаться первого сердечного приступа, чтобы начать все-таки интересоваться факторами риска.

Если молодость или старость можно назвать состоянием организма, то здоровье – это тоже состояние. Если думать в подобных терминах, то вопросы здоровья и благополучия станут довольно-таки простыми. Коули не понимал, почему его токсины работают, но ему – и его пациентам – это было неважно. Мечников тоже не понимал точного механизма положительного влияния кишечных бактерий на здоровую физиологию. И это тоже было неважно. Оба специалиста видели результаты, которые действительно помогали пациентам.

Болезни сердца, диабет, рак, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные расстройства – это «поломки» сложнейшей системы – организма человека, ключа к которому у нас еще нет.

Очень важно, чтобы вы смотрели на свое здоровье с точки зрения, учитывающей, насколько сложно и таинственно ваше тело. Вы, возможно, никогда не поймете и не узнаете всего о том, как оно работает и почему говорят, что какой-нибудь X вызывает конкретный Y. Я всегда подчеркиваю: относитесь к человеческому телу и его взаимодействию с болезнями с уважением – как к сложной, эмерджентной системе, которую вы, скорее всего, полностью не поймете никогда. Слово эмерджентный я здесь использую в том смысле, что мы – нечто большее, чем сумма наших отдельных частей или даже сумма индивидуальных свойств наших частей.

Чтобы понять эту концепцию, которая используется в таких разных отраслях знания, как философия, наука и искусство, представьте себе, например, ваше сердце. Оно, что очевидно, состоит из сердечных клеток. Но сами по себе сердечные клетки не умеют перекачивать кровь. Для этого нужно сердце целиком. Работа сердца по перекачиванию крови – это эмерджентное свойство сердца, результат, вызванный сложнейшим взаимодействием более мелких и простых объектов, которые сами по себе этими свойствами не обладают. Болезни сердца, диабет, рак, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные расстройства – это «поломки» сложнейшей системы. Например, рак – это не что-то, чем тело «заболевает» или «заражается»; как уже говорилось ранее, это результат того, что тело делает со своими клетками и механизмами. Вот почему профилактика – это самый важный инструмент обеспечения процесса старения, подобного тому, что мы наблюдаем у дубов (или, если вам больше нравится, сухопутных черепах). С помощью профилактики мы склоняем чашу весов в положительную сторону, выбирая, что тело будет делать сегодня и в будущем. То, что происходит с нами в конце жизни, уходит корнями далеко в ее начало.

Как обмануть смерть и рак

Человеческое тело невероятно живуче. Столкнувшись с болезнью или инфекцией, оно адаптируется, чтобы сохранить жизнь. При большинстве заболеваний тело чувствует себя лучше или хуже в зависимости от того, прогрессирует недуг или находится в ремиссии. Рак – одна из очень немногих болезней, которая бывает агрессивной и может перехитрить даже самое живучее тело. Как с раком ни борись, он становится лишь еще враждебнее, а шансы, что противораковая терапия поможет, становится все меньше. С другой стороны, в детском возрасте рак обычно излечим. Так что где-то есть «тумблер», который отличает слабые виды рака, которых можно победить, от сильных и выносливых, которые рано или поздно убивают человека. В возрасте от 25 до 50 лет люди заболевают раком сравнительно редко. Будущие исследования, скорее всего, установят причины этого и, может быть, найдут новые способы терапии, которые превратят смертоносные раки в слабые, которые можно победить. Или же рак можно будет каким-то образом отправить на «карантин» и сдерживать лекарствами, чтобы он не нанес вреда телу.

В прошлом я не раз критиковал свою отрасль медицины за отсутствие прогресса в области разработки методов лечения, которые могут замедлить развитие рака или вообще его предотвратить. Но сейчас наконец-то появилась надежда – благодаря новым технологиям: секвенированию опухолей и молекулярному таргетированию раковых опухолей препаратами, которые, по сути, отключают «тумблеры», заставляющие клетки идти вразнос. Это позволяет выгадать самое ценное, что у нас есть: время. Для смертельно больного пациента важны даже несколько лишних недель или месяцев – особенно если вот-вот должна появиться новая терапия. Сейчас молекулярное таргетирование используется намного чаще, чем в то время, когда мы применяли его для лечения Стива Джобса, но оно работает не во всех случаях: на данный момент оно помогает примерно 20–30 % больных всеми видами рака. Кроме того, оно может быть очень дорогим, но я предполагаю, что это вскоре изменится: различные экономические силы приведут к снижению цен. Чтобы лучше понять, как работает молекулярное таргетирование, посмотрите на следующий рисунок. Этот конкретный пример предоставила компания Foundation Medicine, занимающаяся секвенированием ДНК опухолей [10].

Вы видите результаты секвенирования опухоли у пациента с раком легких. Такие отчеты я получаю, когда отправляю частицы раковых тканей на исследование и генетическое секвенирование. Не пытайтесь даже понять абракадабру, которую мы используем для обозначения генов. Сосредоточьтесь на результатах: пять геномных мутаций, или изменений в четырех целевых генах, оказались связаны с раком легких у этого пациента.

Отчет о секвенировании генов опухоли у пациента с продвинутой стадией рака легких.

Образец рака, который используют для секвенирования, берут из так называемого парафинового блока; по сути, это очень тонкий «ломтик» рака, извлеченный из пациента и помещенный в вязкий материал (парафин). Там его хранят после операции; прежде чем отдать на генетическое тестирование, его исследует патологоанатом.

Группа парафиновых блоков с закрепленными внутри кусочками опухолей.

У каждого больного раком есть такой парафиновый блок – образец опухоли, по которому был установлен первоначальный диагноз. Следующее изображение – снимок биопсии легкого. В данном случае для забора образца опухоли используется игла.

Затем из этого образца изолируется и секвенируется ДНК. Сравнивая ДНК из клеток биопсии со здоровыми клетками пациента, мы узнаем, какие изменения ДНК сделали клетку раковой. Это «тумблеры», которые включили рак. А теперь давайте вернемся к результатам секвенирования.

Компьютерная томография процесса биопсии легкого, проведенного по подозрению на рак легких. Справа – игла, входящая в легочную массу. Небольшое изображение внизу справа показывает, где именно сделан большой снимок (в том месте, где линия пересекает пациента).

Для одной из целей, гена киназы анапластической лимфомы (ALK), существует лекарство, одобренное FDA. Это лекарство просто великолепно помогает, но только тем пациентам, у которых этот ген изменен. Еще одна хорошая новость для секвенированного здесь рака состоит в том, что пациент не только может попробовать, по крайней мере, одну существующую терапию, но и записаться на десять разных клинических испытаний – это возможности попробовать другие лекарства, действие которых на этот тип рака пока проверяется.

Если человек болен, для него важно прожить день, неделю, несколько месяцев. Потому что испытания новых препаратов идут непрерывно, и новое лечение может появиться вот-вот. Например, сейчас молекулярное таргетирование используется намного чаще, чем тогда, когда его применили для лечения Стива Джобса, и на данный момент оно помогает уже 20–30 % больных.

Вы можете узнать все о любых клинических испытаниях, проводящихся сегодня, зайдя на сайт clinicaltrial.gov. Там вы увидите, на какие испытания все еще приглашают новых пациентов и как на них записаться. Клинических испытаний не нужно бояться: они очень важны для поиска новых решений и определения, какие лекарства каким людям помогают – даже если сами они помогают лишь небольшому числу пациентов. Конечно, в будущем мы сможем улучшить качество клинических испытаний, чтобы их результаты имели большее значение для большего числа людей, а также успешность разработки лекарств и новых методов лечения. Не стоит забывать, что клинические испытания новых лекарств или методов лечения и ухода проводятся только после того, как они будут проверены в лаборатории – на клетках и животных-моделях. Самые многообещающие методы, обнаруженные в ранних экспериментах, затем изучают на людях с помощью тщательно контролируемых испытаний, которые следуют строжайшему протоколу в течение нескольких этапов. Для любого клинического испытания существуют так называемые критерии приемлемости, которые строго определяют, кто может в нем участвовать, а кто – нет. Это гарантирует наиболее надежные результаты, потому что участники должны быть похожи друг на друга по ключевым параметрам: возраст, пол, конкретная болезнь, прошлые методы лечения, состояние здоровья. Цели различных этапов испытания, в зависимости от вопросов, на которые мы пытаемся ответить, могут быть следующими: показать, что новый метод лечения безопасен, работает лучше, чем уже имеющиеся, или обладает меньшим количеством побочных эффектов, чем стандартная терапия.

Все клинические испытания в США должны пройти оценку экспертного совета. Это независимый комитет профессионалов, включающий в себя врачей, ученых, статистиков и адвокатов пациентов; его задача – защищать права, безопасность и благополучие участников клинического испытания и минимизировать риски. Пациенты, дающие согласие на испытание, должны быть полностью информированы и защищены.

Лучшие испытания «рандомизируются»: одна группа получает экспериментальное лекарство, другая – стандартное общепринятое лечение. Это позволяет нам сравнивать новую терапию с уже имеющейся. Кроме того, рандомизация гарантирует, что все участники получат либо новое экспериментальное лечение, либо стандартное. В «двойном слепом» исследовании ни пациенты, ни врачи не знают, какое именно лечение получает пациент; это повышает степень доверия к результатам, потому что ученые при этом обычно менее пристрастны в своих оценках. Если вы участвуете в рандомизированном и «двойном слепом» клиническом испытании, то вам об этом сообщают через процесс информированного согласия, и уже после этого вы решаете, участвовать или нет.

Меня часто спрашивают о плацебо: многие пациенты, фантазирующие, как им дадут на клиническом испытании новейшее суперлекарство, боятся, что их отправят в группу плацебо и они ничего не получат. Плацебо – это «пустые пилюли»: внешне они выглядят точно так же, как таблетки, которые изучаются на испытании, но при этом не оказывают никакого действия. (Плацебо могут быть не только таблетками, но и, например, жидкостями или порошками; главное – чтобы они внешне были неотличимы от экспериментального лекарства.) На самом деле в большинстве клинических испытаний, связанных с раком, плацебо мы не используем. Но в некоторых испытаниях плацебо используют, и не зря: иногда это единственный способ определить, работает новый подход или новое лекарство или нет. В этих случаях участников всегда предупреждают через процесс информированного согласия. К тому же любое испытание в любой момент можно прервать, если одна группа показывает значительно лучшие результаты, чем другая. Именно так произошло в апреле 1998 года во время испытаний противоракового препарата тамоксифена. Когда врачи обнаружили, что у женщин из группы риска, участвовавших в испытании по профилактике рака груди, проводимом Национальным институтом рака, при приеме тамоксифена количество случаев рака уменьшилось на 45 процентов, участницам, принимавшим плацебо, тут же предложили перейти на прием настоящего лекарства.

Теперь вернемся к генетическому профилю пациента с раком легких. Это не мой пациент, но я могу привести немало примеров из собственного опыта, которые показывают не только эффективность лекарств в борьбе с раковыми клетками, но и важность дозировки. Нижеприведенная история реальна, но я изменил имя пациента – назовем его Рик. Во введении я вкратце упоминал эту историю.

У Рика рак легких – опухоль, содержащая тот же измененный ген ALK, на который воздействует лекарство церитиниб (зикадия) и еще несколько средств. Поначалу опухоль, пошедшая метастазами по всему телу, прекрасно реагировала на лечение одним из лекарств, нацеленных на ALK. Но со временем, как часто бывает со скрытными видами рака, некоторые клетки смогли избежать лекарства и добрались до его мозга, где тоже стала расти опухоль. В остальном теле рак уже не разрастался и по-прежнему поддавался лечению.

Обсуждая его случай с коллегами, я спросил, что же теперь делать, чтобы бороться с раком. Мое «оружие» не добиралось до мозга Рика из-за гемато-энцефалического барьера, защищающего орган от чужеродных молекул. Эта «стена» должна изолировать мозг, но в данном конкретном случае приносила пациенту вред: она впустила рак, но не пропускала противораковое лекарство. Некоторые коллеги предложили давать лекарство не каждый день, а через день, но большими дозами – в надежде, что оно сможет все-таки «пробить» гемато-энцефалический барьер и попасть в мозг. Я опять-таки действовал вслепую, но терять было нечего, так что я попробовал предложенный способ, и он сработал. На тот момент, когда я пишу эти строки, Рик все еще остается одним из лидеров огромной компании и по-прежнему работает каждый день – почти через четыре года после постановки диагноза «рак легких». Правильное лекарство в правильных дозах может спасти жизнь.

Отчет о секвенировании генов опухоли у пациента с продвинутой стадией рака мочевого пузыря.

Давайте посмотрим на результат еще одного молекулярного теста; у этого пациента рак мочевого пузыря.

Судя по молекулярному тесту, у пациента есть надежда: обнаружено четыре генетических дефекта, связанных с раком, и для одной из мутаций существуют четыре терапии, одобренные FDA. Они могут помочь, правда, эти лекарства одобрены для применения при других видах рака. И, хотя для трех других мутаций известных терапий не существует, сейчас идут клинические испытания, к которым он (или она) может присоединиться. Хочу указать, что, если лекарство не одобрено FDA для лечения конкретной болезни или состояния, это не значит, что врач не может прописать его «не по инструкции». Сразу внесу ясность: если лекарство применяется не по инструкции, это отнюдь не всегда значит, что оно опасное или непроверенное. Некоторые лекарства применяются не по инструкции только потому, что фармацевтические компании решили не тратить дополнительные деньги и усилия, необходимые, чтобы получить одобрение FDA на применение лекарства против определенной болезни – особенно когда речь заходит о редких заболеваниях, которыми страдает лишь горстка людей.

Многие методы лечения рака – это как раз использование «не по инструкции» лекарств, одобренных FDA. Например, многие комбинационные терапии, с помощью которых мы лечим лимфому, рак груди и рак кишечника, не одобрены FDA для лечения именно этих конкретных раков. Лекарства, применяемые не по инструкции, могут помочь многим пациентам, но их не всегда оплачивают страховые компании. Представьте ситуацию: этот пациент с раком мочевого пузыря получает из лаборатории вышеприведенный анализ. Его врач, изучив генетический профиль, рекомендует ему лекарство, но страховая компания говорит, что не будет его оплачивать, а лекарство стоит 100 000 долларов в год или даже больше. В онкологии сейчас такое встречается сплошь и рядом.

Когда-то каждый год появлялась лишь жалкая горстка новых лекарств, но сейчас даже в моей отрасли они поставлены практически на поток. За последние десять лет таргетная терапия лекарствами вроде иматиниба (гливек) и трастузумаба (герцептин) стала стандартом в лечении нескольких видов рака. Эти лекарства атакуют клетки рака, наводясь на специфические молекулярные изменения, заметные только в этих клетках. Сейчас на сцену вышла еще и иммунотерапия, которая позволяет выиграть несколько месяцев, а иногда и лет, так что в скором времени медицина войдет в новую фазу, когда сами клетки станут живыми «лекарствами». Это назвали третьим столпом медицины [11]. Лекарства, полученные благодаря синтетической химии, были первым столпом. Затем, когда в 1978 году компания Genentech научилась производить инсулин в бактериях, случилась революция белковых лекарств. Теперь же лекарственные компании надеются использовать в качестве лекарств наши собственные клетки. В случае с Т-лимфоцитами вообще есть чуть ли не неопровержимые доказательства, что некоторые раки с их помощью можно вылечить вообще без побочных эффектов, за исключением высокой температуры. И если эти результаты будут подтверждены, то тестирование генно-модифицированных Т-лимфоцитов для лечения рака крови может привести к довольно быстрому одобрению этого метода лечения со стороны FDA. Возможно, понадобится всего семь лет, тогда как в среднем для одобрения нового лекарства требуется почти четырнадцать.

Еще одна хорошая новость: более быстрый доступ к экспериментальным лекарствам означает, что они успеют помочь большему числу людей, страдающих серьезными или опасными для жизни заболеваниями. В 2015 году FDA упростило процесс приобретения врачами подобных лекарств; раньше доктор тратил сотню часов, заполняя все формы, необходимые для подачи заявки на экспериментальное лечение, сейчас же на все тратится не больше часа. Не каждый пациент, который хочет лечиться экспериментальным лекарством, может его получить. Пациент имеет право на экспериментальное лечение только в том случае, если нет никаких других известных способов диагностировать или лечить его болезнь и у него нет возможности поучаствовать в клиническом испытании экспериментального лекарства. Кроме того, требуется оценить риск и продемонстрировать, что вероятный риск от болезни выше, чем вероятный риск от экспериментального лекарства. Наконец, доктор должен гарантировать, что производитель лекарства готов его предоставить. FDA не может заставить производителя выдать лекарство кому бы то ни было; агентство лишь устанавливает правила выдачи. FDA удовлетворяет подавляющее большинство заявок в течение нескольких дней или даже часов.

Впрочем, в будущем фармацевтическим компаниям все равно придется отвечать на много трудных вопросов, и первый из них – ценообразование. В нынешней системе каждая таблетка или укол обладают определенной стоимостью. Чем дольше пациент получает лечение, тем дороже оно стоит. Таким образом, затраты размываются по долгому периоду. Но вот новые лекарства, возможно, придется давать всего один раз, и, соответственно, у фармацевтических компаний будет, так сказать, «единственная возможность» получить прибыль. Какую цену назначать за такое лечение? Никто пока еще не знает, как персонализированную клеточную терапию можно вывести на масштабный коммерческий уровень. Когда-нибудь, возможно, мы сможем, например, поставить на поток иммунотерапию и производство Т-лимфоцитов или даже заниматься генной инженерией прямо у постели пациента, причем так, чтобы не обанкротился ни пациент, ни компания – производитель Т-лимфоцитов. Некоторые лаборатории работают над инструментами, вводящими генетический материал в клетки с помощью электрических разрядов или давления. Другие показали, что уже умеют выращивать Т-лимфоциты в чашке Петри и с их помощью лечить мышей, то есть, возможно, в скором времени появятся целые фабрики Т-лимфоцитов. Сейчас, впрочем, во всех клинических испытаниях для производства Т-лимфоцитов используются собственные клетки пациента, а процесс создания этих особых клеток трудоемок и дорог.

Приближается время, когда иммунотерапия будет поставлена на поток. Генные инженеры будут работать прямо у постели больного, при этом не разорятся ни пациент, ни компания – производитель Т-лимфоцитов.

Ни одно из этих препятствий не кажется непреодолимым. Более того, они, может быть, даже помогут нам лучше узнать о человеческом теле и о болезнях вроде рака, когда мы станем развивать новые технологии и искать способы снизить их стоимость.

В 1970 году Ричард Пето, британский эпидемиолог, показавший научному миру важность метаанализа, и ведущий эксперт по смертям, связанным с курением табака, сформулировал парадокс, названный его именем. Парадокс Пето звучит так: размер животного никак не коррелирует с его заболеваемостью раком. Слон в восемьдесят раз больше человека, соответственно, и клеток у него во столько же раз больше, но слоны болеют раком очень редко. То же можно сказать о китах и вымерших мамонтах.

Это кажется совершенно нелогичным, потому что чем больше в организме клеток, тем выше вероятность мутации и, соответственно, образования раковой опухоли. Так что этот феномен вызывается каким-то другим процессом – и в 2015 году мы наконец-то узнали, в чем может быть дело: две команды ученых независимо друг от друга обнаружили, что в слоновьих клетках 20 копий (40 аллелей) гена p53 – знаменитого ныне гена, связанного с защитой от рака. У людей всего одна копия (2 аллели) этого гена [12]. Более того, ген p53 даже называют «хранителем генома» [13]. Именно так мы называем ген, подавляющий опухоли. У него три известные функции:

1) он запускает механизмы репарации ДНК, когда чувствует, что ДНК отклонилась от первоначального генома;

2) он останавливает деление клеток, обнаружив изменения в ДНК, что делает ремонт ДНК более эффективным;

3) он запускает механизм клеточного саморазрушения, когда в ДНК слишком много мутаций и исправить их невозможно.

Большинство опухолей у людей связано с мутацией в одной или обеих аллелях гена p53. Потеря одной из аллелей приводит к синдрому Ли – Фраумени: риск заболеть раком повышается более чем до 90 %, первичных опухолей возникает сразу несколько, причем рак может развиться уже в раннем детстве. Хотя пока еще точно не доказано, что дополнительные гены p53 повышают сопротивляемость слонов к раку, новые исследования, которые, возможно, это подтвердят, могут привести к созданию новых лекарств, имитирующих работу гена p53, и новых методов профилактики рака у людей.

Меня часто обвиняют в том, что я отношусь к любым открытиям в медицине с детским восторгом. Я радуюсь малейшим, самым тривиальным научным открытиям, заслуживающим публикации в престижном журнале, но при этом совершенно не интересным среднему человеку, потому что они ничего не лечат. Один из примеров – как раз разница в количестве генов p53 у людей и слонов. Но многие просто не понимают, что такие маленькие победы, незначительные с виду моменты, когда мы тихо кричим «Эврика!», на самом деле – нечто намного большее, чем сумма отдельных составных частей. Они цепляются одна за другую и шаг за шагом подводят нас все ближе к лекарствам, в которых мы так отчаянно нуждаемся.

Взлом кода и генов

Хоан Массаге Соле – директор Института Слоуна-Кеттеринга и председатель Программы биологии и генетики рака в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга. Я восхищаюсь им за тот вклад, что он сделал в мою отрасль – онкологию. Его работа – живое доказательство того, что радикальные перемены в лечении рака, которые продлят жизнь миллионам людей, возможны, ибо сейчас они готовятся в лабораториях по всему миру. Массаге называют «непреднамеренным ученым»; он даже не думал, что останется в Америке, когда прилетел из родной Испании в 1979 году, чтобы отработать два года постдокторантуры в Университете Брауна [14]. Но через два года он решил не возвращаться домой, где, скорее всего, стал бы работать вместе с родителями-фармацевтами в семейной аптеке. Вместо этого он решил заняться научной деятельностью в стране, которой нравился его неукротимый дух и яростная целеустремленность.

И эта настойчивость оправдалась. Он вошел в историю как человек, который сумел понять код сигнального пути TGF-бета (трансформирующего ростового фактора бета) – сложнейшего, тщательно регулируемого «разговора» молекул, с помощью которого клетки говорят друг дружке, что нужно перестать размножаться. Поскольку рак – это болезнь безумного клеточного копирования, когда клетки забывают, как перестать размножаться, Массаге понял, что нашел что-то очень важное, когда начал изучать этот важнейший «разговор».

Ростовые факторы – это биологические «вестники», которых клетки выпускают в межклеточное пространство. Потом эти химические курьеры отправляются к ближайшим клеткам и передают послание, прицепляясь к «двери» на поверхности клетки, которая называется рецептором. Но это лишь начало длинного каскада событий, за время которого послание передается ряду различных участников цепочки, и в конце концов настает кульминация – послание вызывает нужный эффект или результат. В течение долгого времени мы мало знали о TGF-бета, его послании, рецепторе и о том, что происходит после передачи послания. Все было настолько сложно, что даже ученые, постоянно работавшие в отрасли, не хотели тратить время и силы на исследование. К счастью, Массаге посвятил большую часть своей профессиональной карьеры конкретно этой «телеграмме», хотя даже этого он делать не намеревался. В один прекрасный момент он просто обнаружил, что TGF-бета ему невероятно интересен и он хочет докопаться до истины. По его словам, TGF-бета и все, что с ним связано, стало для него «игровой площадкой».

TGF-бета – белок, выделяемый клетками. У него много различных функций, но по большей части он контролирует клеточное размножение и дифференциацию – диктует, когда клеткам можно размножаться и чем они станут, когда вырастут. Он играет важную роль не только в развитии рака, но и важен для иммунитета в целом и целого спектра болезней – от сравнительно нетяжелых, вроде астмы и диабета, до тяжелейших – сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Паркинсона, рассеянного склероза и СПИДа. В нормальных клетках TGF-бета в определенный момент останавливает клеточный цикл, отправляя сообщение по своему сигнальному пути: перестать размножаться, начать дифференциацию или запустить запрограммированный механизм клеточного самоубийства (апоптоз). Но вот когда клетка становится раковой, определенные части сигнального пути TGF-бета меняются и белок больше не контролирует клетку. После этого раковые клетки словно срывает с тормозов, и они начинают размножаться и размножаться.

Массаге не только рассказал нам историю TGF-бета, но еще и неустанно трудился над другой загадкой, занимающей умы ученых не одно столетие: метастаз, процесс, при котором раковые клетки покидают опухоль, в которой зародились, добираются до далеких тканей и вторгаются в них. С Массаге по этим вопросам сотрудничал один из моих наставников, доктор Ларри Нортон, онколог, специализирующийся на раке груди и тоже работающий в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга. Совместная работа великолепных биолога Массаге и клинициста Нортона помогла узнать много нового и неожиданного об анатомии рака и его изобретательности в захвате тела.

О метастазе знали еще в Древнем Египте. Происходит это слово от греческого глагола methistanai, означающего «изменение». В конце XVI века слово «метастаз» приобрело переносный смысл: «быстрый переход от одной точки в другую». Собственно, в этом и есть главный смысл метастаза. Это по-прежнему самая большая и страшная проблема при лечении рака. Если бы не метастазы, рак был бы совсем другим: вам бы просто удаляли опухоль, как удаляют больной зуб или заусенец, и отправляли домой. Химиотерапия и радиотерапия после операции нужны именно для профилактики и лечения метастазов.

Изучать процесс метастаза не так легко, как могло бы показаться. Клетки не слишком эффективны в метастазе, так что найти ключевые клетки, контролирующие процесс, очень трудно. Исходная опухоль каждый день выбрасывает в кровеносную систему миллионы клеток, но не все эти клетки умеют метастатировать. Если человек умирает от метастазирования рака, то метастазов у него не миллионы. Массаге и Нортон сделали мышам инъекции клеток, взятых из опухоли женщины, умершей от рака груди. Эти мыши были специально модифицированы таким образом, чтобы ослабить их иммунную систему, которая не заметила бы чужеродные клетки и позволила раку разрастаться. Затем Массаге и Нортон собрали клетки, которые перебрались в кости – именно там любят укореняться клетки, ушедшие из рака груди. Затем ученые взяли клетки рака груди, которые метастазировали в кости мышей, и сделали инъекции из этих клеток другой группе мышей. Опухоли костей у второй группы мышей развились вдвое быстрее, чем ожидалось. Это означало, что Массаге и Нортон сумели изолировать клеточных «негодяев» – клетки, которые контролировали процесс метастаза.

Работа Массаге и Нортона открыла множество новых фактов об этих «злодеях». Мы когда-то думали, что клетки либо рождаются со способностью метастатировать, либо приобретают ее позже, но теперь знаем, что клетки и рождаются с этой способностью, и приобретают ее. Раковые клетки, которые покидают исходную опухоль и становятся «семенами» новых опухолей в другом месте тела, не обязательно остаются в новом обиталище. Сейчас мы знаем, что самые изобретательные из циркулирующих опухолевых клеток могут не только покидать опухоль и метастатировать, но и возвращаться в исходную опухоль – этот процесс называется «самоосеменением». Массаге и Нортон провели эксперимент на мыши: в одну молочную железу ввели клетки рака груди, окрашенные в зеленый цвет, в другую – неокрашенные. Через шестьдесят дней зеленые клетки нашли уже в обеих молочных железах. Эти раковые клетки похожи на разведчиков; они, возможно, приносят опухоли важные послания о состоянии организма пациента, когда возвращаются.

Открытие, что клетки опухолей плавают в нашей крови, проложили дорогу жидкостным биопсиям: минимально инвазивным анализам крови, с помощью которых можно найти раковые клетки или ДНК, выброшенные опухолью в кровь. Так что вместо того, чтобы отрезать образцы ткани от самой опухоли, как при традиционной биопсии, врачи просто берут кровь у почти всех больных метастазным раком и выделяют раковые клетки. Эти клетки можно подвергать такому же молекулярному профилированию, как и вышеописанные образцы из парафиновых блоков. Такую процедуру, конечно, пациенты переносят намного легче, но, что еще важнее, с помощью анализа крови можно постоянно отслеживать молекулярные изменения рака. Подобная технология поможет нам опережать на шаг любой рак, который выпустил «разведчиков» в далекий жизненно важный орган, и при обнаружении тут же менять метод лечения.

Массаге и его команда также обнаружили, что многие гены, делающие метастаз возможным, работают вместе. Если активны всего один или два из них, то главная цель – распространение рака – не достигается. В 2003 году Массаге открыл сочетание генов в клетках рака груди, которые заставляют их переходить на кости. Затем в 2007 году он опубликовал данные о четырех генах, которые контролируют рост кровеносных сосудов и, скорее всего, представляют огромную важность для перехода рака груди в легкие. Эксперименты на мышах показали, что если эти гены отключать поодиночке, то способность раковых клеток закрепляться и размножаться в легких уменьшается, а если деактивировать их все разом, то опухоль, по сути, умирает. Кроме того, его команда обнаружила, что некоторые микроРНК – маленькие молекулы РНК в клетках, которые подавляют функции генов, – в некоторых метастазных клетках встречаются очень редко. Это опять-таки говорит о том, что клетка по какой-то причине сорвалась с тормозов. Добавление микроРНК-«тормозов» обратно в клетки отключает гены, участвующие в копировании и передвижении клеток. Иными словами, микроРНК нейтрализуют способность «плохих» клеток распространяться.

Возможно, самым поразительным открытием стало то, что лекарства, которые отключают гены и останавливают их работу (и, соответственно, рост рака), на момент публикации работы Массаге уже производились. Причем некоторые из этих лекарств разрабатывались для лечения совершенно других болезней и никогда не использовались для борьбы с раком! Одно из таких лекарств – целекоксиб (целебрекс), нестероидное противовоспалительное средство, которое первоначально было одобрено для борьбы с болью и воспалениями, часто случающимися при артритах. В другом независимом исследовании, опубликованном в 2015 году, ученые обнаружили, что распространенное, хорошо известное средство от болезней сердца под названием бета-блокатор (оно действует на рецепторный белок в сердечной мышце, блокируя воздействие гормона стресса эпинефрина) увеличивает выживаемость пациенток с раком яичника [15]. Эти открытия лишь усиливают мою веру в то, что, возможно, мы уже разработали лекарства, способные справиться с подавляющим большинством болезней, в том числе и раком.

Массаге и Нортон – не единственные, кто срывают с рака покров таинственности и деконструируют гены, чтобы найти способ борьбы с ним. Сейчас известно, насколько сильно рак подвержен влиянию лекарств и даже человеческой физиологии, так что не стоит и удивляться, что ученые придумывают такие способы уничтожения рака, которые даже представить себе нельзя было, когда я только пошел в медицинский колледж. Биологи и клиницисты в Центре имени Слоуна-Кеттеринга – среди тех бесчисленных исследователей, что собирают огромные объемы новых данных для «Удачных годов». Эти целеустремленные люди будут и дальше задавать неудобные вопросы и исследовать области биологии, которые не решались трогать врачи.

Спасут ли нас стволовые клетки

Я действительно верю, что лекарства от многих недугов уже есть у нас внутри. Мы не только узнаём больше о наших молекулярных и генетических «тормозах» и «тумблерах», в том числе и в раковых клетках: мы еще и набираем ход, открывая совершенно новые метрики, например стволовые клетки. Это неспециализированные клетки, способные обновлять себя путем деления. В нашем теле они – резервуар «нулевых» клеток, из которых могут развиться специализированные: мышечные клетки, красные кровяные тельца, нейроны (нервные клетки). Когда стволовая клетка делится, каждая новая клетка может либо так и остаться стволовой, либо стать клеткой другого типа с конкретной функцией («дифференцироваться»). У взрослых стволовые клетки в основном находятся в дремлющем состоянии. По какой-то причине они все отключены и спят. Но что, если мы сможем снова их включить и лечить с их помощью различные недуги, как никогда раньше? Подобного, конечно, вряд ли удастся достичь только с помощью парабиоза, но я верю, что мы найдем и другие подходы.

Мир исследования стволовых клеток вот-вот разрастется экспоненциально. Мы только начали рассматривать их использование в терапии; возможно, однажды они помогут нам всегда оставаться на шаг впереди болезней и дегенерации – и при этом не будут вызывать раковых опухолей. В 2015 году Бен Далкен и Энн Брюне из Стэнфордского университета опубликовали статью, в которой был поставлен интересный вопрос: не упускаем ли мы чего, рассматривая разницу между тем, как стареют мужчины и женщины? В статье говорится: «Достаточно одного взгляда на список суперцентенариев – людей возрастом старше ста десяти лет, – чтобы понять самую надежную стратегию, позволяющую дожить до такого невероятного возраста: будьте женщиной. Из пятидесяти трех ныне живущих суперцентенариев пятьдесят один – женщины. Никакой другой демографический фактор не может так же хорошо, как пол, предсказать вероятность, что вы доживете до такого почтенного возраста» [16].

Самки млекопитающих вообще в целом живут дольше самцов. Почему? Теорий множество – от генетических факторов, содержащихся в Y-хромосоме (мужской), и наличия у мужчин только одной X-хромосомы (из-за чего они, возможно, становятся более уязвимы к вредоносным рецессивным признакам) до гормональных преимуществ у женщин, которые обеспечивают большую продолжительность жизни. Эволюционные гипотезы предполагают, что мужчины и женщины адаптировались для выполнения разных задач. Женщины тратят больше времени и сил на рождение и воспитание детей, чем мужчины, и, возможно, их ДНК изменились и стали кодировать их на более продолжительную жизнь. Конечно, подобные идеи трудно проверить экспериментально, и они остаются лишь догадками. Но за все годы обсуждений темы мы так ни разу и не вспомнили об одном важном факторе: отличии мужских стволовых клеток от женских.

Женщины живут дольше мужчин. Возможно, причина здесь кроется в необходимости выносить и вырастить ребенка, что требует много сил и времени. См. выделение выше.

Поскольку одна из самых характерных черт старения – спад функциональности стволовых клеток, нужно узнать, отличается ли чем-то старение стволовых клеток у мужчин и женщин и сказывается ли это как-то на болезнях и продолжительности жизни. На данный момент исследования показывают, что некоторые популяции стволовых клеток у женщин превосходят таковые у мужчин благодаря эстрогену, женскому половому гормону. Стволовых клеток, из которых получаются клетки крови, например, у самок мышей больше, чем у самцов, – этот эффект зависит от эстрогеновых сигналов. Похожая парадигма действует и в нервных стволовых клетках: эстроген ускоряет размножение этих клеток на определенных стадиях менструального цикла.

Эстрогеновые сигналы – не единственный фактор, влияющий на разницу в регулировании стволовых клеток у мужчин и женщин. Другие исследования показали, что у самок быстрее затягиваются раны и лучше регенерирует печень – эти процессы тоже, скорее всего, зависят от местных популяций стволовых клеток. В целом у самок лучше проявляется самообновление клеток, регенеративный потенциал, а в некоторых случаях и размножение. Но остается большой вопрос: влияет ли эта тенденция к лучшему самовосстановлению стволовых клеток у самок на их способность регенерировать ткани при старении? Влияет ли она на продолжительность жизни?

Что говорят теломеры

В последние годы мы немало слышим о теломерах – нитях ДНК на концах хромосом. Поскольку они защищают наши генетические данные и делают возможным размножение клеток, их стали превозносить как стержень здоровья; считается также, что они таят в себе некоторые секреты старения и развития болезней. Но, несмотря на то что первые измерения теломер многих взволновали и появились даже сильные корреляции (короче теломеры – короче жизнь), на деле информация оказалась довольно беспорядочной и непонятной. Исследование 2015 года, опубликованное в Human Molecular Genetics, где использовались данные о 50 000 раковых больных и контрольной группе из 60 000 здоровых людей, показало, что чем длиннее теломеры, тем больше риск развития рака легких [17]. Значение длины теломер для здоровья трудно оценить однозначно, сейчас что-то определенное говорить очень рано.

Укорачивание теломер действительно связано со старением, но мы пока не знаем, являются ли короткие теломеры просто признаком старения, как седые волосы или морщины, или же они вносят непосредственный вклад в старение. Это две очень разные вещи. После того как мы разберемся, почему пол играет такую роль в процессе старения, возможно, мы и на теломеры взглянем уже совсем иначе: возможно, они просто показывают нам, насколько быстро стареет человек, а не управляют этим процессом.

Конец ознакомительного фрагмента.