Глава 2
ПАТОГЕНЕЗ ТРАВМАТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
2.1. Патогенез травматических невропатий и плексопатий
2.1.1. Механические факторы, вызывающие повреждения периферической нервной системы
Основной причиной двигательных, чувствительных и вегетативно-трофических расстройств при травмах ПНС являются прекращение аксонального транспорта и блокада невральной проводимости возбуждения, вызванные нарушением анатомической целостности осевых цилиндров (аксонов) на макро- или микроскопическом уровне.
Знание механических свойств различных участков ПНС позволяет ускорить и улучшить топическую и патогенетическую диагностику при конкретных видах травматических поражений. Поскольку нервный ствол является гетерогенным полуэластичным образованием, имеющим прочный соединительнотканный каркас, он более устойчив к компрессии, чем к тракции (эластичный лимит составляет 20 % от исходной длины). Спинномозговые корешки, лишенные эпиневральной и периневральной оболочек, являются самыми уязвимыми элементами ПНС.
Кроме того, периферические нервы и сплетения не только представляют собой органную, гетерогенную в морфофункциональном отношении систему, состоящую из нервной, глиальной и соединительной ткани и характеризующуюся сложными межтканевыми взаимоотношениями, но и являются связующим звеном между периферическим аппаратом (кожа, мышцы) и командным центром (ЦНС).
Закрытая либо открытая травма нерва (сплетения) в очень редких случаях является изолированной; в абсолютном большинстве наблюдений нервные образования страдают вместе с другими тканями конечности, что накладывает существенный отпечаток на характер развития неврологического симптомокомплекса.
Открытые повреждения нервов, при которых нарушается целостность эпиневрия, вызываются непосредственным действием ранящего агента на структурное образование ПНС и подразделяются на колотые, резаные, рубленые, огнестрельные и т. д.
Патогенез современных огнестрельных повреждений ПНС имеет существенные особенности, так как современное вооружение по характеру и мощности значительно отличается от вооружения, применяемого в годы Второй мировой войны. Широкое применение в международных и внутренних конфликтах, а также в террористических акциях находят стрелковое малокалиберное скорострельное оружие с высокой начальной скоростью полета пули с малой устойчивостью, а также мощные взрывные устройства, что значительно повысило эффективность и плотность огня, а также поражающие свойства.
При огнестрельных ранениях конечностей нервный ствол и/или сплетение повреждается либо непосредственно ранящим снарядом (напрямую или за счет бокового удара раневой пульсирующей полости), либо вовлекается в посттравматический рубцово-спаечный процесс. Сотрясение, ушиб нерва, миллиарные кровоизлияния в нем, периневральные спайки являются более частыми причинами параличей после огнестрельных ранений конечностей, чем невротмезис.
Установлено, что ударная волна (раневая пульсирующая полость), распространяясь преимущественно по ходу рыхлой клетчатки между фасциями, способна разорвать спинномозговые корешки, нервные волокна и сосуды внутри нерва в отдалении от раны, хотя сам нервный ствол может казаться внешне неповрежденным. Поражающий эффект раневой пульсирующей полости обнаружен в эксперименте даже в головном мозге при огнестрельном ранении бедра животного.
Кроме того, при опосредованных повреждениях ПНС субэпиневральные кровоизлияния иногда возникают на некотором расстоянии от линии полета пули, причем не только сразу, но и на вторые сутки после ранения, а гематомы, даже незначительные, вызывают периаксональные изменения нервных волокон и рассасываются спустя 2 – 3 месяца, оставляя после себя микроскопические внутриствольные рубцы.
По данным В. Л. Попова [и др.] (1990), изменения в нерве в зоне 2 – 4 см от оси раневого канала характеризуются мощными очаговыми кровоизлияниями в субпериневральное пространство и в эндоневрий, резким отеком и воспалительными инфильтратами во всех его тканях. Миелиновые нервные волокна резко гипертрофированы, часть из них находится в состоянии валлеровской дегенерации, миелиновые сегменты большинства нервных волокон содержат очень большое число вакуолей. На удалении 5 – 6 см отечные явления в нерве ослабевают, реже встречаются воспалительные элементы и кровоизлияния, нервные волокна приобретают близкий к норме вид.
Механизмы опосредованного поражения нервов и сплетений при огнестрельных повреждениях отражены в литературе недостаточно. Н. П. Бисенков, М. И. Попович (1980) полагают, что при огнестрельных ранениях в результате пульсации временной раневой полости нервы, расположенные в стороне от раневого канала, испытывают неоднократное сжатие и кратковременное, но сильное растяжение, которое и приводит к повреждению различных элементов нервной системы, в первую очередь, периферической.
Более осторожное заключение о тракционном механизме огнестрельных повреждений нервов конечностей делается в исследованиях К. А. Григоровича (1981). При сравнении огнестрельных и неогнестрельных повреждений нервов автор отметил, что ранения высокоскоростными или крупнокалиберными ранящими снарядами часто приводят к протяженным изменениям нервов и требуют относительно больших трансплантатов с худшими результатами лечения.
Обобщив данные литературы и результаты собственных исследований, мы разработали оригинальную схему патогенеза огнестрельных поражений ПНС (схема 2.1).
Минно-взрывные ранения и травмы ПНС – это особый вид огнестрельных поражений организма, так как возникают в результате действия не одного травмирующего агента (например, осколок или вторичные ранящие снаряды, ударные волны высокой энергии), а комплекса поражающих факторов взрыва минного боеприпаса, особенно при контактном механизме подрыва человека или технического средства. Минно-взрывная травма представляет собой классический пример огнестрельной, но сочетанной и множественной травмы – политравмы. В основе ее патогенеза лежит многофакторный характер поражений ПНС.
При закрытых неогнестрельных травматических поражениях нервов и сплетений выделяют следующие основные причины нарушения невральной проводимости и аксоплазматического тока:
1) поражение длинных сегментов нерва в связи с его растяжением вследствие смещения конечности;
2) сдавление, размозжение или контузия нерва, обычно возникающие при падении, компрессии конечности при дорожных происшествиях, иногда причиняемые ударом тупыми предметами;
3) сдавление нерва за счет отека под тугой манжетой или повязкой или его контузия;
4) ушиб, растяжение нерва (или одновременно оба вида повреждений) или последующее включение нерва в костную мозоль при сращении переломов;
5) повреждения, вызванные инъекциями;
6) «компартмент-синдром» – резкое повышение внутритканевого давления в костно-фасциальных пространствах конечностей, наблюдающийся в 45 % случаев переломов костей. Возникающая при этом ишемия может без лечебных вмешательств привести к необратимым изменениям тканей, расположенных в костно-фасциальных футлярах.
Схема 2.1. Патогенез огнестрельных невропатий и плексопатий
Если различные виды травматических поражений нервов конечностей и сплетений освещены в литературе в достаточной степени, то механизмы повреждающего действия ранящих факторов на нервные стволы и сплетения разные авторы до сих пор объясняют по-разному. Ряд исследователей считают, что при травмах конечностей нервы повреждаются в результате тракции, трения и компрессии внутренними или внешними силами, причем нервы устойчивы к большим степеням растяжения и сдавления при постепенном развитии деформации. Другие авторы полагают, что подавляющее большинство закрытых повреждений нервов по механизму являются тракционными, а ушиб нерва как самостоятельная нозологическая форма без момента тракции наблюдается сравнительно редко.
В свою очередь, компрессионные травмы нервов и сплетений могут быть частичными или полными, локализованными или протяженными по длине нервов. К настоящему времени выполнено много экспериментальных исследований, посвященных изучению изменений в нервах при их острой и хронической компрессии. В этих работах показано, что даже кратковременная, но сильная компрессия нерва приводит к блокаде невральной проводимости за счет локальной демиелинизации в месте сдавления, дегенерации части нервных волокон с последующей прогрессирующей дистальной атрофией нерва. В то же время умеренная тракция нервных стволов (400 г на седалищный нерв кролика) приводила к гиперемии, геморрагиям в эпиневрий и периневрий, разрыву соединительнотканных волокон, нарушению целостности части аксонов с последующей дегенерацией их дистальных участков.
При выраженной тракции, вследствие уменьшения поперечного сечения нервных стволов, повышается внутрифасцикулярное давление, что, в свою очередь, вызывает компрессионную деформацию их содержимого, в том числе кровеносных сосудов, формируя ишемию невральных тканей. Лимитом эластичности нервов является 20 % от длины, а порогом разрыва пучков – 30 %.
Таким образом, очевидна целесообразность выделения в отдельные группы механических факторов огнестрельных и неогнестрельных повреждений ПНС, вследствие принципиального различия объемов поражающего действия.
С другой стороны, механизмы огнестрельных и неогнестрельных повреждений нервных волокон во многом сходны и в конечном счете могут быть сведены к компрессии, тракции и ишемии (их сочетанию). Однако данное предположение нуждается в тщательной проверке на предмет выяснения соотношения значимости этих механизмов при различных видах травматических невропатий и плексопатий.
Кроме того, несмотря на системный подход при оценке поражающего действия механических факторов на ПНС, для лучшего понимания патологических процессов представляется целесообразным выделить различные уровни в структуре нейромоторного аппарата, обеспечивающего реализацию жизненно важных приспособительных функций организма.
2.1.2. Морфологическая и функциональная характеристика травматических невропатий и плексопатий
Морфологические и функциональные реакции нервов и сплетений на механическую травму определяются уровнем, характером и тяжестью полученного повреждения, причем различные компоненты нервов (соединительнотканные образования, нервные волокна, собственная сосудистая сеть) по-разному реагируют на повреждающие воздействия.
Для травм с полным или частичным нарушением анатомической целостности нерва или сплетения (невротмезис) характерна валлеровская дегенерация дистального отрезка нервного ствола с разрастанием коллагена в проксимальных участках прерванных нервных пучков и нарушением гистогематического барьера между кровью и нервом.
Особенности валлеровской дегенерации к настоящему времени изучены достаточно глубоко. В частности, показано, что пусковым механизмом может быть большое поступление ионов кальция в поврежденный участок нерва. Изменения мякотной оболочки носят более выраженный и продолжительный характер, чем аксона. В распаде миелиновых волокон различают несколько стадий.
Первые признаки изменений миелина обнаруживаются к концу первого – началу второго дня после перерыва нервного волокна и выражаются в ретракции его возле перехватов Ранвье, реже в области шванновских клеток (леммоциты) и шмидт-лантерманновских насечек (насечки миелина). Эти изменения миелина наблюдаются уже через 18 – 24 ч в толстых мякотных волокнах, а в течение вторых суток захватывают почти все волокна.
Первичные изменения нервных волокон непосредственно в области травмы возникают очень рано и выражаются в появлении на проксимальных концах прерванных аксонов шаровидных или веретенообразных вздутий, в разрыхлении нейрофибрилл с быстрым распадом аксонов и мякотной оболочки. Позже наблюдаются медленно развивающиеся и хронически текущие деструктивные периаксональные процессы в мякотной оболочке по типу очаговой демиелинизации.
Примерно с третьего дня начинается сегментарный распад миелина. Прогрессирующее уменьшение объема миелиновой оболочки и аксона в проксимальных отрезках нервных образований прослеживается на протяжении 300 дней после аксонотомии.
В более поздние сроки после травмы изменения в нервах зависят от ретроградных нарушений в соответствующих нейронах в случае их апоптоза или некроза, а в начинающихся от них волокнах развивается валлеровская дегенерация.
Вместе с тем закономерности возникновения и развития аксональной атрофии с вторичной сегментарной демиелинизацией в проксимальных участках травмированного нерва изучены мало. В равной мере это касается влияния перерезки нерва на развитие эндоневральной фиброзной ткани.
В противоположность закономерному течению валлеровской дегенерации, изменения в проксимальном отрезке нерва носят неравномерный и непостоянный характер. Известно, что эти изменения еще больше, чем при валлеровской дегенерации, зависят от объема аксональной травмы, уровня повреждения, возраста, кровоснабжения сегмента и т. д.
После дегенерации нервных волокон синтез фасцикулярного коллагена увеличивается не только на уровне повреждения нерва, но и на протяжении всего его дистального и, в меньшей степени, проксимального отрезка. При этом содержание фиброзной ткани в пересеченном нерве за 10 недель увеличивается в 3 раза больше, чем в размозженном, хотя в обоих случаях валлеровская дегенерация бывает полной.
T. F. Eather и M. Follock (1987) считают, что реакция соединительной ткани, с одной стороны, не препятствует регенерации аксонов в ранние сроки после повреждения нерва, а с другой – ограничивается сопутствующей регенерацией при непосредственном участии шванновских клеток. Кроме того, дегенеративно-регенеративные процессы в нервных образованиях после аксонотмезиса тесно взаимосвязаны с денервационными изменениями соответствующих мышц посредством действия нейротрофических факторов.
Вышеуказанные структурные изменения поврежденных нервных стволов проявляются преимущественно полным блоком невральной проводимости возбуждения с исчезновением М-ответа, потенциала действия нерва и ВПСМ.
При повреждениях ПНС по типу частичного аксонального перерыва (аксонотмезис) развиваются аксональная атрофия части интактных осевых цилиндров в дистальном и проксимальном отделах нервного ствола и валлеровская дегенерация прерванных нервных волокон на фоне мультифокальной демиелинизации и отека осевых цилиндров, уменьшения содержания ацетилхолина и холинэстеразы, повышения активности кислой фосфатазы и других ферментов. При этом варианте травмы важной особенностью является наличие множественных кровоизлияний не только на уровне аксонотмезиса, но и в близлежащих сегментах нервного ствола за счет нарушения целостности внутриневральной сосудистой сети. Это, в свою очередь, ведет к фиброзному перерождению тканей нерва.
Однако возникновению дегенеративных процессов в периферических нервных структурах предшествует выраженное нарушение микрогемодинамики и циркуляции тканевой жидкости в пострадавшем сегменте конечности, что приводит к снижению уровня обменных процессов, развитию отека и ишемии.
При электрофизиологических исследованиях проводниковых свойств поврежденных нервных стволов обнаружено наличие частичного блока невральной проводимости возбуждения преимущественно по двигательным волокнам (отсутствие М-ответа) с сохранением, как правило, замедленной сенсорной проводимости.
Одной из наиболее часто встречающихся форм реакции нерва или сплетения на травмирующее воздействие малой интенсивности (например, компрессионно-ишемические невропатии) является функциональный блок невральной проводимости возбуждения при сохранности непрерывности аксона.
Установлено, что главной (хотя и не единственной) причиной развития паралича при неврапраксии является локальная демиелинизация, причем для развития блока неврального проведения достаточно нарушения целостности миелина в пара- и интернодальной областях; при этом мембрана аксона может оставаться интактной. Двигательные волокна наиболее богаты миелином и поэтому страдают в первую очередь. Этим, в частности, объясняется тот факт, что при огнестрельных ранениях мягких тканей конечностей с повреждением нервных стволов очень часто нарушается функция нейромоторного аппарата и незначительно расстраивается глубокая чувствительность.
При компрессионно-ишемических невропатиях и плексопатиях наблюдаются быстро обратимые изменения в нервных волокнах по типу многоочаговой демиелинизации из-за преходящей ишемии и медленно прогрессирующие структурные изменения (аксональная атрофия) вследствие длительного сдавления и нарушения аксонального транспорта.
Аксональная атрофия проявляется, во-первых, в постепенно нарастающем уменьшении поперечного сечения аксонов приблизительно до 60 % и, во-вторых, в изменении архитектоники миелиновой оболочки в виде потери нормальной цилиндрической формы с нерегулярным закручиванием миелина и исчезновением циркулярности на поперечных срезах.
Необходимо отметить, что аксональная атрофия при компрессионно-ишемических невропатиях и плексопатиях развивается дистально по отношению к месту компрессии, в то время как при перерезке нерва этот процесс наблюдается также в проксимальных отрезках нервного ствола.
Хроническая компрессия нерва «низким» давлением приводит к развитию преимущественно ишемического повреждения нерва, существенной особенностью которого является наличие валлеровского перерождения или даже ишемического некроза в поврежденных нервах. Поэтому «утренние», жгутовые, турникетные параличи и «туннельные невропатии» относят к группе компрессионно-ишемических невропатий вследствие единого патогенеза возникающих расстройств.
По данным электрофизиологических исследований, блокада невральной проводимости возбуждения при компрессионно-ишемических невропатиях проявляется только в зоне повреждения, нервные волокна выше и ниже этой зоны, как правило, реагируют на электрическую и магнитную стимуляцию.
Аксональная атрофия проявляется в снижении скорости проведения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам поврежденных нервных стволов в дистальных отделах в среднем на 40 – 50 % и в уменьшении амплитуды М-ответа денервированных мышц на электростимуляцию соответствующего нерва. F. G. Alvine и M. E. Schurrer (1987) обнаружили также нарушение проводниковых свойств одноименных нервов на контралатеральной стороне.
Считается, что периферический нерв более устойчив к ишемическому повреждению, чем спинной или головной мозг, причем, вопервых, двигательные и чувствительные волокна по-разному переносят ишемию, а во-вторых, с возрастом эта резистентность повышается.
Данное обстоятельство объясняется хорошей васкуляризацией нервов и сплетений (собственной сетью, а также сосудистыми стволами от окружающих тканей) и уникальной способностью внутриневральных обменных процессов переключаться на анаэробный гликолиз.
Так, G. Parry (1985) показал, что экспериментальная ишемия нерва с острым уменьшением эндоневрального кровотока на 25 % и менее не вызывала нарушений невральной проводимости возбуждения или морфологических изменений осевых цилиндров.
Таким образом, применение сравнительного подхода в изучении травматических невропатий и плексопатий, безусловно, интересно для исследования механизмов повреждающего действия механических факторов на ПНС. Результаты его использования могут предоставить материал для совершенствования лечебной помощи пострадавшим во время ведения боевых действий или ликвидации последствий природных (техногенных) катастроф, а также для определения механизмов пластичности различных отделов нервной системы в условиях деафферентации.
2.1.3. Реактивные изменения нервной системы при травматических невропатиях и плексопатиях
Факт широкого участия различных отделов нервной системы в многоступенчатой реакции организма на механическую травму нерва или сплетения на сегодняшний день не вызывает сомнений. Однако значимость реактивных изменений нервной системы в формировании и развитии травматических невропатий и плексопатий до сих пор не имеет достаточно убедительной оценки, поскольку нет единого толкования природы этих процессов.
Отсутствует четкое представление о том, являются ли реактивные изменения нервной системы результатом аксонального повреждения и разрыва связей с органами-мишенями или индикатором активации функциональных систем ЦНС, направленной на восстановление исходного состояния периферического компонента нейромоторного аппарата: нерв – мышца – кожа.
Для лучшего понимания закономерностей развития ретроградных реактивных изменений нервной системы при травматических невропатиях и плексопатиях весь комплекс возникающих процессов целесообразно рассматривать по уровневому принципу.
Вслед за повреждением нерва или сплетения ретроградные изменения, возникающие одновременно, обнаружены в проксимальном отрезке поврежденных нервных волокон, в «родительском» нейроне и в других нейронах, находящихся с ним в синаптической связи.
Ретроградные реакции поврежденных нервных волокон подробно рассмотрены выше. Аксонотомия, как правило, приводит к изменению структуры и функции «родительской» клетки: изменяются размеры тела клетки, ядра и ядрышка, возникает распыление нисслевских (хроматофильных) глыбок. Ассоциированные изменения включают отек клетки, фрагментацию аппарата Гольджи, вакуолизацию цитоплазмы и смещение ядра к периферии клетки.
Отек клетки наблюдается в течение первой недели после травмы и частично объясняется увеличением содержания органических веществ в клетке. Через десять дней после аксонотомии атрофические процессы в клетке уменьшают ее объем до 40 % от первоначального. Конечным результатом внутриклеточных дегенеративных изменений может быть либо некроз нейрона, либо его полное восстановление, либо резидуальный дефект, ограничивающий регенераторную эффективность данной структурной единицы.
Гистологический паттерн реактивных изменений «родительского» нейрона отражает внутриклеточные посттравматические биохимические изменения, главной особенностью которых является хроматолиз, как наиболее чувствительный морфологический индикатор регрессивных изменений, наступающих в течение 24 ч после аксонотомии и достигающих максимума к 18-му дню после травмы.
Нормализация содержания нуклеопротеинов в травмированных нейронах наблюдается в подавляющем большинстве случаев между 18-ми и 30-ми сутками после повреждения. Восстановительный процесс продолжается от 3 до 6 месяцев в зависимости от степени выраженности ретроградных изменений.
Наряду с хроматолизом обнаружено прогрессивное увеличение числа митохондрий, активности кислой фосфатазы, увеличение обмена креатинфосфата, уменьшение активности щелочной фосфатазы, АТФазы в течение первых нескольких дней после аксонотомии. Остается неясным, почему хроматолиз возникает в некоторых клетках и отсутствует в остальных клетках той же функциональной группы, а скорость хроматолиза и восстановления нейронов одной функциональной группы значительно варьируется.
Отличительными особенностями ретроградных нейрональных изменений являются их крайняя индивидуальность и зависимость от возраста пострадавшего. Так, экспериментальными исследованиями установлено, что нейроны дегенерируют более быстро и полно у молодых, чем у взрослых особей. Кроме того, обнаружено, что чем большая сила травмирующего воздействия приложена к аксону, тем интенсивнее ретроградные изменения. Ретроградные изменения более выражены в случае разрыва аксонов, нежели их перерезки или сдавления.
Также установлено, что ретроградные нейрональные изменения тем выраженнее, чем ближе к телу клетки произошла травма нервных волокон, что связано с количеством аксоплазмы, «ампутированной» от клетки.
Количественная оценка числа нейронов, погибающих в результате невротомии, показала, что в спинальных ганглиях гибнет около 50 %, а в передних рогах – от 6 до 83 % нейронов.
По данным M. Wells, U. Vaidya (1989), 75 % нейронов погибают после невротомии и 85 % выживают после компрессионного повреждения лицевого и подъязычного нервов. При этом ретроградные изменения более быстро и ярко протекают в чувствительных нейронах (особенно в малых клетках спинномозговых ганглиев), нежели в двигательных.
При этом не верифицируется вид гибели нейронов: программированная (апоптоз) или патологическая клеточная смерть (некроз), хотя прекращение жизнедеятельности клетки при апоптозе и некрозе имеет морфологические различия.
Так, для апоптоза характерны уменьшение размера клетки, конденсация цитоплазмы и внутриклеточных органелл, фрагментация клетки на апоптозные тельца, появление выпячиваний. В свою очередь, при некрозе вследствие нарушения барьерной функции наблюдаются вакуолизация, резкое набухание клеток, завершающееся лизисом.
Однако современный уровень знаний о молекулярных механизмах гибели нейрона явно недостаточен для понимания всех аспектов патогенеза травматических невропатий и плексопатий. Весьма вероятно, что в повреждении нейронов при травмах нервов и сплетений принимают участие два стандартных механизма – окислительный стресс и эксайтотоксичность, запускающие развитие некроза или апоптоза. Существенное влияние на возникновение и развитие реактивных изменений в нервной системе при травматических невропатиях и плексопатиях оказывает целый ряд белков и пептидов, которые модулируют ретроградные изменения, обеспечивают их взаимодействие и интеграцию вследствие участия во внутриклеточных биохимических процессах, а также через цАМФ как вторичный мессенджер.
Наиболее изученный из них – фактор роста нерва – синтезируется в тканях-мишенях (мышцы, кожа и другие), шванновских клетках, астроцитах, пирамидальных нейронах гиппокампа, нейронах коры и стриатума. ФРН осуществляет трофическую поддержку зрелых нейронов и модулирует процессы биосинтеза различных пептидов. Ретроградные изменения могут распространяться выше «родительского» нейрона, и даже на контралатеральную сторону вследствие транссинаптических эффектов в связанных с ним нейронах.
M. Devоr и P. D. Wall (1978) считают, что центральный эффект невротомии включает также появление реактивных нейроглиальных клеток в соответствующих сегментах спинного мозга и формирование новых рецептивных полей за счет синаптической реорганизации нейрональных «ансамблей».
Кроме этого на значительном протяжении ЦНС наблюдается трансганглионарная дегенерация, причем наибольшие ее проявления выявлены ипсилатерально в медиальной части I – IV пластинок на уровне заднего рога LII– LVI, а также в пучках Голля и Бурдаха (тонкий пучок и клиновидный пучок) как на стороне травмы, так и на противоположной стороне. Гибель чувствительных нейронов и трансганглионарная дегенерация может быть общим феноменом, отражающим существенную перестройку афферентного звена двигательной системы.
Электрофизиологически центральные эффекты невротомии проявляются в снижении вызванных потенциалов соответствующих задних корешков на поврежденной и интактной стороне, а также в уменьшении амплитуды вызванных потенциалов спинного и головного мозга на электрическую стимуляцию проксимального отрезка нервного ствола.
Ретроградные изменения имеют свои особенности при разных степенях повреждения ПНС. По данным J. Ochoa [et al.] (1972), L. B. Dahlin [et al.] (1987), компрессия нерва приводит к ярко выраженным расстройствам в чувствительных нейронах межпозвоночных ганглиев в виде:
а) изменений конфигурации тел нейронов;
б) эксцентрического расположения и уменьшения объема ядра;
в) дисперсии нисслевского (базофильного) вещества.
Кроме того, локальная компрессия нерва повышает уязвимость ганглионарных нейронов к последующим сдавлениям в других участках нервного ствола. Морфологические изменения чувствительных нейронов регрессируют в течение нескольких месяцев после компрессионной или компрессионно-ишемической травмы нерва, в то время как при перерезке нервного ствола реактивные изменения нейронов сохраняются на протяжении 1 года и более.
Таким образом, ретроградные изменения нервной системы при травмах нервов и сплетений, во-первых, протекают с разной интенсивностью в двигательной и чувствительной сферах; во-вторых, определяются характером и уровнем повреждения аксонов; в-третьих, развиваются многоступенчато и связаны с периферическими дегенеративными процессами; в-четвертых, имеют черты саморегулирующегося биологического процесса; в-пятых, часто сопровождаются массовой гибелью чувствительных и двигательных нейронов; в-шестых, подвержены модуляции нейротрофическими факторами.
Все вышеперечисленное позволяет предположить наличие в структуре нейромоторного аппарата специальной функциональной подсистемы, осуществляющей координацию и интеграцию реактивных изменений нервной системы после аксональной травмы для восстановления работоспособности исполнительного механизма других функциональных систем.
2.2. Патогенез заболеваний периферической нервной системы
Несмотря на широкий диапазон этиологических факторов, вызывающих различные клинические формы поражения ПНС, количество их патоморфологических паттернов весьма ограничено. Морфологической основой различных заболеваний ПНС являются: валлеровское перерождение; аксональная атрофия и дегенерация; сегментарная демиелинизация и первичные поражения тел нервных клеток.
Хотя валлеровское перерождение является главным патоморфологическим паттерном травматических невропатий и плексопатий, мультифокальная ишемия ствола нерва при системных васкулитах способна вызвать фокальное повреждение аксона с последующим дистальным валлеровским перерождением. При приобретенных полиневропатиях валлеровская дегенерация обнаруживается лишь в дистальных частях аксона.
Аксональная атрофия и дегенерация (аксонопатия) возникают при нарушении метаболизма в нейроне, в частности, при нарушении выработки энергии в митохондриях и угнетении антероградного аксонального транспорта. Проявляется в начальной стадии дегенерацией преимущественно дистальной части аксона (уменьшение числа нейрофиламентов), причем миелиновая оболочка разрушается одновременно с аксоном. Реактивная пролиферация леммоцитов всегда более вялая и замедленная, чем при валлеровском перерождении. Восстановление происходит медленно путем регенерации аксонов и часто бывает неполным.
При сегментарной демиелинизации (миелинопатии) первично поражается миелин или леммоциты, что приводит к фокальному разрушению миелиновой оболочки, в то время как аксоны остаются сохранными. Демиелинизация обычно начинается с паранодальной области с последующим распространением на весь сегмент или несколько смежных. В результате возникает блокада невральной проводимости. Ремиелинизация начинается после пролиферации леммоцитов и может продолжаться несколько недель. Однако восстановленная миелиновая оболочка, как правило, тоньше исходной, поэтому скорость проведения по нервам не всегда возвращается к норме даже после полного клинического восстановления. Примером миелинопатии могут служить синдром Гийена – Барре и дифтерийная полиневропатия.
При нейронопатиях патологические изменения первично возникают в телах клеток передних рогов (моторные нейронопатии) или спинальных ганглиев (сенсорные нейронопатии) и вызывают вторичную дегенерацию миелиновой оболочки и аксонов. Патогномоничным признаком нейронопатий является плохое восстановление утраченных функций. Моторная нейронопатия наблюдается при паранеопластических процессах, синдроме Шегрена, а сенсорная – при опоясывающем герпесе.
Множественная мононевропатия характеризуется одновременным или последовательным поражением нервных стволов. Множественная мононевропатия часто взаимосвязана с поражением vasa nervorum и невральной ишемией (васкулиты, диффузные заболевания соединительной ткани или диабетическая микроангиопатия), компрессией нервов (гипотиреоз, акромегалия или наследственная невропатия с врожденной склонностью к параличам от сдавления, нейрофиброматоз), инфильтрацией нервов (саркоидоз, амилоидоз, лимфогранулематоз, миеломная болезнь), аутоиммунным процессом (мультифокальная двигательная невропатия с блоками проведения). Вариантами множественной невропатии являются множественная краниальная невропатия и многоуровневая радикулопатия (в том числе при менингорадикулитах).
Полиневропатия характеризуется синхронным диффузным поражением нервных волокон периферических нервов. В отличие от мононевропатий и большинства видов множественной невропатии, при полиневропатиях часто возникает избирательное поражение нервных волокон. Избирательное поражение наиболее длинных нервных волокон, характерное для большинства видов полиневропатий, приводит к развитию двигательных, чувствительных и вегетативных нарушений в дистальных отделах конечностей, а избирательное поражение чувствительных волокон проявляется сенситивной атаксией. К полиневропатиям относятся полирадикулопатии и полирадикулоневропатии.
При анализе клинических симптомов полиневропатии целесообразно использовать данные по функциональной характеристике тонких и толстых волокон, составляющих периферический нерв. Все двигательные волокна представлены толстыми миелинизированными волокнами. Такими же волокнами проводится проприоцептивная и вибрационная чувствительность.
Волокна, передающие болевую и температурную чувствительность, относятся к немиелинизированным и тонким миелинизированным; вегетативные волокна – к тонким немиелинизированным, тогда как передача тактильной чувствительности обеспечивается толстыми и тонкими волокнами. Поражение тонких волокон может привести к избирательной потере болевой и температурной чувствительности, жгучей боли и дизестезии при отсутствии парезов и при нормальных сухожильных рефлексах.
Поражение толстых нервных волокон вызывает мышечную слабость, арефлексию, сенситивную атаксию и легкое нарушение поверхностной чувствительности. Вовлечение всех волокон приводит к смешанной (сенсомоторной и вегетативной) полиневропатии. Однако эти взаимоотношения характера поражения нервных волокон и клинической картины не являются абсолютными. Поэтому, несмотря на исчерпывающее обследование, примерно у 1/3 больных с синдромом полиневропатии этиологию заболевания установить не удается.
Несмотря на большой практический опыт, накопленный в диагностике и лечении заболеваний ПНС, дифференциальная диагностика полиневропатий и множественных невропатий по этиопатогенетическому признаку представляет значительные трудности, поскольку в настоящее время изучен патогенез лишь некоторых клинических форм. Поэтому для постановки окончательного диагноза специалисты чаще используют типовые клинические маркеры (характер течения заболевания, мозаика развития неврологических расстройств). Острое начало характерно для инфекционно-аллергических (воспалительных), аутоиммунных и токсических форм патологии ПНС. Медленно прогрессирующее течение (годы) указывает на наследственное или, реже, метаболическое происхождение заболевания, причем существуют клинические формы, развивающиеся в течение всей жизни. Большинство же токсических, метаболических и системных болезней ПНС развиваются подостро в течение нескольких недель или месяцев.
Проявления некоторых неврологических заболеваний могут напоминать периферическую невропатию. В таких случаях требуется проведение синдромальной дифференциальной диагностики. Например, при постепенном прогрессировании и проксимальном распределении мышечной слабости требуется разграничивать ПНП и проксимальные варианты прогрессирующей спинальной амиотрофии. Острый полимиозит может «имитировать» синдром Гийена – Барре. Некоторые формы ПНП часто приходится дифференцировать от дистальной миопатии. Прогрессирующие спинальные мышечные атрофии нередко требуют дифференциальной диагностики с моторными аксонопатиями, а спинная сухотка – с сенсорной полиневропатией и т. д.
При установлении синдромального диагноза ПНП этиологию заболевания удается выявить далеко не всегда даже при самом тщательном обследовании в специализированных клиниках, и она остается неизвестной примерно в 25 – 40 % случаев.
Таким образом, создание современной классификации заболеваний ПНС на основе системного подхода с учетом этиологического, патогенетического, патоморфологического и клинического факторов является актуальной проблемой современной неврологии, поскольку имеет не только научную, но и большую практическую значимость.
2.2.1. Патогенез диабетической полиневропатии
Патогенез большинства форм полиневропатий до конца не изучен. Однако на том или ином этапе развития этих патологических состояний, вне зависимости от того, являются они результатом токсических, сосудистых, воспалительных, аутоиммунных, первичнодегенеративных или других процессов, поражаются как миелиновая оболочка, так и аксоны нервов. Демиелинизация и аксональная дегенерация приводят к нарушению проведения возбуждения по нерву. Центральными механизмами любой формы полиневропатии выступают нарушения энергетического обмена, играющего первостепенную роль в жизнедеятельности тканей (особенно нервной), и усиление свободнорадикального окисления.
Нервная ткань и, в частности, периферические нервные волокна характеризуются высоким уровнем энергетического метаболизма, основным механизмом которого служит аэробное окисление глюкозы в цикле трикарбонатных кислот, или так называемом цикле Кребса.
Цикл Кребса имеет два «узких места», замедление реакций в которых приводит к остановке деятельности всего цикла. Эти «узкие места» связаны с функционированием двух дегидрогеназных комплексов (пируват- и α-глутаматдегидрогеназного), центральную роль в деятельности которых играют два кофермента – α-липоевая кислота и тиаминпирофосфат. Их дефицит закономерно приводит к патологическим изменениям в нервных клетках, а большое число различных неврологических заболеваний и синдромов, включая и полиневропатии, сопряжено с истощением запасов этих факторов. Патогенез ПНП – результат сложного взаимодействия многочисленных метаболических, средовых и генетических факторов (схема 2.2). Анализ данных литературы позволяет сформулировать пять основных патогенетических концепций развития ДПН:
1) сосудистая гипотеза;
2) активация полиолового шунта и недостаточность миоионозитола;
3) неферментативное гликозилирование белков, оксидантный стресс;
4) снижение уровня (или активности) факторов роста нервов;
5) иммунологическая гипотеза.
Одной из первых гипотез, объясняющих развитие диабетической невропатии, была сосудистая гипотеза. Она основана на вовлечении в патологический процесс сосудов, обеспечивающих кровоснабжение структур нервной системы, vasa nervorum. Пролиферация эндотелиальных клеток микрососудов (vasa nervorum) вызывает повышение проницаемости эндотелия и способствует пассажу из плазмы ингибиторных молекул коллагеназ, которые включаются в процесс деградации базальной мембраны.
Дополнительными факторами, принимающими участие в развитии диабетической невропатии, являются нарушения реологии крови: агрегация и адгезия эритроцитов со снижением их способности к деформации, активация процессов коагуляции, снижение синтеза простагландинов, изменения структуры и функции эндотелиальных клеток сосудов, повышение сосудистого сопротивления. Вышеперечисленные нарушения вызывают формирование микротромбов и облитерацию сосудов. Поражение невральных сосудов приводит к ишемии нерва.
Поражение микрососудов и связанная с ним гипоксия в сочетании с существующими расстройствами углеводного обмена значительно тормозят процессы биологического окисления (схема 2.3). В этих условиях активизируются оксидативные факторы и снижается антиоксидантная защита, образование оксида азота, нарушается передача нервно-мышечного импульса.
Схема 2.2. Патогенез диабетической полиневропатии
Существенный вклад в формирование диабетической невропатии вносит прямое повреждающее действие фруктозы за счет повышения неферментативного гликирования структурных белков нерва. Кроме того, активация полиолового пути истощает пул миоинозитола. Миоинозитол – шестиатомный циклический спирт. Поскольку по строению он очень сходен с глюкозой, эти вещества конкурируют за один и тот же транспортер. Таким образом, гипергликемия снижает концентрацию миоинозитола. Имеются доказательства, что в тканях, склонных к развитию хронических осложнений диабета, регистрируется истощение запасов миоинозитола. Это вещество необходимо для передачи нервных импульсов, так же как и для аксонального транспорта ионов Nа, К и Са. Миоинозитол является субстратом для синтеза фосфомиоинозитола и других фосфолипидов мембран, которые модулируют активность Nа/К-АТФазы – фермента, отвечающего за энергетический метаболизм нерва. Снижение активности Nа/К-АТФазы и повышение уровня внутриклеточных ионов натрия снижает трансмембранный потенциал, нарушает энергетический обмен в нерве, внутриаксональный транспорт и скорость передачи нервного импульса, а также перенос медиаторов в синапсе. Другим следствием повышения активности сорбитолового пути является повышение синтеза несульфатированного гликозаминогликана – гепарана, что ухудшает мезангиальную функцию клеток.
Термин «гликирование» означает реакцию конденсации между альдегидной группой и аминогруппой. Если в этой реакции участвует глюкоза, то используется термин «гликозилирование». Помимо глюкозы в процессе гликозилирования могут участвовать и другие вещества, такие как фруктоза. Формирование конечных продуктов гликозилирования является необратимым процессом, который затрагивает, главным образом, структурные белки. Эти вещества не разрушаются, даже если уровень глюкозы в крови нормализуется. Таким образом, изменяются первоначальная структура белков и функции, присущие той ткани, частью которой они являются. Взаимосвязь между продуктами гликирования (продуктом Амадори), миелином и макрофагами рассматривается как первая стадия демиелинизации. Процессы гликозилирования нервной системы касаются прежде всего структур миелина и тубулина, с чем связана дезорганизация миофибрилл и нейроцилиндров. Гликозилирование интранейрональных белков нарушает ретроградный аксональный транспорт.
Схема 2.3. Патогенез диабетической микроангиопатии (Дедов И. И., Фадеев В. В., 1998)
В условиях хронической гипергликемии происходит гликозилирование альдозоредуктазы, что приводит к повышению ее активности. Таким образом, эти процессы активируют сорбитоловый путь метаболизма глюкозы и вносят вклад в усиление образования сорбитола и истощение пула миоинозитола.
В генезе микроангиопатий существует и механизм ферментативного гликирования, в котором участвуют лизил-гидроксилаза, глюкозил-трансфераза и галактоза-трансфераза. Имеются убедительные доказательства того, что гипергликемия может усиливать и этот процесс.
Оксидативный стресс – один из наиболее активно разрабатываемых в последние годы аспектов патогенеза сахарного диабета. С раскрытием механизмов формирования оксидативного стресса связываются перспективы профилактики и лечения поздних осложнений заболевания. Известно, что продукты гликирования являются катализаторами реакции образования свободных радикалов. Процессы гликирования протеинов повышают активность оксидативных факторов и, прежде всего, FGEs, снижают уровень оксида азота. Дополнительную роль играет эндоневральная гипоксия, которая вносит свой вклад в повышение активности свободных радикалов, снижение антиоксидантной защиты (схема 2.4). Кроме того, гликозилированные белки и насыщенные липиды могут самоокисляться, что еще более повышает степень окислительного стресса.
Дефицит оксида азота, являющегося вазодилататором, в условиях оксидативного стресса и гликозилирования белков приводит к вазоконстрикции (в том числе vasa nervorum), усугубляя гипоксию тканей, и снижает активность Nа/К-АТФазы нервной ткани.
Таким образом, механизмы гликозилирования белковых структур, активация полиолового шунта, истощение запасов миоинозитола и поражение невральных сосудов тесно взаимосвязаны.
При сахарном диабете зарегистрировано снижение уровня нейротрофических факторов, в том числе факторов роста нервов. Снижение образования ФРН происходит главным образом вследствие сосудистых и метаболических нарушений, характерных для СД. Это приводит к дефициту аксонального транспорта с последующей аксонопатией и денервацией тканей. Если роль ФРН в функции соматической нервной системы не вызывает сомнений, то его влияние на автономную нервную систему на данный момент остается до конца не ясным. Дополнительную роль в формировании диабетической невропатии играют нейротропные эффекты инсулина. Имеются доказательства, что инсулин оказывает как непосредственное действие на фактор роста нерва, так и опосредованное – через инсулиноподобные ФРН.
Было установлено некоторое структурное сходство инсулина и ФРН и, как следствие, возможность перекрестной реакции антител к инсулину с антителами к ФРН. Не исключается возможность вторичного образования аутоантител в результате действия других механизмов, ведущих к повреждению нейронов. Получены данные о наличии антител к структурам нервных тканей: симпатическим ганглиям, блуждающему нерву, декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GAD) – у больных СД 1-го типа с периферической и автономной невропатией.
В последние годы большой интерес представляют генетические предпосылки формирования диабетической невропатии (ДН).
Схема 2.4. Механизмы, отвечающие за увеличение продукции свободных радикалов и развитие окислительного стресса, ведущие к нарушению микроциркуляции и функции нервов при диабете (по: Van Dam P. S., Bravenboer B., 1997)
В исследованиях, проведенных J. Le Beau (1994), показано, что в патогенезе заболевания принимают участие гены, контролирующие синтез ламинина – гликопротеина, состоящего из одной большой цепи А и двух небольших цепей: В1 и В2. Ламинин является составной частью базальной мембраны капилляров и принимает участие в процессах регенерации и роста нейронов. По мнению ряда авторов, при СД отсутствует нормальная экспрессия гена В2 ламинина, что может иметь определенное значение в патогенезе диабетической невропатии.
Повышение концентрации глюкозы приводит к активации в клетках сосудистого эндотелия экспрессии ряда генов, включая гены альдозоредуктазы. Основываясь на данных современных зарубежных исследований, можно предположить, что факторами риска ДН являются аллель 23 и генотип 23/24; напротив, аллель 25 и генотип 24/25 предохраняют от раннего развития данного осложнения сахарного диабета.
Второй генетической детерминантой, дефект которой в генезе неврологических и сосудистых поражений трудно переоценить, является метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР). Нарушение активности этого фермента приводит к повышению концентрации гомоцистеина в сыворотке крови. Регуляция уровня гомоцистеина в крови зависит от многих ферментативных систем (прежде всего, цистатионин-β-синтетазы, МТГФР и метионинсинтетазы), а также от уровня кофакторов (витамина В12 и В6) и фолиевой кислоты. За последние 2 года, благодаря клонированию гена МТГФР стали понятны молекулярные механизмы, лежащие в основе этого патологического процесса. Высокая частота встречаемости данной мутации в российской популяции и возможность эффективной профилактики с помощью высоких доз фолиевой кислоты диктуют необходимость проведения широких генетических исследований в группе больных сахарным диабетом для профилактики неврологических и сосудистых осложнений.
Гистологическими признаками диабетической полиневропатии являются уменьшение числа аксонов в стволах периферических нервов, повреждение как миелинизированных, так и немиелинизированных волокон, причем дистальный дефект выраженнее проксимального. Выявляется снижение количества нейронов в спинномозговых ганглиях и передних рогах серого вещества спинного мозга. Наблюдаются очаги сегментарной демиелинизации и ремиелинизации, первичные или вторичные, обусловленные аксональной дегенерацией. Зафиксированы изменения сосудов и соединительнотканных образований нервных стволов: пролиферация и гипертрофия эндотелиальных клеток, истончение и удвоение базальной мембраны капилляров, увеличение числа запустевающих капилляров, уменьшение плотности эндоневрального капиллярного русла и наличие большого количества агрегатов форменных элементов крови, увеличение интерфасцикулярных пространств и отложений коллагена. Дегенеративные изменения обнаружены также в клетках симпатических ганглиев; демиелинизация, дегенерация и уменьшение числа аксонов отмечены в волокнах вегетативных нервов.
Патоморфологически диабетические невропатии делят на две группы (Sima A. A. [et al.], 1996):
1) с преимущественным поражением толстых волокон;
2) с преимущественным поражением тонких волокон.
При поражении толстых волокон преобладают сегментарная демиелинизация и ремиелинизация. Не исключено, что эти изменения вторичны по отношению к диффузному поражению аксонов, которое, возможно, представляет собой первичное поражение. Хотя авторы ряда работ пытаются отрицать существование аксонального поражения при диабетической полиневропатии.
При ДПН с преимущественным поражением тонких волокон более очевидно, что первичное поражение приходится на аксоны, а демиелинизация – вторична. Чаще всего встречается сочетание двух типов поражения с преобладанием одного из них. Одновременная потеря миелиновых и безмиелиновых волокон может быть связана с независимым и параллельным течением процессов аксонального поражения и дегенерации леммоцитов.
При моделировании сахарного диабета на крысах выявлено, что в первую очередь страдают дистальные части нервов. В случаях, когда патологический процесс затрагивает вегетативные волокна, гистологическая картина включает в себя аксональную дегенерацию немиелинизированных и тонких миелинизированных волокон. При флюоресцентной ангиографии с фотографированием у больных с ДН обнаруживаются функциональные и гемодинамические микрососудистые нарушения. Это выражается в уменьшении просвета эпиневральных артериол, расширении вен и наличии выраженных артериовенозных анастомозов. Медленное появление флюоресцина в нерве указывает на плохой кровоток.
2.2.2. Патогенез алкогольной полиневропатии
Следы этанола (EtOH, этиловый спирт) можно обнаружить во фруктах. Экзогенный этанол постоянно поступает в организм человека в небольших количествах с молочными продуктами, продуктами дрожжевого брожения (квас, хлеб), соками, а также с алкогольными напитками.
В алкогольных напитках этанол присутствует в существенно более высоких концентрациях. Содержание этанола принято указывать в объемных процентах. Нормы потребления этанола и концентрацию в крови целесообразно давать в граммах (плотность этанола 0,79 кг/л). Например, в одной бутылке пива (0,5 л, 4 % EtOH) содержится 20 мл = 16 г этанола, в одной бутылке вина (0,7 л, 12 % EtOH) – 84 мл = 66 г этанола.
После поступления в организм этанол быстро всасывается за счет диффузии; максимальная концентрация в крови достигается спустя 60 – 90 мин. Кроме того, скорость всасывания зависит от самых разных факторов. Так, пустой желудок, высокая температура напитка (например, грог), наличие сахара и углекислоты (например, шампанское) стимулируют всасывание этанола. Напротив, всасывание этанола замедлено при обильном приеме пищи. В организме этанол очень быстро распределяется, поступая преимущественно в мышцы и мозг, в существенно меньших количествах – в жировую и костную ткань, составляющие примерно 70 % общей массы тела.
В формировании алкогольной зависимости решающую роль играют следующие факторы:
1) социальные: культурный и материальный уровень жизни, стрессы, информационные перегрузки, урбанизация.
2) биологические: наследственная предрасположенность. До 30 % детей, чьи родители злоупотребляли алкоголем, могут стать алкоголиками.
3) психологические: психоэмоциональные особенности личности, способность к социальной адаптации и противостоянию стрессам.
Реакция организма на алкоголь различна. Существуют границы умеренного употребления алкоголя – так называемый коридор относительной безопасности.
В Европе принята стандартная единица экзогенного алкоголя – 1 U, равная 15 мл, или 12,8 г, абсолютного (96 %) этанола. Чтобы предотвратить развитие алкогольной зависимости, человек не должен употреблять больше 5 U в день чаще 4 дней в неделю. Общее количество алкоголя, принятого в течение 1 недели, для мужчин не должно превышать 15 U, для женщин – 10 U (табл. 2.1).
Токсикологи и наркологи определяют степень риска развития алкоголизма в зависимости от количества еженедельного употребления алкоголя (табл. 2.2).
Вместе с тем действие больших количеств этанола напоминает действие наркотика, что можно объяснить прямым воздействием этанола на мембраны нейронов (схема 2.5).
Несмотря на частую встречаемость полиневропатии вследствие хронического алкоголизма, патогенез и клиническая картина данной патологии еще не до конца изучены. Патоморфологические изменения заключаются в валлеровском перерождении нервов с дегенерацией дистальных отделов аксона и вторичной демиелинизацией.
Таблица 2.1
Содержание алкоголя в различных напитках
Таблица 2.2
Степень риска развития алкоголизма у взрослых людей (количество еженедельно употребляемого алкоголя)
Ранее считалось, что развитие алкогольной полиневропатии (АПН) вызывает прежде всего алиментарный дефицит витамина В1 (тиамина), обусловленный однообразным, несбалансированным, преимущественно углеводным питанием. Недостаточное по объему и однообразное, главным образом углеводное, питание приводит прежде всего к дефициту тиамина, а также других витаминов группы В, включая фолиевую кислоту. Кроме того, для утилизации алкоголя требуется большое количество витамина В1, что увеличивает последствия недостаточного поступления тиамина в организм с пищей. Указанные расстройства приводят к метаболическим сдвигам с разрушением миелина и дегенерацией аксонов. Другая точка зрения объясняет развитие АПН прямым токсическим влиянием алкоголя и продуктов его метаболизма на нервную ткань (схема 2.6).
При оценке уровня витамина В1 у больных с АПН с помощью высокоразрешающей жидкостной хроматографии дефицит витамина был обнаружен менее чем у 2/3 обследованных. При сравнении этих пациентов с больными тиамин-дефицитарной полиневропатией (бери-бери) было выявлено, что АПН отличалась преимущественно сенсорным типом поражения (в основном страдала поверхностная чувствительность), медленным прогрессированием и поражением тонких слабомиелинизированных волокон, в то время как при берибери преимущественно наблюдалось аксональное поражение толстых высокомиелинизированных волокон. Субпериневральный отек был более выражен у пациентов с бери-бери, в то время как сегментарная де- и ремиелинизация была более характерна для больных с АПН (без дефицита тиамина).
Схема 2.5. Наркотические эффекты этанола.
– ингибирование
Таким образом, АПН может быть вызвана исключительно прямым токсическим действием алкоголя и его метаболитов, однако на клиническую картину часто влияет сопутствующий дефицит тиамина. Следовательно, АПН относится к алиментарно-токсическим полиневропатиям. Несомненно, важны и сопутствующие соматические расстройства, возникающие при алкоголизме. К ним относятся, прежде всего, алкогольный цирроз печени, общая мальабсорбция в результате частого обострения хронического панкреатита и недостаточная всасываемость тиамина в связи с токсическим действием алкоголя на слизистую оболочку ЖКТ.
Токсическое действие алкоголя нельзя свести к одному механизму или процессу. К настоящему времени описан целый спектр различных реакций организма в ответ на прямое и опосредованное воздействие алкоголя.
После всасывания в желудке и кишечнике примерно 10 % алкоголя выделяется в неизменном виде с выдыхаемым воздухом, с мочой и пЃотом. Большая же часть экзогенно поступившего этанола окисляется в организме как минимум тремя путями и превращается в уксусный альдегид.
Первый путь окисления происходит с участием цитозольной алкогольдегидрогеназы (АлкДГ), которая, обладая широкой субстратной специфичностью, катализирует в организме примерно 80 % экзогенно поступившего алкоголя.
Схема 2.6. Патогенез развития алкогольной полиневропатии
Недостаточность АлкДГ I в организме приводит к образованию повышенных количеств ацетальдегида, вызывающего такие неприятные симптомы, как тошнота, головокружение, резкое покраснение кожного покрова, особенно лица. Этот фермент отсутствует у 50 % людей монголоидной расы, что служит причиной возникновения у них тягостных ощущений при употреблении алкоголя и непереносимости его.
ВОЗ было организовано специальное международное исследование по изучению распределения частоты генов, детерминирующих различные варианты АлкДГ среди лиц, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с нормальной популяцией здоровых людей в зависимости от их этнической принадлежности. У здоровых жителей Японии недостаточность АлкДГ I встречалась в 43 % случаев, в то время как у злоупотребляющих алкоголем достоверно реже – всего в 4 % случаев. В европейских странах, включая Россию, недостаточность АлкДГ I не обнаружена ни в одном случае. В свете этих данных получает частичное объяснение меньшая распространенность алкоголизма в азиатских популяциях. Естественно, недостаточность АлкДГ I не имеет абсолютного значения, но может быть использована как маркер предрасположения к болезни.
Второй путь окисления осуществляется с участием цитохрома Р450 в гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток печени при участии кислорода и восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH, или НАДФ):
Эта система окисления этанола относится к микросомальным ферментам печени. Она легко активируется избытком субстрата. Именно индукция цитохрома Р450 при хроническом алкоголизме ускоряет окисление алкоголя на 50 – 70 %.
Параллельно со вторым путем, за счет использования пероксида водорода, происходит третий путь окисления эндогенного алкоголя с участием каталазы крови. На его долю приходится от 2 до 5 % алкоголя:
Вследствие окисления экзогенного алкоголя накапливается уксусный альдегид, который подвергается дальнейшему окислению до образования уксусной кислоты. Основную роль в этом играет индуцибельная ацетальдегид дегидрогеназа (АцДГ), имеющаяся в клетках разных органов (почках, слизистой оболочке пищеварительного тракта, печени). Больше всего ее в печени (до 40 % уксусного альдегида окисляется в печени). Это цинксодержащий фермент, для проявления активности которого необходимо наличие тиогрупп.
Реакция окисления следующая:
Образовавшийся при этом пероксид водорода активирует ПОЛ, что проявляется уже известной дестабилизацией и разрушением клеточных мембран и, прежде всего, гепатоцитов.
В норме соотношение активности АлкДГ и АцДГ составляет 1: 19, у больных с хроническим алкоголизмом – 1: 4, что свидетельствует о накоплении уксусного альдегида.
Биологическое действие этанола и образующегося уксусного альдегида многообразно и определяется как метаболическое (изменение биохимических реакций), мембранотропное (способность растворяться в липидных фазах), наркотическое (для этанола не существует специальных рецепторов, но при употреблении дозы, в 1000 раз превышающей таковую для опиатов, он реагирует с опиоидными рецепторами), физико-химическое (повышает осмотическое давление крови), токсическое. Главное, что вследствие систематического поступления значительных количеств этанола повышается скорость образования и содержание уксусного альдегида в печени и мозге. Это является основной причиной алкогольной интоксикации и возникновения в дальнейшем всех описанных изменений в организме.
Ведущую роль в алкогольном поражении играет избыточное образование молекул, названных свободными кислородными радикалами (СКР), и последующее формирование оксидантного стресса.
К антиоксидантной системе организма относятся, прежде всего, ферменты-«ловушки СКР»: супероксиддисмутаза, каталаза, система глутатионпероксидазы. Одним из основных неферментных механизмов защиты является присутствие в клетке глутатиона, который может как напрямую реагировать с некоторыми СКР, уничтожая их, так и входить в состав ферментной системы глутатионпероксидазы. Также в клетках имеются такие антиоксиданты, как витамин Е (α-токоферол), играющий важную роль в остановке перекисного окисления липидов, и витамин С (аскорбат). При хроническом употреблении алкоголя продукция СКР возрастает, а активность антиоксидантов снижается. Это приводит к формированию феномена оксидантного стресса – нарушению баланса анти- и прооксидантных систем в пользу последних. Вызванный употреблением алкоголя оксидантный стресс может играть важную роль в развитии АПН. В условиях оксидантного стресса угнетается синтез оксида азота – основного регулятора расслабления сосудистой стенки, и активируется ядерный фактор (NF-kB), инициирующий выделение субстанций, ухудшающих кровоток, например эндотелина-1. СКР нарушают деятельность клеточных структур, в первую очередь, эндотелия, вызывая эндоневральную гипоксию и приводя к развитию АПН.
К основным факторам, способствующим развитию оксидантного стресса при хроническом алкоголизме, относятся:
• Изменение соотношения НАД+/НАДН в результате метаболизма алкоголя. Алкоголь при попадании в организм под воздействием фермента алкогольдегидрогеназы вначале превращается в токсичную и высокореактивную молекулу ацетальдегида. Далее фермент альдегиддегидрогеназа превращает ацетальдегид в ацетат. Каждая из реакций ведет к формированию НАДН (схема 2.7). Это повышает активность и создает первичный субстрат для дыхательной цепи, ведет к усилению утилизации О2 и формированию СКР.
• Прямое взаимодействие ацетальдегида, образовавшегося при метаболизме алкоголя, с протеинами и липидами, может привести к образованию свободных радикалов и повреждению клетки.
Схема 2.7. Метаболизм алкоголя в печени
• Повреждение митохондрий, ведущее к снижению образования АТФ. • Нарушение строения клетки и ее функции вследствие взаимодействия алкоголя с фосфолипидами, энзимами или другими белковыми компонентами клетки.
• Гипоксия различных тканей, где требуется дополнительное избыточное количество кислорода для метаболизации алкоголя.
• Воздействие на антиоксидантные системы, в том числе снижение содержания глутатиона. Алкоголь взаимодействует с белком мембраны митохондрий, который отвечает за доставку глутатиона из цитозоля в матрикс митохондрий, что ведет к истощению запаса глутатиона в органеллах.
• Биохимические реакции, вызывающее образование алкогольпроизводного свободного радикала – 1-гидроксиэтила.
• Превращение фермента ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу, которая может генерировать СКР, усиливая антиоксидантный стресс.
• Алкогольиндуцированное повышение уровня свободного железа в клетке. Присутствие ионов железа может способствовать взаимодействию супероксида и гидрогена пероксида с последующим образованием гидроксильного радикала (*ОН) – обладающего наибольшей реагентной способностью и наиболее токсичного СКР. Хронический алкоголизм может повышать уровень железа вследствие злоупотребления железосодержащими напитками (красное вино), а также в результате того, что при алкоголизме наблюдается усиление абсорбции железа из пищи.
• Повышение активности энзима цитохрома Р450-2Е1 (CYP2Е1), который метаболизирует алкоголь и в процессе этого генерирует СКР. Патологические нарушения формируют замкнутый круг: эндоневральная микроангиопатия и аксональная гипоксия ведут к усилению окислительного стресса, который, в свою очередь, может индуцировать нейроваскулярные дефекты.
Таким образом, вследствие токсического влияния алкоголя в периферической нервной системе развивается аксональная дегенерация; в результате дефицита тиамина и других метаболических нарушений преобладают процессы сегментарной демиелинизации.
2.2.3. Классификация заболеваний периферической нервной системы
В современной неврологии различают около 250 клинических вариантов заболеваний периферической нервной системы, поэтому их классификация осуществляется на основании этиологии и патогенеза конкретных нозологических форм, а также особенностей развития неврологических расстройств.
I. По этиологии
1. Инфекционные:
• Вирусные (полирадикулоневропатия Гийена – Барре, полиневропатии при инфекционном мононуклеозе, ВИЧ-инфекции, нейроборрелиозе, нейросаркоидозе).
• Микробные (при лепре, бруцеллезе, сифилисе, лептоспирозе и др.).
2. Инфекционно-аллергические (при детских экзантемных инфекциях: корь, краснуха и др.).
3. Токсические:
• При хронических интоксикациях (алкоголизм, свинец и др.).
• При токсикоинфекциях (ботулизм, дифтерия).
• Бластоматозные (при раке легких, желудка и др.).
4. Аллергические (вакцинальные, сывороточные и др.).
5. Дисметаболические: при дефиците витаминов, при эндокринных заболеваниях (сахарный диабет) и др.
6. Дисциркуляторные: при узелковом периартериите, ревматических и других васкулитах.
7. Идиопатические и наследственные (невральная амиотрофия Шарко – Мари и др.).
8. Вертеброгенные.
II. По характеру развития симптомокомплекса
А. Острые преимущественно моторные полиневропатии:
1. Синдром Гийена – Барре (острая воспалительная демиелинизирующая или аксональная полирадикулоневропатия).
2. Дифтерийная полиневропатия.
3. Порфирийная полиневропатия.
4. Полиневропатия критических состояний.
5. «Клещевой паралич» (Tick-paralysis) – восходящий вялый паралич, вызванный присасыванием клеща, переносчика вирусной, бактериальной или риккетсиозной инфекции.
Б. Подострые полиневропатии с сенсомоторными проявлениями:
а) Симметричные полиневропатии.
1. Токсические полиневропатии (таллий, мышьяк, триортокрезилфосфат).
2. Дисметаболические полиневропатии (алкогольные, гиповитаминозные).
3. Медикаментозные полиневропатии, вызванные лекарственной интоксикацией (изониазидом, дисульфирамом, винкристином и др.).
4. Уремическая полиневропатия.
5. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия.
6. Полиневропатия при криоглобулинемии.
7. Порфирийная полиневропатия.
8. Сенсомоторная полиневропатия при синдроме Шегрена.
б) Асимметричные невропатии (множественные мононевропатии):
1. Свинцовая полиневропатия.
2. Мультифокальная двигательная невропатия с блоками проведения.
3. Диабетическая проксимальная моторная невропатия (диабетическая амиотрофия).
4. Множественные мононевропатии при диффузных заболеваниях соединительной ткани и васкулитах.
5. Множественная или изолированная мононевропатия при нейросаркоидозе.
6. Множественные мононевропатии при изолированных ангиитах периферической нервной системы.
7. Множественные (преимущественно краниальные) мононевропатии при нейроборрелиозе.
В. Подострые или хронические сенсорные полиневропатии и множественные мононевропатии:
1. Лепрозная полиневропатия.
2. Болезненная сенсорная полиневропатия при ВИЧ-инфекции.
3. Симметричная дистальная сенсорная диабетическая полиневропатия.
4. Мигрирующая сенсорная полиневропатия Вартенберга.
5. Паранеопластические полиневропатии.
6. Уремическая полиневропатия.
Г. Полирадикулопатии:
1. Неопластические.
2. Гранулематозные и воспалительные (болезнь Лайма, саркоидоз и др.).
3. Вертеброгенные (спондилиты с вторичным вовлечением корешков и оболочек).
4. Идиопатические.
Д. Хронические сенсомоторные полиневропатии:
а) Приобретенные формы.
1. Паранеопластические (при карциноме, лимфоме, миеломной болезни и др.).
2. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия.
3. Парапротеинемические (в том числе POEMS-синдром 1).
4. Уремические.
5. Авитаминозные.
6. Диабетические.
7. Полиневропатии при диффузных заболеваниях соединительной ткани и васкулитах.
8. Полиневропатия при первичном системном амилоидозе.
9. Лепрозная невропатия.
10. Гипотиреозные.
11. Доброкачественная сенсорная полиневропатия пожилых.
б) Генетически детерминированные формы.
1. Наследственные полиневропатии преимущественно сенсорного типа.
а) Доминантная сенсорная полиневропатия с мутиляциями у взрослых.
б) Рецессивная сенсорная невропатия с мутиляциями у детей.
в) Врожденная нечувствительность к боли.
г) Другие наследственные сенсорные невропатии, в том числе сочетающиеся со спиноцеребеллярными дегенерациями, синдром Райли – Дея и синдром универсальной анестезии. 2. Наследственные полиневропатии смешанного сенсомоторного типа.
2.1. Идиопатическая группа.
а) Перонеальная мышечная атрофия Шарко – Мари – Тута; наследственная моторно-сенсорная невропатия тип I и II.
б) Гипертрофическая полиневропатия Дежерина – Сотта (Dejerine – Sottas) взрослого и детского типа.
в) Полиневропатический синдром Русси – Леви (Roussy – Levy).
г) Полиневропатия с оптической атрофией, спастическим парапарезом, спиноцеребеллярной дегенерацией, задержкой психического развития.
д) Наследственные параличи от давления.
2.2. Наследственные полиневропатии с известным метаболическим дефектом.
а) Рефсума (Refsum) болезнь.
б) Метахроматическая лейкодистрофия.
в) Глобоидно-клеточная лейкодистрофия (болезнь Краббе).
г) Адренолейкодистрофия.
д) Амилоидная полиневропатия.
е) Порфирийная полиневропатия.
ж) Андерсона – Фабри (Anderson – Fabry) болезнь.
з) Абеталипопротеинемия и танжерская болезнь.
и) Невропатии, связанные с митохондриальными болезнями.
III. Синдром рецидивирующей полиневропатии.
A. Синдром Гийена – Барре.
Б. Порфирия.
B. ХВДП.
Г. Некоторые формы множественной мононевропатии.
Д. Бери-бери и интоксикации.
Е. Рефсума болезнь, танжерская болезнь.
IV. Синдром мононевропатии или плексопатии.
A. Брахиальная плексопатия.
Б. Брахиальные мононевропатии.
B. Каузалгия (КРБС тип II).
Г. Люмбосакральная плексопатия.
Д. Круральные мононевропатии.
Е. Мигрирующая сенсорная невропатия.
Ж. Туннельные невропатии.
Однако любое из заболеваний, приведенное в общей классификации, имеет различные клинические разновидности. Так, например, в настоящее время существует более 20 различных классификаций неврологических осложнений сахарного диабета. Большинство из них отражают поражение периферической и вегетативной нервной системы. При систематизации невропатий необходимо сопоставлять: 1) степень симметричности повреждения; 2) характеристику поврежденных волокон (двигательные, чувствительные, вегетативные/кардиоваскулярные, волокна, иннервирующие периферические кровеносные сосуды, и т. д.); 3) анатомическое распределение (повреждение черепных нервов, нервов туловища и конечностей);
4) уровень вовлечения конечности (проксимальный или дистальный); 5) симптомы (гипералгезия, гипалгезия, атаксия и т. д.); 6) ассоциированный механизм повреждения (развитие туннельного синдрома, ишемия при острой окклюзии крупной артерии конечности) и ряд других факторов.
(Asburu А. К., Gilliatt К. W., 1987)
1. Дистальная симметричная полиневропатия.
А. Смешанная моторно-сенсорно-вегетативная невропатия.
Б. Преимущественно сенсорная невропатия:
1) с преимущественным поражением толстых волокон;
2) с поражением толстых и тонких волокон;
3) с преимущественным поражением тонких волокон.
В. Преимущественно моторная невропатия.
Г. Преимущественно вегетативная невропатия.
2. Симметричная проксимальная моторная невропатия.
3. Локальные и множественные невропатии.
А. Асимметричная проксимальная моторная невропатия.
Б. Невропатия черепных нервов.
В. Мононевропатия межреберных нервов и другие мононевропатии.
Г. Туннельная невропатия.
Ниже приведена классификация, принятая экспертами ВОЗ, учитывающая не только клинические, но и электрофизиологические признаки заболевания, а также проявления вегетативной дисфункции.
(International Guidelines on the Outpatient management of Diabetic Periferal Neuropathy, 1995)
Класс I. Субклиническая невропатия
А. Изменения при проведении электродиагностических тестов: снижение проводимости нервного импульса чувствительных и двигательных периферических нервов; снижение амплитуды нервномышечных индуцированных (вызванных) потенциалов.
В. Изменения при проведении количественных сенсорных тестов. С. Изменения при проведении автономных функциональных тестов: нарушение функции синусного узла и нарушение ритма сердечной деятельности, изменение потливости и зрачкового рефлекса.
Класс II. Клиническая невропатия
А. Центральная: энцефалопатия, миелопатия.
В. Периферическая диффузная невропатия.
1. Дистальная симметричная сенсомоторная полиневропатия.
1a. Первичная невропатия мелких волокон.
1b. Первичная невропатия крупных нервных стволов (больших волокон).
1c. Смешанная полиневропатия.
1d. Проксимальная амиотрофия.
С. Диффузная автономная невропатия.
1. Нарушенный зрачковый рефлекс.
2. Нарушение потоотделения.
3. Автономная невропатия мочеполовой системы: «нервный мочевой пузырь» – дисфункция мочевого пузыря и половая дисфункция.
4. Автономная невропатия желудочно-кишечного тракта: атония желудка, атония желчного пузыря.
5. Автономная невропатия сердечно-сосудистой системы.
6. Бессимптомная гипогликемия.
D. Локальная невропатия.
1. Мононевропатия.
2. Множественная мононевропатия.
3. Плексопатия.
4. Радикулопатия.
5. Невропатия черепных (краниальных) нервов:
I пара – обонятельный нерв.
II пара – зрительный нерв.
Группа глазодвигательных нервов: III, IV, VI пары.
V пара – тройничный нерв.
VII пара – лицевой нерв.
VIII пара – слуховой и вестибулярный нервы.
IX и X пары – языкоглоточный и блуждающий нервы.
Аналогичная ситуация наблюдается при алкогольных поражениях ПНС. Различают большое количество клинических форм, поэтому целесообразно также проводить внутригрупповую классификацию. Наиболее приемлема представленная ниже классификация АПН по топографическому признаку.
1. Дистальная симметричная полиневропатия.
• Дистальная симметричная сенсомоторная невропатия.
• Смешанная моторно-сенсорно-вегетативная невропатия.
• Преимущественно вегетативная невропатия.
2. Локальные и множественные невропатии.
• Мононевропатии.
• Мультиневропатии.
• Плексопатии.
• Радикулопатии.
Наряду с подострыми и хроническими формами встречаются и острые формы АПН, течение которых в значительной мере напоминает течение синдрома Гийена – Барре. В таких случаях полиневропатия имеет острое начало, могут страдать не только дистальные, но и проксимальные мышцы конечностей, а также мышцы туловища и дыхательные мышцы; иногда наблюдается синдром восходящего паралича Ландри. Клиническую картину АПН могут дополнять признаки поражения черепных нервов (VII, X, XII) и диафрагмального нерва, что наблюдается относительно редко.
Классическим вариантом сочетанного поражения центральной и периферической нервной системы при алкоголизме является корсаковский синдром (корсаковский полиневритический психоз). Корсаковский синдром во многих случаях развивается после тяжелого алкогольного делирия, реже, особенно у людей пожилого возраста, возникает постепенно.
При корсаковском синдроме признакам АПН сопутствуют психические расстройства, проявляющиеся грубым нарушением памяти, дезориентировкой, конфабуляциями и псевдореминисценциями. Расстройства памяти проявляются в форме фиксационной и ретроградной амнезии. Более выраженные конфабуляции отмечаются при незначительных мнестических расстройствах. С фиксационной амнезией и конфабуляциями связана амнестическая дезориентировка или ложная дезориентировка больных в месте, времени, ситуации. Психоз оставляет после себя длительное астеническое состояние.
Описаны комбинации АПН с острым геморрагическим полиоэнцефалитом Гайе – Вернике, с алкогольной энцефалопатией, с алкогольной миелопатией и другими неврологическими синдромами хронического алкоголизма.
К числу редких проявлений хронической интоксикации алкоголем относится алкогольная миопатия, характеризующаяся медленным прогрессированием, преимущественным поражением проксимальных мышц конечностей, исчезновением мышечного синдрома после прекращения злоупотребления алкоголем.
Автономная невропатия у больных с АПН обычно не столь выражена, как при диабетической полиневропатии, однако значительно ухудшает качество жизни. Клинические проявления многообразны и определяются нарушениями вегетативного регулирования различных систем организма: кардиоваскулярной (тахикардия в покое, аритмии, ортостатическая артериальная гипотензия), гастроинтестинальной (нарушение моторики ЖКТ в виде тошноты, рвоты, болей в животе, диареи, запора, рефлюксов, анорексии и соответственно снижения массы тела вплоть до кахексии; нарушение выделения пептидов ЖКТ), урогенитальной (недержание мочи, неполное опорожнение пузыря, ретроградная эякуляция, эректильная импотенция, сухость влагалища), терморегуляции (гипо-, гипергидроз либо их сочетание), трофики (отеки, трофические язвы, варикоз нижних конечностей, нейроостеоартропатии). Также встречаются судорожные сокращения икроножных мышц или крампи, плохая переносимость тепла или холода, особенно после нагрузок.