Глава 2
От клетки до опухоли
Неутешительная статистика
Злокачественные опухоли молочных желез у женщин известны с незапамятных времен. Сохранившиеся реликвии, древние кости, результаты исследования древних захоронений, письменные свидетельства, относящиеся ко времени Египетских пирамид (2,5–3 тысячи лет до н. э.), и более поздние рукописи (400 лет до н. э. – 200 г. н. э.) свидетельствуют, что рак и тогда был распространен повсеместно.
Найденные медицинские манускрипты показывают, что врачи древности пытались разрабатывать подходы к лечению опухолей. Однако поскольку средняя продолжительность жизни в те времена не превышала 18–25 лет, упоминания об опухолях молочных желез встречаются не так часто.
В последние годы отмечается стремительный рост заболеваемости раком молочной железы (РМЖ). Число случаев РМЖ в странах Европы, США, Латинской Америки, Австралии увеличивается на 1–2 % ежегодно. Заболеваемость в арабских странах в 6–10 раз ниже, чем в США и Европе. Подсчитано, что при длительности жизни до 80 лет одна из восьми женщин в США в какой-то период своей жизни рискует заболеть РМЖ.
В России с 1980 по 2000 гг. заболеваемость повысилась почти на 70 %. Ежедневно регистрируется 102 новых случая заболевания РМЖ. Подобные мировые тенденции, по мнению ряда ученых, свидетельствуют о высокой вероятности в XXI веке перевалить за магическую цифру 1000000 заболевших РМЖ в год.
Исключительно редко болезнь возникает у молодых женщин до 20 лет, редко – до 30 лет, но затем кривая заболеваемости в зависимости от возраста резко поднимается вверх, снижаясь в глубокой менопаузе после наступления 70 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 55–65 лет. Однако в течение последнего десятилетия РМЖ заметно помолодел.
Увеличилось количество случаев заболеваемости в возрасте до 40 лет. Но по-прежнему основная часть пациенток обращается за медицинской помощью поздно, под любым предлогом откладывая визит к онкологу. В 56 % случаев диагноз РМЖ впервые устанавливается при наличии III–IV стадии заболевания. Вместе с тем наилучшие результаты лечения и наибольшая продолжительность жизни отмечаются в случаях, когда опухоль обнаружена в возможно более ранние сроки. Однако и больным с распространенным процессом в настоящее время можно помочь благодаря достижениям современной медицины, позволяющим продлить жизнь и/или улучшить ее качество.
Почему возникает рак?
Поиск пускового механизма и факторов риска, приводящих к возникновению РМЖ, активно проводится многими научно-исследовательскими лабораториями, а эпидемиологические данные с каждым годом прибавляют к нашим знаниям новые факторы, которые способствуют развитию РМЖ. Однако до настоящего времени нет единого мнения о причинах этого заболевания.
Основу многих патологических процессов, в том числе и опухолей, составляет патология клетки. Если вы помните из школьного курса биологии – клетка является структурной и функциональной единицей живых организмов, осуществляющей рост, развитие, обмен веществ и энергии, хранящей, перерабатывающей и реализующей генетическую информацию. В нормальных условиях клетки органов и тканей определенным образом взаимодействуют между собой. Однако при опухолевом росте подобные взаимосвязи нарушаются, в результате чего опухолевые клетки почти не контактируют друг с другом и изолированы от окружающей их нормальной ткани. По-видимому, такое состояние приводит к освобождению злокачественных клеток из-под контроля координирующих клеточную пролиферацию (размножение) факторов, которые в нормальных условиях постоянно циркулируют через межклеточные мембраны.
Проведенные исследования позволили установить, что уровень пролиферации клеток в опухолях человека не только не превышает, а часто бывает значительно ниже соответствующего показателя для нормальных (неопухолевых) тканей. Полученные данные свидетельствуют, что опухоль растет не за счет сокращения продолжительности клеточного цикла, а благодаря тому, что воспроизводство клеток превышает клеточные потери, тогда как в нормальных тканях взрослого человека эти процессы сбалансированы. В осуществлении контроля за активностью деления клеток ведущая роль отводится особым группам генов – протоонкогенам (контролируют нормальное клеточное деление и дифференцировку – созревание – клеток) и антионкогенам (их продукты угнетают способность клеток к размножению).
В условиях патологии (при изменениях строения ДНК или увеличении количества генов) протоонкогены могут превращаться в онкогены – гены, вызывающие злокачественную трансформацию клетки. Таким образом может быть положено начало формирования опухолевого клона клеток. Среди антионкогенов наиболее известен ген р53. При нарушении его функции контроль над клеточным циклом утрачивается: клетки-мутанты, несмотря на повреждения ДНК, продолжают активно пролиферировать, что приводит к появлению опухолей.
Исходя из вышеизложенного, процесс развития новообразований в общем виде можно представить следующим образом: под влиянием какого-либо неблагоприятного фактора происходит нелетальное повреждение генома (генетического аппарата) клетки, в результате чего наблюдается активация онкогенов или подавление антионкогенов, приводящее к воспроизводству продуктов измененных генов и утрате продуктов регуляторных генов, способствующее формированию клона измененных (мутантных) клеток и возникновению опухоли.
Единого, общепринятого определения опухолевого процесса нет до настоящего времени, что, по-видимому, объясняется сложностью и многообразием злокачественных новообразований, а также отсутствием полных сведений о природе рака. Согласно современным представлениям, опухоль – это патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки.
Факторами, вызывающими генетические повреждения клеток и их злокачественную трансформацию, могут являться химические (полициклические углеводороды, нитрозосоединения, тяжелые металлы и др.) или физические (различные виды ионизирующей радиации, ультрафиолетовое излучение и др.) канцерогены и онкогенные (способствующие возникновению опухолей) вирусы.
Злокачественные (малигнизированные) клетки отличаются от нормальных, окружающих их клеток тем, что способны:
– вырабатывать вещества, обеспечивающие им автономность бесконечного роста, независимого от факторов, регулирующих в организме деление клеток;
– обеспечивать себе преимущества выживания за счет изменения в клетке обмена углеводов, белков, жиров, повышенного поглощения необходимых для роста соединений из здоровых тканей;
– накапливать воду и некоторые электролиты;
– утрачивать признаки внутриклеточной организации, свойственные здоровым клеткам данного органа или ткани;
– приобретать структурные комплексы (антигены), отсутствующие у нормальных клеток, или терять уже существующие (антигенное упрощение).
Биологическими особенностями злокачественной опухоли являются:
– инфильтративный рост – проникновение опухолевых клеток в окружающие ткани с их деструкцией (разрушением). В отличие от этого доброкачественные опухоли только сдавливают и отодвигают окружающие ткани, но не прорастают в них;
– метастазирование – перенос опухолевых клеток за пределы первичной опухоли в различные органы и ткани с образованием вторичных опухолевых узлов той же гистологической (тканевой) структуры;
– рецидивирование – возникновение опухоли на том же самом месте после ее хирургического удаления или излечения с помощью лучевой или химиотерапии. Причинами подобного явления могут быть сохранившиеся в оставленной части органа условия, благоприятствующие возникновению новой опухоли на фоне прогрессирующих пред-опухолевых заболеваний, понижение сопротивляемости организма (иммунодепрессия) и другие факторы;
– кахексия – синдром истощения и слабости организма, сопровождающийся отвращением к пище и изменением вкусовых ощущений, чаще всего наблюдается при новообразованиях желудочно-кишечного тракта.
Большинство опухолей человека происходит из постоянно обновляющихся тканей. Обновление тканей в нормальных условиях связано с делением и созреванием небольшого числа особых клеток, получивших название стволовых. Стимулом доя этих процессов является необходимость замещения погибших клеток, приспособленных к выполнению строго специализированных функций. Таким образом обеспечивается поддерживание постоянства характеристик той или иной ткани. Доказано, что при определенных условиях нормальная стволовая клетка может порождать злокачественную.
На ранних стадиях развития новообразования подавляющее большинство малигнизированных клеток участвует в процессе деления. По мере роста опухоли происходят стойкие качественные изменения ее свойств в сторону повышения злокачественности, что может быть связано с отбором определенных клеточных клонов, а также с изменениями, происходящими в самих опухолевых клетках. Число клеток, составляющих пролиферативный пул, уменьшается и к моменту клинического диагноза не превышает 20 % от их общего количества в опухоли.
Промежуток времени от начала трансформации нормальной клетки до первых клинических проявлений заболевания может составлять 10–12 лет. Но существуют и стремительно растущие опухоли, характеризующиеся высокой интенсивностью деления клеток и соответственно значительно более ранними проявлениями симптомов болезни. На них приходится 1/5 часть всех случаев РМЖ. Темп клинического течения новообразования зависит от доли клеток опухоли, участвующих в пролиферации, а также величины клеточных потерь (гибели злокачественных клеток).
Оба этих фактора определяются степенью васкуляризации (развития сосудов) опухоли. Известно, что малигнизированные клетки способны выделять факторы, способствующие развитию в опухоли кровеносных сосудов. Биологически активные вещества, обладающие подобным действием, могут вырабатывать и макрофаги (клетки соединительной ткани, способные к захватыванию и перерабатыванию посторонних организму частичек), проникающие в опухолевую ткань.
Согласно современным представлениям в развитии опухолей выделяют три разные, но часто накладывающиеся друг на друга фазы:
– инициацию (опухолевую трансформацию) – первый шаг, сущность которого составляет быстрое и необратимое изменение на генетическом уровне в виде мутации (стойкого изменения) ДНК – наследственной структуры, ответственной за хранение генетической информации и передачи ее от клетки к клетке. Однако трансформированные таким образом клетки остаются неактивными без дополнительных стимулов к делению и процесс может оборваться;
– промоция – следующий шаг, заключающийся во взаимодействии между трансформированной клеткой и рядом биологически активных веществ, в результате которого происходит отбор клеток с высокой репродуктивной активностью и образуется достаточно обширный клон измененных клеток, т. е. формируется первичный опухолевой узел;
– прогрессия – еще один шаг, включающий возникновение дополнительных изменений в структуре генома и отбор клеточных клонов, наиболее приспособленных к меняющимся условиям существования, а следовательно наиболее агрессивных в отношении организма хозяина. Считается, что на этом этапе опухоль приобретает истинные признаки злокачественности – способность к инфильтрирующему росту и метастазированию.
Таким образом, формирование злокачественного новообразования не одноразовое событие, а цепь последовательных взаимосвязанных изменений, каждое из которых обусловлено воздействием внешних и внутренних факторов.
«Но что же организм? – спросите вы. – Неужели он не может сопротивляться злокачественному росту?» Напротив, существует особая система, обеспечивающая генетическое постоянство внутренней среды организма, вылавливающая чужеродные, измененные клетки. Это система иммунитета.
Впечатляет один только перечень органов иммунитета: костный мозг, фабрициева сумка (у птиц, у человека ее аналог не выявлен), лимфатические узлы, селезенка, кожа и субэпителиальная лимфоидная ткань слизистых оболочек. В костном мозге осуществляются очень важные процессы, называемые кроветворением. Как известно, в крови выявлено три главных вида клеток: эритроциты – «красные кровяные шарики», переносящие кислород, лейкоциты – «белые кровяные шарики» – «солдаты» системы иммунитета и тромбоциты, отвечающие за свертываемость крови.
Разновидностью лейкоцитов являются лимфоциты, среди которых выделены Т– и В-клетки. Т-лимфоциты отвечают за клеточный иммунитет, направленный на отторжение чужеродного трансплантата. Они проходят «обучение» в тимусе, где подвергаются дифференцировке на Т-лимфоциты-помощники (Т-хелперы), Т-лимфоциты-подавители (Т-супрессоры) и Т-лимфоциты-убийцы (Т-киллеры).
В-лимфоциты отвечают за гуморальный иммунитет, несут функции антителообразования, направленные на уничтожение всего чужеродного организму. Они «живут» в костном мозге, селезенке, «заходят» в лимфатические узлы, а вот в тимусе их нет.
В лимфатическом и кровяном русле Т– и В-клетки встречаются и взаимодействуют. Поводом для этого служит внедрение любого чужеродного агента или появление собственной трансформированной клетки. Получив соответствующий сигнал, В-лимфоциты превращаются в плазматические клетки, начинается продукция антител (иммуноглобулинов). Т-хелперы активно способствуют этому процессу. Когда антител накопилось достаточно, Т-супрессоры останавливают их выработку. Т-киллеры выслеживают клетки с «чужим» генетическим кодом и немедленно с ними расправляются.
Важную роль в иммунных реакциях играют макрофаги. Они подают чужеродный антиген лимфоцитам. В организации иммунного ответа на чужеродный агент принимают также участие различные биологически активные вещества – интерлейкины, интерфероны и другие. Однако такая достаточно сложная цепь развития иммунных реакций, хоть и представленная схематично, разворачивается только в том случае, если внедрившийся агент не может быть уничтожен на первой линии иммунной защиты – в системе естественной неспецифической резистентности. Она способна самостоятельно разрушать небольшое количество опухолевых клеток.
В организме эта система представлена макрофагами, естественными киллерами – особыми лимфоцитами, не зависящими от тимуса, способными в течение 1–2 часов убивать клетки-мишени без предварительной подготовки в виде иммунного ответа.
Сюда же относится система комплемента – комплекс белков, работающий по принципу каскада последовательно активизируемых факторов. Она ускоряет поглощение чужеродных агентов фагоцитами (от греческого слова фагос – пожиратель). В первой линии защиты участвуют также различные биологически активные вещества, образующиеся в организме.
Существуют и другие механизмы противоопухолевой резистентности (сопротивляемости), в том числе препятствующие контакту канцерогенов (веществ, способствующих возникновению злокачественных опухолей) с клетками и внутриклеточными структурами, трансформации нормальной клетки в опухолевую, а также неиммуногенные механизмы, противодействующие формированию из образовавшихся отдельных клеток колонии – опухоли.
Далеко не всякий возникший в организме клон малигнизированных клеток превращается в злокачественную опухоль. Однако если система антибластомной резистентности не справляется с возложенными на нее задачами, опухолевые клетки не только сохраняются, но из них развивается опухоль. Причинами этого являются:
1. Подавление защитных сил организма, их неспособность дать адекватный иммунный ответ на наличие злокачественной клетки, вследствие:
– воздействия канцерогенных факторов;
– влияния самого злокачественного новообразования;
– сопутствующих хронических заболеваний;
– нерационального питания;
– врожденных дефектов иммунной системы;
– приема некоторых лекарственных препаратов;
– регулярных продолжительных стрессов.
2. Нарушение нормального функционирования нервных клеток, приводящее к изменениям в энергетическом, белковом и углеродном обменах, необходимых для формирования опухолевого узла, а также к нарушениям механизмов регуляции генетического аппарата клетки.
3. Наличие в организме эндокринного дисбаланса, в результате чего:
– повышается способность к размножению клеток тканей – мишеней действия соответствующего гормона;
– возрастает возможность повреждения генетического аппарата делящихся клеток с их последующей злокачественной трансформацией;
– изменяется обмен канцерогенов;
– нарушается способность организма удалять трансформированные клетки.
Препятствуют уничтожению и способствуют сохранению опухолевых клеток и ряд других факторов, в том числе особенности строения клеточных структур (антигенов), позволяющие злокачественным клеткам ускользать от иммунного контроля.
Роль эстрогенов
Имеются веские доказательства причастности к развитию рака молочной железы женских половых гормонов эстрогенов.
Избыток эстрогенов вне беременности, как уже отмечалось выше, способствует появлению новых клеток в молочной железе, которые при определенных обстоятельствах могут стать источником возникновения опухоли. Считается, что эстрогены не являются канцерогенами в классическом смысле этого слова, а служат промоторами (разрешающими факторами) опухолевого роста.
Каково значение свободно-радикального окисления?
Процесс окисления непрерывно протекает во всех тканях живых организмов, являясь одним их типов нормальных метаболических (обменных) реакций. При этом в организме возникают высоко реактивные недолговечные продукты обмена, называемые свободными радикалами (CP), то есть атомы и молекулы с неспаренным электроном.
Наиболее чувствительными к действию CP компонентами клетки являются полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав структурных компонентов клеточных и субклеточных мембран. Взаимодействие с ними CP приводит к цепным реакциям, известным как реакции свободно-радикального или перекисного окисления липидов (ПОЛ). Непременным условием осуществления ПОЛ является образование активных форм кислорода (АФК), являющихся более сильными окислителями, чем молекулярный кислород. Источники образования АФК в организме – различные кислородозависимые реакции, протекающие в клетках и тканях.
Процесс ПОЛ начинается со стадии инициации (зарождения цепи). При этом происходит взаимодействие активных форм кислорода с ненасыщенными жирными кислотами в молекуле липида (жира). Главный продукт этой стадии, образующийся в результате одноэлектронного переноса – липидный алкильный радикал (R'). Он необходим для следующей стадии – разветвления и продолжения цепи.
Радикал R' вступает во взаимодействие с кислородом, и образуется перекисный радикал, который, взаимодействуя с новой молекулой субстрата, генерирует гидроперекись и новый радикал. Таким образом идет накопление перекисей и сохранение неизменного количества образовавшихся в результате инициации радикалов.
Далее следует разветвление цепи, в результате которого количество свободных радикалов может нарастать лавинообразно за счет последующих реакций. Однако неограниченного накопления CP не происходит в результате обрыва цепи. На этой стадии CP взаимодействуют между собой и с естественными ингибиторами ПОЛ.
В физиологических условиях перекисям принадлежит важная роль в регуляции клеточного метаболизма, поддержании постоянства внутренней среды организма в его адаптационных (приспособительных) реакциях.
Активация ПОЛ является важнейшим фактором, регулирующим работу иммунной системы. Известно, что направленность и интенсивность иммунного ответа определяются изменениями липидного слоя мембран лимфоцитов.
Уровень продуктов ПОЛ в организме контролируется антиоксидантной системой защиты (АСЗ), состоящей из нескольких компонентов. Эта система тесно связана с поступлением в организм с пищей особых веществ – антиоксидантов, являющихся носителями (протекторами) перекисного окисления липидов и нейтрализующих его вредное влияние на клетки, органы и ткани.
Антиоксиданты делятся на жирорастворимые и водорастворимые. К жирорастворимым относятся витамины А, Е, К, стерины, фосфолипиды, к водорастворимым – белки, содержащие серу, витамины С, В6, РР и некоторые другие соединения. Недостаток в пище антиоксидантов приводит к накоплению в организме продуктов свободно-радикального окисления, снижению к устойчивости к многочисленным факторам внешней среды и, в конечном итоге – к заболеваниям.
В физиологических условиях постоянно соблюдается определенное соотношение процессов свободно-радикального окисления и антиоксидантной активности. Однако при встрече организма с чрезвычайным раздражителем, экстремальным агентом прооксидантно-оксидантное равновесие смещается в направлении доминирования ПОЛ.
В этих условиях резервы АСЗ могут оказаться недостаточными. Ответом на срочную потребность организма в их пополнении является стрессорная активация нейрогуморальных систем регуляции, гормональные и медиаторные продукты которых прямо и опосредованно увеличивают антиоксидантный потенциал наряду с другими адаптационными функциями. Если же стрессорное воздействие оказывается очень сильным и продолжительным, наступает стадия истощения резервов АСЗ. Наблюдается вторичная вспышка ПОЛ, на фоне которой может развиться разнообразная патология, необратимые нарушения жизненных функций и гибель клеток.
В настоящее время доказана роль свободных радикалов в развитии очень многих заболеваний, в том числе онкологических, причем их действие реализуется не только в первичных механизмах канцерогенеза (процесса возникновения и развития злокачественной опухоли из нормальной ткани), но и в ходе дальнейшего роста злокачественного новообразования.
В процессе развития опухоли происходит перераспределение антиоксидантных ресурсов организма. Возникшая и растущая опухоль интенсивно накапливает жиро– и водорастворимые антиоксиданты из крови, микроэлементы, обладающие антиоксидантной активностью, обеспечивая тем самым условия своего преимущественного роста.
Прогрессирующий дефицит антиоксидантов в здоровых тканях, накопление прооксидантных металлов с переменной валентностью, хронический дефицит глюкозы (вследствие избыточного поступления ее в опухоль), развитие тканевой гипоксии (понижение содержания кислорода в тканях) способствуют неадекватности иммунного ответа, ослабляют реактивность нормальных тканей и, в конечном итоге, благоприятствуют развитию опухолевого зачатка.
Формированию любой онкологической патологии молочных желез сопутствует напряжение функционирования АСЗ, не позволяющее тем не менее компенсировать возросший уровень ПОЛ. По мнению ряда авторов у больных РМЖ имеет место не тотальное угнетение компонентов АСЗ, а развитие дисбаланса в сложной иерархии этой системы, связанного с активацией некоторых ее составляющих и подавлением «деятельности» других.
Подробнее о метастазировании
Различают следующие пути метастазирования: лимфогенный и гематогенный, связанные с проникновением клеток опухоли в лимфатические и кровеносные сосуды, и трансцеломический, когда происходит контактное расселение малигнизированных клеток по поверхностной выстелке грудной, брюшной полости перикарда (околосердечной сумки).
Процесс метастазирования начинается как только в опухоли появляются кровеносные сосуды, т. е. на самых ранних этапах развития новообразования. Опухолевые клетки, которые дали начало метастазу, должны перед этим пройти сложнейший путь и выжить в условиях взаимодействия с системами организма, поддерживающими постоянство внутренней среды. В ряде исследований показано, что после проникновения в сосудистое русло сохраняется не более 0,1 % малигнизированных клеток. Большая их часть подвергается воздействию иммунных и неиммунных защитных механизмов, включая турбуленцию кровотока, травму клеток, их разрушение клетками иммунной системы. Однако оставшиеся злокачественные клетки способны задерживаться в капиллярном русле какого-либо органа, преодолев сосудистую стенку, проникнуть в его ткани и дать начало росту нового опухолевого узла. Если на каком-то этапе процесс будет прерван, то опухолевая клетка гибнет, и метастаз не развивается.
К факторам, благоприятствующим возникновению метастазов относятся:
– «позитивное» влияние микросреды данного органа на процессы имплантации (пересаживания), инвазии (проникновения), выживаемости и роста опухолевых клеток;
– особенности анатомического строения сосудистой системы органа;
– выработка опухолевой клеткой особых белков, способствующих ее продвижению в тканях и фиксации к стенке сосудов. Подобные вещества в определенных условиях могут продуцировать и некоторые нормальные клетки;
– формирование тромбоцитарно-опухолевых агрегатов – соединений опухолевых клеток, фибрина (белка, образующегося при свертывании крови и составляющего основу тромбов), тромбоцитов (красных кровяных пластинок). Попавшие в подобное соединение клетки защищены от иммунных воздействий и способны «заставить» тромбоциты, входящие в агрегат, продуцировать факторы роста (биологически активные вещества), обеспечивающие большую вероятность выживания и приживления опухолевых клеток.
Поскольку гематогенное и лимфогенное распространение опухолевого процесса происходит одновременно, РМЖ является системным заболеванием, требующим во многих случаях применения не только локальных методов лечения (хирургическое вмешательство, лучевая терапия), но и лекарственной терапии.
Факторы риска развития рака молочной железы
Хотя причины возникновения и механизмы развития рака молочной железы до конца не ясны, многочисленными экспериментальными и эпидемиологическими исследованиями выделен ряд факторов, повышающих риск возникновения РМЖ.
По-видимому, причины для формирования опухолей молочных желез существовали всегда. Однако стремительный рост частоты этого заболевания в последние десятилетия свидетельствует о том, что появились условия, благоприятствующие развитию РМЖ. К ним относятся: увеличение продолжительности жизни, увеличение длительности репродуктивного периода, современные особенности формирования семьи, особенности питания, подверженность радиации и другие.
Условно факторы риска развития РМЖ можно разделить на эндогенные (связанные с внутренней средой организма) и экзогенные (внешние, в том числе связанные с образом жизни). Но у 70–80 % заболевших характерные факторы риска не выявляются, поэтому уже только принадлежность к женскому полу можно отнести к факторам, повышающим вероятность появления опухоли, особенно после 35 лет.
Эндогенные факторы риска:
– менструальная функция.
Относительный риск (показатель меры связи между воздействием фактора и заболеванием) заболеть РМЖ в 2 раза выше доя женщин, у которых менструации наступили раньше 13 лет, чем для женщин с началом месячных после 16 лет.
Поздняя менопауза (прекращение месячных) – после 55 лет – повышает риск в 2–2,5 раза по сравнению со случаями раннего ее наступления – до 45 лет.
Ранний климакс оказывает защитное действие. Двухстороннее удаление по разным причинам яичников у женщин до 40 лет снижает вероятность появления опухоли молочной железы;
– детородная функция.
Первые роды до 20 лет снижают риск заболевания по сравнению с нерожавшими. Степень риска нарастает с увеличением возраста при первых родах. У первородящих после 30 лет она в 2–2,5 раза выше, чем у родивших до 19 лет. Возраст женщин во время последних родов старше 37 лет также повышает вероятность развития заболевания.
Аборты увеличивают относительный риск появления РМЖ в 1,5 раза, независимо от того, произошли они самопроизвольно или вызваны искусственным путем, особенно до 1 родов;
– гинекологические заболевания.
Риск развития РМЖ повышается при некоторых заболеваниях женской половой сферы: хроническом воспалении придатков, фиброме матки, эндометриозах. Среди пациенток, страдающих раком эндометрия (внутренней оболочки матки) или яичников, риск развития РМЖ увеличивается в 2 раза.
– наследственные факторы (опухолевые заболевания в семье).
Подсчитано, что среди женщин, родственники которых болели РМЖ, риск возникновения опухоли увеличивается в 2–3 раза по сравнению с общей популяцией женщин, и в 8 раз – при наличии этой патологии у родных сестер. Однако только 5 % случаев рака молочной железы имеют истинно наследственную природу, что подтверждается изучением родословной. Такие формы РМЖ имеют следующие признаки:
– средний возраст заболевших составляет около 44 лет, т. е. на 16 лет меньше, чем в общей популяции;
– высокая частота двухсторонних (билатеральных) РМЖ;
– нередкое сочетание РМЖ с другими опухолями.
В последнее время внимание исследователей привлекают гены BRCA1 и BRCA2, определяющие наследственную предрасположенность к заболеванию. У женщин-носителей гена BRCA1 вероятность развития РМЖ достигает 75 % в возрасте до 50 лет, повышаясь к 70 годам до 85–90 %.
Одновременно вырастает риск рака противоположной железы – до 50 % к 50 годам и 65 % в возрасте 70 лет и риск рака яичников – 24 % в возрасте до 50 лет и 44 % к 70 годам.
У мужчин-носителей данного гена риск развития рака грудной железы также повышен. Одновременно у них возрастает вероятность заболеть раком толстой и прямой кишки, предстательной железы. Ген BRCA2 значительно повышает вероятность возникновения РМЖ и у мужчин, и у женщин, но не увеличивает риск рака яичников. В настоящее время исследования в этом направлении продолжаются;
– возраст. Резкое увеличение заболеваемости отмечается после 40 лет, достигая максимума к 64 годам. Однако ни в каком возрасте женщины не застрахованы от вероятности развития РМЖ;
– некоторые предопухолевые заболевания молочных желез;
– ранее перенесенный рак молочной железы. У лиц, лечившихся по поводу рака молочной железы, риск развития заболевания во второй железе повышается на 0,5–1 % с каждым последующим годом жизни;
– сопутствующая патология печени и желчного пузыря, поджелудочной и щитовидной желез; сердечно-сосудистые заболевания, нарушения обменных процессов.
Экзогенные факторы риска:
– радиационный эффект. Результаты проведенных исследований показали, что наиболее высокий относительный риск заболеть РМЖ у лиц, облученных в молодом и детском возрасте, значительно ниже – при облучении в 20–29 лет; после 30 лет – риск не повышается. Поскольку после 30 лет молочная железа достаточно устойчива к радиации, не следует избегать проведения маммографии тем более, что используемые дозы облучения при выполнении этого метода очень низкие. До 35 лет маммография назначается редко;
– роль питания. Выявлена зависимость между высококалорийным питанием, содержащим большое количество животных ненасыщеных жиров и повышением риска развития РМЖ, но полностью эти данные не подтверждены. Однако можно предполагать, что существование взаимосвязи между особенностями питания и онкологическим риском связано с влиянием принимаемой пищи (например, жиров) на эндогенный гормональный фон. Известно, что в Японии частота заболеваемости РМЖ значительно ниже, чем в США и развитых европейских странах, а японская кухня ценится как самая здоровая в мире, поскольку содержание жира в пище доведено до крайности.
Кроме того, одним из основных продуктов в восточной диете является соя, содержащая изофлавоноиды (растительные аналоги эстрогенов). Но среди японских эмигранток, утративших свои традиции в образе жизни и питании, доля страдающих злокачественной опухолью молочной железы увеличивается, а у их дочерей, выросших в США, частота заболеваемости РМЖ не отличается от американок;
– курение. Отмечено повышение относительного риска до 1,8 при курении в возрасте до 16 лет;
– употребление алкоголя. Риск РМЖ у женщин, употребляющих спиртные напитки, возрастает на 30 % по сравнению с непьющими. Даже однократная доза алкоголя в день, употребляемая до 30 лет, повышает относительный риск в 1,6–2,0, независимо от приема алкоголя в дальнейшем;
– использование гормональных препаратов. У женщин, регулярно на протяжении 5 и более лет получавших заместительную гормональную терапию эстрогенами или комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, отмечено увеличение относительного риска в 1,3–1,6 раза. У пациенток, получавших гормональные препараты нерегулярно, даже после 5 лет их приема увеличение риска РМЖ не наблюдалось.
Продолжительное применение противозачаточных средств до первой беременности или в возрасте до 25 лет, по мнению ряда исследователей, может увеличить риск РМЖ. Однако использование комбинированных контрацептивных средств оказывает защитное действие в отношении рака тела матки и яичников. Перед приемом гормональных препаратов необходимо посоветоваться с врачом, особенно женщинам, имеющим эндогенные факторы риска развития рака молочной железы.
Перечисленные факторы риска возникновения РМЖ играют разную роль в различных возрастных группах. У женщин моложе 35 лет наиболее значимы:
– заболевания щитовидной железы с угнетением ее функций;
– поздние (после 28 лет) первые роды;
– рак молочной железы у родственников;
– предшествующая или сопутствующая дисгормональная гиперплазия молочных желез (увеличение числа структурных элементов ткани молочной железы).
В возрасте 35–49 лет наиболее существенными факторами риска развития заболевания являются:
– раннее – до 12 лет – начало менструаций;
– нарушение менструальных функций (нерегулярность, обильные менструальные кровотечения, болезненные месячные);
– нарушение половой функции (отсутствие оргазма, фригидизм);
– нарушение детородной функции (первичное, вторичное бесплодие, поздние первые или последние роды);
– воспалительные и гиперпластические процессы придатков матки;
– хронические заболевания печени;
– рак молочной железы в семейном анамнезе;
– дисгормональная гиперплазия молочных желез.
У пациенток 50–59 лет, находящихся в пре– или менопаузе, увеличение риска развития РМЖ связывается со стойким повышением функции надпочечников. Здесь имеют значение следующие признаки:
– гипертоническая болезнь (10 и более лет);
– ожирение III степени (5 лет и более);
– атеросклероз (5 лет и более);
– сахарный диабет;
– рождение крупного (4 кг и более) плода;
– позднее (после 50 лет) наступление менопаузы;
– фибромиома матки.
Для женщин 60 лет и старше факторами риска являются:
– сочетание раннего (до 12 лет) начала месячных и позднего их окончания (после 50 лет);
– поздние первые и последние роды (после 40 лет);
– длительное (более 10 лет) отсутствие половой жизни в детородном возрасте;
– сочетание гипертонической болезни, ожирения, сахарного диабета и атеросклероза;
– злокачественные опухоли женских половых органов, толстой кишки в семье.
К «группе риска» относятся женщины, имеющие три признака соответствующей возрастной группы. Экзогенные факторы являются общими для всех перечисленных групп.
Знание факторов, способствующих развитию РМЖ, позволяет выделить женщин с повышенной вероятностью развития заболевания и сформировать группу высокого риска. Сюда относятся лица с генетической предрасположенностью, раком без инфильтрации окружающих тканей (дольковой карциномой in situ), раком молочной железы в анамнезе, а также с высоким риском по совокупности возрастных факторов риска.
Эти пациентки наряду с самообследованием молочных желез должны регулярно наблюдаться у онколога и ежегодно после 35 лет проходить маммографию.
Факторы прогноза
В настоящее время выделен ряд факторов, коррелирующих с выживаемостью и/или позволяющих предсказать ответ на проводимую терапию. Условно их можно разделить на две группы:
– факторы, характеризующие больную. Важнейшим из них является репродуктивный статус (сохранение или отсутствие менструального цикла) или, чаще, возраст женщины;
– факторы, характеризующие опухоль:
• морфологические – размер новообразования, тип роста (отграниченный или диффузный), количество регионарных лимфоузлов, пораженных метастазами, гистологический тип опухоли, степень ее злокачественности, наличие малигнизированных клеток в кровеносных и лимфатических сосудах;
• молекулярные – группа маркеров, определяющих пролиферативную активность опухоли, чувствительность к химио-гормонотерапии, способность клеток к инвазии (внедрению в ткани) и метастазированию, к формированию внутри опухоли собственной сосудистой сети.
Наиболее часто определяемыми в клинической практике маркерами, относящимися к этой группе являются рецепторы эстрогенов и прогестерона и рецепторы HER-2/neu. Подробнее о них рассказано в главе 4. Знание перечисленных факторов позволяет врачу-онкологу прогнозировать течение заболевания, индивидуализировать подход к лечению больных, подобрать наиболее эффективные для вас схемы химио-гормонотерапии.