Хромосома 3
История открытий
В 1902 году в свои 45 лет Арчибальд Гаррод (Archibald Garrod) уже считался столпом английской медицины. Он был сыном выдающегося посвященного в рыцари ученого сэра Альфреда Баринга Гаррода (Alfred Baring Garrod), чей труд о подагре, болезни, поражавшей высшие слои общества, считался триумфом медицины. Яркая и стремительная карьера самого Арчибальда неотвратимо вела его к рыцарству после получения им в Оксфорде высочайшего звания королевского профессора медицины (за медицинскую работу на Мальте во время Первой мировой войны) вслед за великим Уильямом Ослером (William Osier).
Уильям Ослер (1849–1919) – канадский врач, которого еще при жизни называли иконой современной медицины.
С 1905 года работал в Оксфорде.
Мы можем легко представить себе этого человека, не так ли? Баловень судьбы, надменный и чопорный аристократ эпохи короля Эдуарда, занимающийся наукой, жесткий накрахмаленный воротник которого и сжатые в ниточку губы дополняют облик человека с консервативными взглядами и убеждениями. Каким неверным может быть первое мнение о человеке! В 1902 году Арчибальда Гаррода осенила неожиданная догадка, которая могла прийти лишь человеку, намного опередившему свое время. Что двигало Гарродом, случайность или гений, когда почти неосознанно он прикоснулся к ответу на величайшую загадку: что представляет собой ген. Действительно, столь неожиданно четким оказалось его понимание гена, что должны были пройти годы даже после его смерти, чтобы появился кто-либо способный понять смысл сказанного Гарродом: «ген – это пропись приготовления одного химического соединения». Более того, Гаррод даже обнаружил один из генов.
Работая в госпитале Святого Варфоломея на Грейт Ормонд-стрит в Лондоне, Гаррод столкнулся с несколькими пациентами, страдающими редким, но неопасным заболеванием – алкаптонурией. Помимо ряда других неприятных симптомов, таких как артрит, для больных был характерен красноватый или чернильно-черный цвет мочи и ушной серы, который они приобретали через определенное время пребывания на воздухе в зависимости от принимаемой пищи. В 1901 году Гаррод обратил внимание на одну семью, в которой двое из пяти детей страдали алкаптонурией. Это наводило на мысль, что проблема связана именно с семьей. Он обнаружил, что родители детей были двоюродными братом и сестрой. Тогда Гаррод изучил семейные истории других пациентов. Оказалось, что в восьми из семнадцати случаев алкаптонурии родители пациентов состояли друг с другом в том или ином родстве. Но болезнь не просто передавалась от родителей к детям. У людей, страдающих алкаптонурией, рождались нормальные дети, но болезнь могла проявиться в следующем поколении. К счастью, Гаррод следил за последними достижениями в биологии. Его друг Уильям Батесон (William Bateson) был одним из тех, кого пленили лишь два года назад обнаруженные в архивах и переизданные труды Грегора Менделя (Gregor Mendel). Батесон как раз писал научную работу, с тем чтобы популяризировать вновь обретенную теорию менделизма о рецессивах– признаках, проявляющихся в одном поколении, скрытых в следующем и вновь возникающих в третьем поколении при близкородственном скрещивании. Он даже сохранил ботаническую терминологию Менделя, назвав эти признаки химическими мутациями.
До этих пор под мутациями понимали только изменения во внешнем виде растений.
Идеи Менделя заинтересовали Гаррода. Вполне вероятно, думал он, что болезнь наследуется от обоих родителей и проявляется из-за того, что в организме не хватает какого-то вещества. Будучи хорошим специалистом не только в генетике, но и в химии, он знал, что потемнение мочи и ушной серы связано с присутствием в них гомогентизиновой кислоты. Эта кислота синтезируется в организме любого человека, но быстро разрушается и выводится. Гаррод предположил, что причиной накопления гомогентизиновой кислоты может быть то, что перестает работать катализатор, участвующий в ее разрушении. Гаррод знал, что катализаторами биохимических реакций выступают ферменты, представляющие собой белки. Следовательно, наследуемый признак (ген) связан с отсутствием всего одного соединения. У больных людей этот ген производит дефектный белок. Но если из двух генов дефективным является только один, болезнь не проявляется, так как одного полноценного гена оказывается вполне достаточно, чтобы компенсировать дисфункцию другого.
Так появилась теория Гаррода о «врожденных ошибках метаболизма», из которой следует гораздо более фундаментальное предположение о том, что гены кодируют катализаторы химических реакций по принципу «один ген – один белок». Гаррод писал: «Врожденные ошибки метаболизма происходят в результате сбоя на одном из этапов в цепи химических реакций, вызванного отсутствием или дисфункцией определенного фермента». Поскольку ферменты – это белки, можно сказать, что именно в белках заложена «химическая индивидуальность особи». Книга Гаррода, изданная в 1909 году, тщательно рецензировалась и была положительно воспринята, но все рецензенты упустили самое важное в этой работе. Они хвалили автора за выяснение причины редкого заболевания, но никто из них не обратил внимания на фундаментальное значение открытия. Теория Гаррода оставалась незамеченной в течение последующих 35 лет, пока не была вновь открыта. К тому времени появилось много новых подтверждающих ее фактов и теорий наследственности, а Гаррод уже десять лет как был мертв (Bearn A. G., Miller Е. D. 1979. Archibald Garrod and the development of the concept of inborn errors of metabolism. Bulletin of the History ofMedicine 53: 315–328; Childs B. 1970. Sir Archibald Garrod’s conception of chemical individuality: a modern appreciation. New England Journal of Medicine 282: 71–77; Garrod A. 1909. Inborn errors of metabolism. Oxford University Press, Oxford).
Теперь нам известно, что основное назначение генов состоит в сохранении рецептов синтеза белков. Именно белки выполняют почти все химические, структурные и регуляторные функции организма. Они продуцируют энергию, борются с инфекцией, переваривают пищу, образуют волосы, переносят кислород и пр. Абсолютно все белки появились потому, что в организме есть гены, в каждом из которых закодирована структура определенного белка. Но обратное утверждение будет неверным. Есть гены, которые не кодируют белки, например гены рибосомальных РНК, лежащие на хромосоме 1. Но даже эти гены нужны для того, чтобы создавать другие белки. Предположение Гаррода совершенно верно: от своих родителей мы наследуем огромный список рецептов по приготовлению разных белков или по созданию устройств, необходимых для синтеза белков, и ничего больше.
Современники Гаррода упустили основную мысль его учения, но по крайней мере воздали должное его таланту. К сожалению, этого нельзя сказать о человеке, чьи идеи он наследовал, – Грегоре Менделе. Даже трудно представить себе, насколько разными были миры Гаррода и Менделя.
Мендель родился в 1822 году в маленькой деревушке Хайнцендорф (Heinzendorf), теперь Хинеице (Hynoice), в Северной Моравии и крещен по рождению Иоанном. Его отец Антон арендовал небольшой участок земли у помещика, на которой трудился от зари до зари. Когда Иоанну было 16 лет и он с отличием учился в средней школе г. Троппау (Troppau), произошло несчастье. Здоровье его отца было окончательно подорвано, когда его придавило упавшее дерево. Антону пришлось продать ферму своему зятю, чтобы дать возможность сыну окончить школу и поступить в университет Олмюце (Olmiitz). Но денег катастрофически не хватало. Чтобы получить образование, Иоанну пришлось стать монахом ордена Августинцев, взяв себе имя брат Грегор. Он без труда окончил теологический колледж в Брюнне (Briinn), теперь Брно, и стал приходским священником. Этот уровень был не для пытливого ума юноши. Мендель пытался поступить в Венский университет, но провалился на экзаменах.
Менделю пришлось вернуться в Брюнн тридцатиоднолетним неудачником, годящимся только для монастырской жизни. Но ему легко давалась математика, он прекрасно играл в шахматы, не был чужд увлечению искусством и обладал добрым и веселым нравом. Кроме того, он, как и его отец, был очень хорошим садовником, умел прививать и разводить фруктовые деревья. Корни его таланта исходили из крестьянского опыта и многовековой практики. Законы наследственности были впервые постигнуты и использованы на практике не учеными, а древними неграмотными людьми, научившимися выводить сорта растений и породы животных. Но эти знания никогда не были систематизированы. Отдавая должное народным знаниям, Мендель писал: «Никогда ранее селекционерам не доводилось развить свое мастерство до такой степени, чтобы уметь просчитать все доступное разнообразие форм или вычислять вероятность появления той или иной формы». После этих слов, с которыми Мендель обращался к аудитории, слушатели обычно засыпали.
Итак, отец Мендель, достигнув тридцатичетырехлетнего возраста, начинает серию экспериментов с горохом в монастырском саду, которые продолжались на протяжении восьми лет, в течение которых было высажено 30 000 саженцев разных растений (только в 1860 году– 6 000 опытных растений). Результаты эксперимента с большим опозданием изменили научный мир. Но сам Мендель понимал, что он получил. Результаты были публикованы им в Verhandlungen des naturforschenden Vereins Briinn (Труды Общества естествоиспытателей города Брюнна) – журнала, который со временем занял место на полках всех ведущих библиотек. Признание к Менделю не приходило, и он постепенно утратил интерес к работе в саду, став аббатом Брюнна – добрым, заботливым, но, может, не очень набожным священником. (Во всяком случае в его трудах доброкачественной пище отведено больше места, чем Богу.) Его последние годы были посвящены затяжной позиционной войне за отмену нового налога, взимаемого правительством с монастырей. Мендель был последним аббатом, платившим этот налог. Если бы спросили умирающего Менделя, чем он прославился в жизни, пожалуй, он упомянул бы только Леоса Яначека (Leos Janacek) – талантливого девятнадцатилетнего юношу из церковного хора, которого он вывел в главные хормейстеры Брюнна.
В своих экспериментах в церковном саду Мендель скрещивал разновидности гороха. Но его занятие нельзя назвать любительской игрой в науку. Это был масштабный, системный и хорошо продуманный эксперимент. Мендель отобрал для скрещивания растения с семью парами изменчивых признаков (фенотипом). Он скрещивал растения с гладкими и морщинистыми, а также с зелеными и желтыми горошинами. Другие пары отличались стручками: гладкие и морщинистые, зеленые и желтые, с серыми и белыми покровными волосками. Учитывалась также морфология растений: с боковыми и концевыми цветками, с длинным и укороченным стеблем. Впрочем, какое количество разных признаков он опробовал, мы не знаем. Это лишь те из них, данные по которым были опубликованы. Все перечисленные признаки не только поддаются селекции, но каждый из них кодируется единственным геном. Наверное, это не случайно. Мендель отобрал именно те признаки из многих, которые соответствовали ожидаемым результатам. Во всех случаях гибридные растения выглядели как одна из родительских форм. Казалось, что альтернативный признак исчез. Но это было не так. Мендель позволил гибридным растениям самоопылиться, и, как предполагалось, утраченный признак растения-дедушки вновь проявился в первозданной форме у четверти внуков. Он считает и пересчитывает: 19 959 растений второго поколения, в которых доминантный признак соотносится с рецессивным в пропорции 14 949 растений к 5 010, или 2,98:1. Только в следующем столетии сэр Рональд Фишер (Ronald Fisher) с удивлением заметит, насколько это соотношение близко к 3:1. Следует помнить, что Мендель был талантливым математиком, поэтому еще до начала экспериментов он предполагал получить именно такое соотношение (Mendel G. 1865. Versuche liber Pflanzen-Hybriden. Verbandlungen des naturforschenden Vereines in Briinn 4: 3-47).
Мендель как одержимый хватается за разные растения – фуксия, кукуруза и др. И всюду он находит одну и ту же пропорцию. Он понимает, что обнаружил фундаментальный закон наследственности: признаки не смешиваются друг с другом. За признаками лежат какие-то жесткие неделимые субъединицы, которые и определяют наследственность. Тут ничто не напоминает смешивание жидкостей, никакого кровосмешения. Напротив, это больше напоминает калейдоскоп, в котором случайным образом перемещаются твердые неделимые частицы. Рассуждая ретроспективно, до этой идеи можно было додуматься давно. Как иначе можно было объяснить факт, что в одной семье дети могут быть как с карими, так и с голубыми глазами?
Дарвин, который сформулировал свою теорию, основываясь на идее наследственности путем кровосмешения, тем не менее, пару раз приходит к мысли о независимости признаков. «Недавно я поразмыслил, – пишет он Хаксли в 1857 году, – и мне пришла мысль, что размножение путем оплодотворения скорее можно представить как соединение, а не как слияние признаков двух индивидуумов… Иначе невозможно понять, как из скрещенных форм вновь образуется такое же разнообразие признаков, какое было у их предков» (цит. по кн.: Fisher R. А. 1930. The genetic theory of natural selection. Oxford University Press, Oxford). Этот вопрос заметно волновал Дарвина. Только недавно его теория подверглась серьезной критике со стороны шотландского профессора Флиминга Дженкина (Fleeming Jenkin). Дженкин на неопровержимых фактах показал, что естественный отбор и наследственность на основе кровосмешения несовместимы. Если в основе наследственности лежат смешиваемые жидкости, то теория Дарвина не будет работать, поскольку любые новые прогрессивные изменения в организме просто растворятся в следующих поколениях. Для подтверждения своих доводов Дженкин привел пример белого человека, который поселился на тропическом острове и пытается превратить аборигенов в европейцев, обзаведясь множеством жен. Кровь белого человека очень скоро сойдет на нет, и это произойдет в ближайших поколениях. В глубине души Дарвин понимал, что Дженкин прав, и даже вспыльчивый Томас Генри Хаксли (Thomas Henry Huxley) пасовал перед аргументацией Дженкина. Но Дарвин так же был убежден в том, что его теория верна. Ему бы почитать Менделя, и дважды два сложились бы вместе.
Описанный пример растворения признака в результате многочисленных скрещиваний носителя признака с теми, у кого его нет, называется «парадоксом Дженкина». В полной мере разрешить парадокс Дженкина не удалось не только Дарвину, но и современным генетикам.
Многие вещи кажутся элементарными в ретроспективе, но необходимо вмешательство гения, чтобы простое стало очевидным. Менделю удалось понять, что кажущееся растворение признака в следующем поколении связано с тем, что каждый признак определяется не одной, а двумя субъединицами наследственности. В начале XIX века Джон Дальтон (John Dalton) доказал, что вода представляет собой миллиарды неделимых частиц – атомов, и выиграл спор с приверженцами теории непрерывности. И вот теперь Мендель доказал атомную природу биологии: в основе наследственности лежит сочетание неделимых субъединиц. У этих субъединиц на заре генетики было много названий: факторы, геммули, пластидулы, пангены, биофоры, ай-ди и иданты. Но со временем закрепилось название ген.
В течение четырех лет, начиная с 1866 года, Мендель слал свои работы с новыми результатами в Мюнхен профессору ботаники Карлу-Вильгельму Негели (Karl-Wilhelm Nageli). Со все нарастающей дерзостью он пытался привлечь его внимание к важности своих открытий. Но все четыре года Негели не мог понять сути. Он отвечал вежливо, но несколько свысока, потом посоветовал проверить полученные соотношения на других растениях, например ястребинке (.Hieracium). Он не мог дать более вредного совета, если бы даже очень захотел. Ястребинка – это апомиктическое растение, т. е. для образования плода требуется опыление, но в действительности пыльца не прорастает, и скрещивания не происходит. Естественно, у Менделя получились странные результаты. Поупражнявшись впустую с ястребинкой, Мендель забросил эти опыты и принялся за пчел. Было бы интересно, если бы ему в те годы удалось постичь их сложно переплетенную гаплоидно-диплоидную генетику.
Тем временем Негели публикует свой огромный трактат о наследственности. Безусловно, о работах Менделя в нем не было ни слова. Но что примечательно, Негели приводит свой удивительный пример наследственности, но вновь не может понять сути даже собственного примера. Негели знает, что если скрестить ангорскую кошку с кошкой любой другой породы, то у котят и в помине не будет ангорской шерстинки, но этот признак вновь проявит себя у некоторых котят следующего поколения. Трудно найти еще лучшее подтверждение теории Менделя о рецессивах.
В жизни Менделя был еще момент, когда он находился в шаге от признания. Чарльз Дарвин, который всегда столь пристально всматривался в новые идеи, высказанные в трудах других ученых, имел у себя и даже рекомендовал друзьям книгу В. О. Фоке (W. О. Focke), в которой ссылки на работы Менделя приводились 14 раз, но сам не удосужился заглянуть в эти труды. Видимо, Менделю так было определено судьбой, чтобы мир вновь открыл его только в 1900 году, много лет спустя после его смерти и смерти Дарвина. Это произошло почти одновременно в разных местах. Сразу три ученых-ботаника – Хуго де Ври (Hugo de Vries), Карл Коррен (Carl Corren) и Эрих фон Чермак (Erich von
Tschermak) – повторили в своих лабораториях эксперименты Менделя на разных растениях, а затем обнаружили архивные публикации.
Менделизм ворвался в биологию неожиданно. Научный мир к тому времени сжился с теорией плавной и непрерывной эволюции. Жесткие и неделимые субъединицы наследственности с ног на голову переворачивали эти представления. По Дарвину эволюция была не чем иным, как постепенным накоплением в результате естественного отбора незначительных случайных изменений. Если гены – это жесткие неделимые атомы, перепрыгивающие незамеченными через поколения, как же они могут постепенно изменяться и отсеиваться? Но с появлением новых данных в начале XX века триумф менделизма над дарвинизмом становился все более очевидным. Уильям Батесон выразил мнение многих о том, что только корпускулярная природа наследственности может разрешить многие противоречия теории естественного отбора. Вообще Батесон был скандально известной личностью, славившейся своей удивительной непоследовательностью и эгоцентризмом. Он свято верил в то, что эволюция происходит большими скачками от одной формы к другой без каких-либо переходных форм. Эксцентричной теории дискретности эволюции он посвятил свою книгу, вышедшую в 1894 году, после чего стал постоянным объектом нападок ортодоксальных дарвинистов. Слегка удивленный неожиданной находкой, он с распростертыми руками принял работы Менделя и первым перевел их на английский язык. «В теории Менделя нет ничего, что противоречило бы кардинальной доктрине возникновения видов, – писал Батесон, претендуя на роль апостола Нового Завета. – В то же время, результаты последних исследований со всей очевидностью показывают необходимость избавить теорию естественного отбора от некоторых ее неестественных атрибутов… Нельзя не признать, что возведение естественного отбора в абсолют зиждется на ряде постулатов, сформулированных в работах самого Дарвина, но я абсолютно уверен, что если бы работы Менделя попали в его руки, он бы сам немедленно переписал эти постулаты» (Bateson W. 1909. MendeVs principles of heredity. Cambridge University Press, Cambridge).
Но именно потому, что наиболее ярким проповедником идей Менделя стал Батесон, европейские научные круги встретили теорию с большой настороженностью. В Великобритании непримиримая борьба между менделистами и приверженцами биометрии продолжалась еще 20 лет. Вскоре спор, как обычно, перекинулся в США, впрочем, там противоположные взгляды никогда не достигали такой диаметральности. В 1903 году американский генетик Уолтер Суттон (Walter Sutton) сообщил, что хромосомы ведут себя в точности, как наследственные факторы Менделя: в паре хромосом всегда одна наследуется от отца, а другая – от матери. Томас Хант Морган (Thomas Hunt Morgan), отец американской генетики, сразу же стал новоявленным менделистом. В результате Батесон, который терпеть не мог Моргана, быстро переметнулся в другой лагерь и возглавил борьбу с теорией хромосом. Как много в истории науки решают личные отношения между людьми. Батесон вскоре подвергся обструкции, а Морган стал основоположником великолепной школы генетиков и увековечил свое имя в единице измерения расстояния между генами на хромомосе – сантиморгане. В Великобритании война продолжалась до тех пор, пока в 1918 году свету не явился великий математический ум Рональда Фишера (Ronald Fisher), которому удалось примирить дарвинизм с менделизмом, ведь в действительности Мендель не опровергал, а убедительно доказывал теорию Дарвина.
Впрочем, все еще имелись разногласия по поводу мутаций. Дарвин основой эволюции считает изменчивость, а Мендель – стабильные и неделимые атомы наследственности. Если гены – это атомы биологии, то представление о том, что они могут меняться, выглядело таким же еретическим, как алхимия. Перелом произошел, когда первую индуцируемую мутацию удалось получить человеку настолько противоположному Гарроду и Менделю, что это даже трудно себе представить. Рядом с почтенным доктором времен короля Эдуарда и монахом Святого Августина нам приходится поставить скандального и непоседливого Германа Джо Мюллера (Hermann Joe Muller). Как и многие блестящие, талантливые еврейские ученые, бежавшие из Германии в Америку в 1930-х годах, Мюллер пересекал в это же время Атлантический океан, только в другом направлении. Рожденный в Нью-Йорке сын хозяина мелкого магазина, торгующего металлическими деталями, он поступил на факультет генетики Колумбийского университета, но разошелся во взглядах со своим наставником, Морганом, и в 1920 году перевелся в Техасский университет. Ходили слухи о том, что причиной ссоры с блистательным Мюллером был антисемитизм Моргана. Но, скорее, всему виной стал несдержанный характер самого Мюллера. Всю свою жизнь он с кем-то дрался. В 1932 году, после того как от него ушла жена, а сотрудники стырили (по его словам) его открытие, Мюллер пытается покончить с собой, а потом плюет на все и уезжает из Техаса в Европу.
Величайшая заслуга Мюллера, получившего Нобелевскую премию, состоит в открытии мутагенеза. Здесь уместно упомянуть об Эрнесте Резерфорде (Ernest Rutherford), который несколькими годами ранее открыл превращения атомов и доказал, что термин «атом», что по-гречески означает неделимый, по сути своей неправильный. В 1926 году Мюллер спросил себя: «А действительно ли мутации настолько уникальные биологические процессы, что являются совершенно не управляемыми и не контролируемыми, как еще совсем недавно думали о превращениях химических атомов?».
В следующем году он нашел ответ на свой вопрос. Облучая фруктовых мушек рентгеновскими лучами, Мюллер вызвал у них серию мутаций, проявившихся в следующем поколении в виде всевозможных деформаций. «Мутации, – писал он, – оказались совсем не такими уж недоступными богами, творящими свои проказы из недоступной цитадели в глубине цитоплазмы». Так же, как и атомы, частицы Менделя должны иметь свою внутреннюю структуру, которую можно изменить с помощью рентгеновских лучей. Они все равно оставались генами после мутации, но уже другими генами.
Искусственно вызванные мутации подстегнули современную генетику. Используя методику Мюллера с рентгеновским облучением, в 1940 году Джордж Бидл (George Beadle) и Эдвард Татум (Edward Tatum) создали мутантный вариант хлебной плесени Neurospora. Затем они доказали, что мутант утратил способность синтезировать некоторые соединения потому, что у него недоставало функциональных версий некоторых ферментов. Они сформулировали закон, который сразу же получил известность и используется с некоторыми поправками до сих пор: один ген – один белок. Это стало речитативом генетиков всего мира: один ген, один белок. В данном законе воплотилась старая догадка Гаррода с уточнениями современной биохимии. Тремя годами позже настало время замечательного открытия Линуса Полинга (Linus Pauling). Он установил причину ужасной формы анемии, от которой страдали главным образом африканцы. При этой анемии эритроциты крови изгибались в виде серпа. Происходило это из-за мутации в гене, кодирующем гемоглобин. Болезнь вела себя в точном соответствии с законом Менделя. Это было убедительное доказательство того, что гены представляют собой рецепты белков. Мутация вызывает изменение рецепта, из-за чего меняется сам белок.
А что же в это время делает Мюллер? Ему не до науки. В 1932 году его захватывают идеи социализма и евгеники – селекции человека. Он верит, что, планомерно скрещивая людей, можно добиться того, чтобы рождались только гении, такие как Маркс и Ленин (в последующих своих книгах Мюллер благоразумно заменил прообразы гениев на Линкольна и Декартеса). Идеи социализма и евгеники влекут его через Атлантический океан в Европу. Он приезжает в Берлин за несколько месяцев до прихода к власти Гитлера. Скоро он станет свидетелем ужасной сцены разгрома нацистами лаборатории его шефа Оскара Фогта (Oscar Vogt), осмелившегося приютить у себя еврея.
Мюллер едет дальше на восток, в Ленинград, в лабораторию Николая Вавилова, как раз перед тем как великий антименделист Трофим Лысенко, обласканный Сталиным, начинает гонения генетиков-менделистов, отказывающихся принять его собственную сумасбродную теорию о том, что пшеницу, как русскую душу, нужно не выводить селекцией, а воспитанием подгонять к соответствию с требованиями нового режима. Тех, кто не соглашался поддерживать этот бред, не просто преследовали, а расстреливали. В тюрьме умирает Вавилов. Все еще не теряющий надежду Мюллер шлет Сталину копию своей книги о евгенике, но, узнав, что к его теории вождь народов не благосклонен, вовремя успевает уехать из СССР. Он отправляется в Испанию, чтобы принять участие в гражданской войне в составе интернациональной бригаде, где заведует банком донорской крови. Оттуда Мюллер перебирается в Эдинбург. Злой рок преследует его. В столицу Шотландии Мюллер приезжает как раз перед началом Второй мировой войны. Он понимает, что темный зимний Эдинбург, где в лаборатории приходится ходить в перчатках, – не лучшее место для научной деятельности. В отчаянии он хочет вернуться в США, но в Америке не очень-то хотят видеть скандального и неуживчивого социалиста с подозрительными взглядами, к тому же жившего в Советском Союзе. Наконец, университет Индианы предоставляет ему должность, а всего через год он получает Нобелевскую премию за открытие мутагенеза.
Но сами гены продолжали оставаться непостижимой загадочной тайной. Ученые ломали голову над тем, каким образом в гене может быть записана структура белка. Многие полагали, что генами могут быть только другие белки. Казалось, в клетке больше нет ничего, достаточно сложного для выполнения такой функции. Ах да, в хромосомах есть еще одно довольно незатейливое вещество – нуклеиновая кислота, называемая ДНК. Впервые ДНК выделил из пропитанной гноем повязки раненного солдата в немецком городе Тюбингене (Tubingen) в 1869 году шведский доктор Фридрих Мишер (Friedrich Miescher). Уже тогда Мишер предположил, что ДНК может быть ключом к разгадке наследственности. В 1892 году в своем письме дяде он высказывает удивительно пророческие мысли о том, что именно ДНК может передавать наследуемую информацию «так же, как слова в языках всего мира создаются из 24–30 букв алфавита». Но ДНК состоит всего из четырех нуклеотидов. Как такое монотонное соединение может хранить в себе информацию о сложном белке? (Цитата Мишера приводится в книге Bodmer W., McKie R. 1994. The book of man. Little, Brown, London.)
Но на сцену уже вышли люди, которым предстояло отгадать великую загадку природы. В бытность Мюллера в университете Индианы в Блумингтоне (Bloomington) в его лаборатории появляется одаренный девятнадцатилетний бакалавр Джеймс Уотсон (James Watson). Вскоре он становится учеником иммигранта из Италии Сальвадора Люриа (Salvador Luria). (Не удивительно, что Уотсон не ужился с Мюллером.) Уотсон все больше склоняется к мысли о том, что гены состоят из ДНК, а не из белков. В поиске доказательств он едет в Данию, затем, разочаровавшись в коллегах, переезжает в 1951 году в Кембридж. Судьба столкнула его в Кавендишской лаборатории с такой же яркой личностью, как он сам, – Френсисом Криком (Francis Crick), который также был увлечен идеей наследственности посредством ДНК.
Кавендишская лаборатория – известная физическая лаборатория Кембриджа, названная в честь основавшего ее физика Генри Кавендиша (Henry Cavendish, 1731–1810). Кроме Уотсона и Крика в этой лаборатории работали в разные годы выдающиеся физики Э. Резерфорд и академик П.П. Капица.
Карьеру Крика нельзя назвать быстрой и яркой. В свои тридцать пять он еще не получил статус PhD (PhD соответствует кандидату наук – примеч. ред.). Немецкие бомбы разрушили лабораторию в Лондоне, где он должен был заниматься измерением вязкости теплой воды под давлением. Крик не очень расстроился из-за того, что его карьера в физике зашла в тупик. Его и раньше манила к себе биология, поэтому он быстро нашел себе работу в Кембридже, где его темой стало измерение вязкости цитоплазмы клеток. Кроме того, он занимался кристаллографией в Кавендише. Но у Крика не хватало ни терпения для того, чтобы успешно развивать свои научные идеи, ни должной исполнительности для того, чтобы развивать чужие. Его постоянные насмешки над окружающими, пренебрежение к собственной карьере в сочетании с самоуверенностью и привычкой давать советы другим раздражали коллег по Кавендишу. Но Крик и сам был не в восторге от научной направленности лаборатории, сконцентрировавшейся исключительно на белках. Он был уверен, что поиск идет не в том направлении. Тайна генов скрывается не в белках, а в ДНК. Соблазненный идеями Уотсона, он забросил собственные исследования и сосредоточился на изучении молекулы ДНК. Так появился великий дуэт двух по-дружески соперничающих талантов: молодого амбициозного американца, знающего немного биологию, и ярко мыслящего, но несобранного тридцатипятилетнего британца, разбирающегося в физике. Соединение двух противоположностей вызвало экзотермическую реакцию.
Уже через несколько месяцев, собрав воедино свои и ранее полученные другими, но не обработанные данные, два ученых подошли вплотную к величайшему открытию во всей истории человечества – расшифровке структуры ДНК. Даже у Архимеда, выскочившего из ванны, не было большего повода хвалиться своим открытием, чем у Уотсона и Крика, праздновавших 28 февраля 1953 года свою победу в небольшом пабе «Орел» (Eagle). «Мы открыли секрет жизни», – все не мог прийти в себя Уотсон, опасаясь, что где-то была допущена ошибка.
Но ошибки не было. Все оказалось чрезвычайно просто: ДНК содержит в себе код, записанный вдоль всей ее молекулы – элегантно вытянутой двойной спирали, которая может быть сколь угодно длинной. Код копируется благодаря химическому сродству между составляющими химическими соединениями – буквами кода. Комбинации букв представляют собой текст прописи молекулы белка, записанный пока неизвестным кодом. Ошеломляющей была простота и изящность структуры ДНК. Позже Ричард Давкинс (Richard Dawkins) писал: «Что действительно было революционным в эре молекулярной биологии, наступившей после открытия Уотсона и Крика, – это то, что код жизни был записан в цифровой форме, до невероятного похожей на код компьютерной программы».
Через месяц после того как была опубликована структура ДНК Уотсона и Крика, в один день британская экспедиция покорила Эверест и на трон взошла новая королева Англии. Если не считать небольшой заметки в News Chronicle, журналисты оставили незамеченным открытие двойной спирали ДНК. Но сегодня ученые рассматривают это событие как величайшее открытие столетия, если не тысячелетия.
Открытию ДНК предшествовали долгие годы разочарований и поражений. Код генов, с помощью которого записывается информация о наследственности, упрямо не сдавался. Но теперь Уотсон и Крик утверждали, что открытие сделано поразительно легко, – немного рабочих версий, хорошее знание физики и научное вдохновение. Взлом кода прошел блестяще. Стало очевидным, что код генов – это комбинация четырех букв А, С, G и Т. Комбинации этих букв переводятся в текст другого алфавита, состоящего из 20 букв – аминокислот, являющихся составными субъединицами белков. Но как, где и каким способом?
Лучшие идеи рождались в голове Крика, включая идею об «адаптивной молекуле» – то, что сейчас мы называем РНК. Хотя не было никаких экспериментальных предпосылок, Крик пришел к выводу о том, что такая молекула должна быть. Так и произошло. Но у Крика была еще одна идея, которую называют «лучшей из всех ложных идей». Крик придумал код для шифрования структуры белка, который был значительно более элегантный, чем код матушки Природы. Идея была в следующем. Предположим, что единицей кода является слово из трех символов – кодон. (Мысль о том, что в слове должно быть не меньше трех букв, была очевидной. Сочетание четырех букв по две буквы в слове дают только 16 возможных комбинаций, чего недостаточно для кодирования 20 аминокислот.) Теперь допустим, что между словами нет ни пробелов, ни знаков препинания. Исключим из кода все слова, которые могут быть неверно интерпретированы, если чтение кода начать не с той позиции. Хорошую аналогию придумал Брайан Хейс (Brian Hayes) – возьмем все трехбуквенные слова, которые можно записать по-английски буквами A, S, Е и Т: ass, ate, eat, sat, see, set, tat, tea и tee. Теперь удалим слова, которые могут быть ошибочно прочитаны, если чтение начать не с той буквы. Например, представим себе текст, записанный с помощью этих слов без пробелов и знаков препинания. Возьмем случайные восемь символов в середине текста: «ateateat». Поскольку нам неизвестно, с какой буквы начинается текст, мы его можем прочитать по-разному: «а tea tea t», «at eat eat» или «ate ate at». Таким образом, из трех слов «tea», «eat» и «ate» в нашем словаре должно остаться только одно, чтобы избежать ложного прочтения.
Крик проделал те же манипуляции с буквами А, С, G и Т. Он сразу же удалил из словаря AAA, ССС, GGG и ТТТ. Затем он сгруппировал оставшиеся 60 слов таким образом, чтобы каждая группа содержала слова из тех же трех букв, следующих друг за другом в том же порядке. Например, слова ACT, СТА и ТАС объединены в группу, поскольку в них С всегда стоит после А, А – после Т, а Т – после С. В другой группе мы имеем слова АТС, ТСА и CAT. Если вы проделаете то же самое, то получите ровно 20 групп – столько же, сколько разных аминокислот используется в белках! Казалось, это не могло быть простым совпадением. По Крику только одно слово из группы кодировало аминокислоту, а остальные слова должны были быть под запретом в генетическом коде.
Напрасно Крик призывал не относиться слишком серьезно к его версии генетического кода: «Наши предположения и догадки относительно генетического кода, который нам предстоит разгадать, настолько шатки и умозрительны, что мы не можем на них полагаться. Мы взяли их за основу просто потому, что, базируясь на простых и допустимых с точки зрения физики постулатах, нам удалось получить магическое число 20». Ведь открытая на тот момент структура двойной спирали ДНК сама по себе не предоставляла никаких свидетельств относительно генетического кода. Но ликование ученых не прекращалось. Через пять лет уже никто не сомневался в верности кода Крика.
Однако время теорий стремительно уходило. На смену им шел эксперимент. В 1961 году Маршал Ниренберг (Marshal Nirenberg) и Джон Мэтхай (Johan Matthaei) расшифровали одно «слово» генетического кода. Для этого они просто синтезировали молекулу РНК, состоящую только из буквы U (урацил – эквивалент тимина (буквы Т) в молекуле ДНК). Затем синтезированные молекулы были помещены в суспензию рибосом и активированных аминокислот. Система заработала, выдав на-гора белковый полимер, состоящий из одной аминокислоты – фенилаланина. Первое слово кода было взломано: UUU означает фенилаланин. Это открытие похоронило лишенный знаков препинания код Крика. Если бы Крик был прав, генетикам никогда не пришлось бы столкнуться с мутацией «сдвига рамки считывания», когда потеря одного нуклеотида в середине гена превращает в мусор весь последующий код. Впрочем, версия кода, которую предпочла Природа, хотя и не столь элегантна, но более устойчива к мутациям замены одного нуклеотида на другой, поскольку одна и та же аминокислота может кодироваться несколькими кодонами (Hayes В. 1998. The invention of the genetic code. American Scientist 86: 6-14).
К 1965 году уже весь код был известен, и началась эра современной генетики. Вершины, которые с таким трудом покоряли генетики 1960-х, в 1990-х годах стали рутиной. И вот, в 1995 году наука вернулась к давно уже умершим пациентам Арчибальда Гаррода с их чернеющей мочой. Теперь наука уже точно могла сказать, в каком месте и в какой хромосоме происходит грамматическая ошибка кода, ведущая к алкаптонурии. История этой болезни оказалась в сжатом виде историей генетики XX столетия. Напомним, алкапто-нурия – это очень редкое и неопасное заболевание, легко устранимое, если придерживаться определенной диеты. Именно поэтому болезнь оставалась неинтересной для врачей и науки. В 1995 году два испанских ученых, подталкиваемые главным образом значимостью болезни в плане истории генетики, взялись за раскрытие тайны. В экспериментах с плесневым грибком Aspergillus им удалось получить мутант, который накапливал пурпурный пигмент при наличии в среде фенилаланина – гомогентизиновую кислоту. Как и предполагал Гаррод, у мутанта была нефункциональная версия фермента гомогентизатдегидрогеназы. Разрезав геном грибка на кусочки с помощью специальных ферментов, ученые установили фрагменты ДНК, которые делали мутант отличным от исходной культуры. В конце концов им удалось отыскать интересуемый ген в геноме грибка. Воспользовавшись последовательностью нуклеотидов гена, ученые провели поиск среди известных последовательностей нуклеотидов генома человека в надежде найти что-то похожее. Удача им улыбнулась. На длинном плече хромосомы 3 находился «абзац» ДНК, последовательность букв в котором на 52 % совпадала с последовательностью букв в гене грибка. Выделив этот ген у больных алкапто-нурией и сравнив его с соответствующим геном здоровых людей, ученые обнаружили отличие в одну «букву» либо в 60-й, либо в 90-й позиции от начала гена. С потерей одной «буквы» из-за сдвига рамки считывания теряется смысл всего последующего текста гена. Синтезируемый белок становится нефункциональным и не может выполнять свою работу (Scazzocchio С. 1997. Alkaptonuria: from humans to moulds and back. Trends in Genetics 13: 125–127; Fernandez-Canon J. M., Penalva M. A. 1995. Homogentisate dioxygenase gene cloned in Aspergillus. Proceedings of the Natural Academy of Sciences of the USA 92: 9132–9136).
Это пример «скучного» гена, выполняющего «скучную» биохимическую работу в организме человека, поломка которого ведет к «скучной» болезни. В нем нет ничего удивительного или уникального, например тайных связен с интеллектом человека или гомосексуальными наклонностями. Он ничего не расскажет нам о происхождении человека. Он не проявляет своего эгоистичного характера, как некоторые другие гены. Он не нарушает законов Менделя и не может убивать или калечить. У всех живых существ на планете этот ген делает одну и ту же работу. Он есть даже у пекарских дрожжей и выполняет те же функции, что и у человека. Тем не менее ген гомогентизатдегидрогеназы заслужил упоминания в истории генетики за ту роль, которую он сыграл в понимании законов наследственности. Даже этот унылый маленький ген символизирует красоту и совершенство законов природы, сформулированных когда-то Грегором Менделем, являясь их материальным воплощением в микроскопической спирально завитой двуцепочечной молекуле из четырех букв, лежащей в основе всего живого на Земле.