Глава 2
КЛАССИФИКАЦИЯ ВИРУСОВ
Возбудителей болезней по строению подразделяют на прокариоты, т. е. организмы, лишенные оформленного ядра (вирусы, бактерии, актиномицеты), и эукариоты, в число которых входят организмы, клетки которых содержат оформленное ядро, отделенное от цитоплазмы оболочкой (простейшие, грибы). В основном же возбудителей инфекционных болезней человека классифицируют на 6 основных групп (в порядке усложнения их организации): прионы, вирусы, бактерии, грибы, простейшие и гельминты. Наименее изученным является новый класс инфекционных агентов, названных прионами. Они представляют собой белковые частицы, не содержащие определяемых количеств ДНК или РНК, но способные стимулировать накопление в нейронах человека особого прионного белка.
Прионы являются этиологическими факторами некоторых медленных нейроинфекций человека и животных – новый вариант болезни Крейтцфельдта – Якоба («коровье бешенство»), куру и др.
Вирусы отличает ряд особенностей: неклеточное строение, наличие лишь одного типа нуклеиновой кислоты (только РНК или только ДНК), неспособность самостоятельно синтезировать белки и обеспечивать себя энергией. В результате этого для вирусов характерны абсолютный внутриклеточный паразитизм (в том числе с интеграцией вирусного генома в геном клетки хозяина) и отсутствие роста на искусственных питательных средах, в связи с чем для культивирования вирусов используют заражение живых клеток.
Вирусы открыл русский ученый Д. И. Ивановский, который в 1892 г. сообщил в Академии наук об открытии возбудителя «табачной мозаики». Исследования проводились в Одесской бактериологической станции, руководителем которой был корифей отечественной микробиологии Н. Ф. Гамалея.
Долгое время даже наиболее сложные вирусы – бактериофаги – считались не живой материей, а чем-то вроде ферментов. Лишь к концу 20 – началу 30-х гг. ХХ в. стало ясно, что вирусы являются живой материей, и примерно тогда же за ними закрепилось наименование «фильтрующиеся вирусы», или «ультравирусы». Позже приставки отпали и укоренилось единое название – вирусы, под которым объединили вирусы растений, животных и бактериофаги (бактериальные вирусы). В конце 30 – начале 40-х гг. прошлого века было сформулировано положение о вирусах как организмах (Burnet F., 1945). Эта концепция достигла расцвета к началу 60-х гг. ХХ в., когда было введено понятие «вирион» как полноценная вирусная частица, состоящая из нуклеиновой кислоты и капсида (оболочки, состоящей из белка и, реже, липидов) и находящаяся вне живой клетки. Сегодня общепризнано, что все вирусы существуют в двух качественно различных формах: внеклеточной (вирион) и внутриклеточной (вирус).
Вирус – переходный этап между жизнью и нежизнью: вне клетки вирусы ведут себя как обычное химическое вещество, например кристаллизуются подобно поваренной соли. Такие проявления жизни, как способность к изменчивости и наследственности, вирусы проявляют лишь попав в ДНК высших организмов. Вирусы представляют собой независимые генетические системы. Им присуща генетическая непрерывность и способность мутировать, они содержат набор генов, в результате согласованного действия которых образуются новые частицы того же вируса.
Вирусы имеют свою эволюционную историю, в определенной степени независимую от эволюции организмов, в которых они реплицируются. В то же время вирусы активно участвуют в эволюции животных и человека. Генетический материал вирусов в химическом отношении сходен с генетическим материалом всех клеток. Участие вирусов в эволюции высших организмов осуществляется благодаря широкому распространению и интеграции вирусного генома в геном хозяина, что способствует захвату и внедрению части генетической информации одного организма в генетический аппарат другого. Сейчас накопилось значительное число работ, подтверждающих, что вирусы как один из факторов эволюции участвуют в мутации и рекомбинации генетического аппарата клеток человека. Известна способность многих вирусов встраиваться в человеческий геном и сохраняться в нем на протяжении многих лет без каких-либо видимых последствий для организма. Обнаружены около 500 ретровирусов, интегрированных в геном человека. Точные последствия такой интеграции большинства известных ретровирусов для человечества неизвестны, но нельзя исключить, что эти вирусы способствовали отделению человека как самостоятельного вида Ноmо sapiens от линии развития остальных гоминид.
Следовательно, эволюция высших организмов идет через мутации, опосредованные вирусами. На клеточном уровне мы все – мутанты, и другими быть не можем, поскольку эволюционный прогресс – не что иное, как процесс изменения генетической структуры популяций в сторону увеличения разнообразия форм и их лучшего приспособления к условиям окружающей среды.
В повседневной жизни вместе с позитивными свойствами вирусы несут потенциальную опасность, достаточно сказать о ВГВ и ВГС, возбудителях клещевого энцефалита, геморрагических лихорадок, оспы в прошлом и ВИЧ в настоящем. Сегодня вирусные инфекции – одна из многочисленных групп инфекционных болезней, разнообразных по клиническому течению и морфологии; вирусы обладают высокой контагиозностью и способны вызвать эпидемии и пандемии. В структуре инфекционных болезней человека ведущая роль принадлежит вирусным инфекциям дыхательных путей.
Наименования возбудителей бактериальных, протозойных инфекций, микозов и гельминтозов состоят из двух слов (биноминальная номенклатура) – родового и видового (например, Streptococcus pneumoniae). В названиях вирусов биноминальная номенклатура не применяется (приняты латинские названия лишь крупных таксонов – семейств, родов).
Вирусология за последние 10 – 15 лет превратилась из описательной науки в область знания, которая в построении, описании явлений и по строгости близка к точным наукам. Связано это в первую очередь с тем, что раскрыты структуры геномов практически всех наиболее важных вирусов человека, животных и растений, выяснены механизмы действия многих вирусных ферментов, все более проясняются молекулярные механизмы репликации ряда вирусов, а также многие аспекты патогенеза заболеваний, вызываемых вирусами.
Каждый отдельно взятый вирус (вирион) состоит из сердцевинной части, представленной комплексом нуклеиновой кислоты (РНК или ДНК), и белков – нуклеопротеида и оболочки, образованной белковыми субъединицами, – капсида. У ряда «одетых» вирусов имеется дополнительная мембраноподобная оболочка, включающая в себя липиды и поверхностные гликопротеины, играющие важную роль в реализации инфекционных свойств вируса, определяющие его антигенность и иммуногенность. Жизненный цикл подавляющего большинства вирусов представляет собой ряд последовательных этапов взаимодействия их с чувствительной клеткой, в результате которых генетический материал вируса проникает в клетку. При этом все основные процессы жизнедеятельности клетки, в первую очередь синтез нуклеиновых кислот и белков, оказываются под контролем вирусного генома. В результате за счет ресурсов клетки создаются основные компоненты вирионов, которые после самосборки покидают ее.
Разработана универсальная система номенклатуры вирусов с выделением семейств, родов и типов. Так как любой вирус содержит одну из двух нуклеиновых кислот, семейства вирусов подразделяются на две группы: ДНК-содержащие и РНК-содержащие.
А. Семейства ДНК-содержащих вирусов:
– герпесвирусы, куда входят 8 типов – ВПГ-1, ВПГ-2; varicella-zoster, ЦМВ,
ВЭБ, вирусы герпеса человека, типы 6, 7, 8;
– паповавирусы, включающие папилломавирусы, полиомавирусы;
– аденовирусы;
– парвовирусы – более 50 видов дефектных и недефектных вирусов; сюда относятся вирус штамма В19, вирус острого гастроэнтерита – агент Норуолк;
– поксвирусы, в эту группу входят возбудители контагиозного моллюска, оспы, контагиозной эритемы, оспы Таны, оспы обезьян, вирусы осповакцины, паравакцины;
– гепадновирусы, в эту группу входит ВГВ.
Б. Семейства РНК-содержащих вирусов:
– ортомиксовирусы, сюда входят вирусы гриппа, ВГА;
– парамиксовирусы, в эту группу входят вирусы паротита, парагриппа,
РС-вирус, вирус кори;
– пикорнавирусы, сюда входят полиомавирусы, Коксаки, ECHO, риновирусы;
– рабдовирусы, в эту группу входят вирус бешенства, вирус везикулярного стоматита;
– тогавирусы, в эту группу входят альфа-вирусы – вирусы восточного американского энцефаломиелита лошадей, западного американского энцефаломиелита лошадей, венесуэльского энцефаломиелита лошадей; флавивирусы – вирусы клещевого энцефалита, японского энцефалита, желтой лихорадки, омской геморрагической лихорадки, лихорадки Западного Нила, энцефалита Сент-Луис, ВГС, краснухи;
– буньявирусы, сюда входят вирусы лихорадки долины Рифт, лихорадки паппатачи, крымской геморрагической лихорадки, хантавирусы;
– аренавирусы, в эту группу входят вирусы Ласса, Хунин, Мочупо, лимфоцитарного хориоменингита;
– филовирусы, в эту группу входят вирусы Марбург, Эбола;
– коронавирусы, в эту группу входят респираторные и кишечные коронавирусы;
– калицивирусы, сюда входит ВГЕ;
– реовирусы, сюда входят ортовирусы, орбивирусы, ротавирусы;
– ретровирусы, включают в себя подсемейства Oncovirinae, Spumavirinae,
Lentivirinae, в группу последних входят «медленные» ретровирусы, в том числе ВИЧ.
Наличие жизни в виде РНК-вирусов ставит перед наукой ряд трудно разрешимых вопросов. Ни у бактерий, ни у других организмов нет ничего достаточно похожего на репликацию генетического материала в форме РНК. Можно рассматривать РНК-содержащие вирусы как уникальную группу, представляющую собой особое направление эволюции. Предполагают, что эти вирусы произошли от ДНК-вирусов, информационная РНК которых приобрела способность прямой репликации, так что транскрипция ее с ДНК стала излишней. Еще одной загадкой является существование вирусов с генами из нескольких фрагментов двухцепочечной РНК. Среди таких вирусов есть патогены для организмов, находящихся на различных уровнях эволюционного развития – от бактерий до позвоночных. Нет ответа на вопросы, произошли ли все эти вирусы от общего предка или разные группы их возникали независимо на разных путях эволюции вследствие каких-то преимуществ, связанных с подобным строением генома. И еще в вирусологии есть много вопросов, требующих ответов.
Хотя имеется классификационное деление вирусов на ДНК- и РНК-содержащие, ни одна из попыток построить простую систему классификации патогенных вирусов с учетом клинических проявлений обусловленных ими заболеваний пока не увенчалась успехом. Дело в том, что нет такого клинического синдрома, который мог бы быть вызван вирусом только одного типа, и нет такой группы вирусов, которая поражала бы только одну определенную ткань. Так, легко протекающие заболевания верхних дыхательных путей могут быть вызваны пикорнавирусами (риновирусами), аденовирусами, миксовирусами (вирусом гриппа), парамиксовирусами (РС-вирусом). Печень могут поражать тогавирусы (вирус желтой лихорадки) и вирусы гепатита. Заболевания нервной системы, приводящие к параличам и смерти, могут вызвать тогавирусы (куда входят десятки различных возбудителей энцефалита), рабдовирусы (вирус бешенства), пикорнавирусы (вирус полиомиелита) и ряд других. Обильные высыпания на коже характерны для заболеваний, вызываемых вирусом оспы – тяжело протекающего заболевания, но также и для сравнительно легко протекающих заболеваний – кори, ветряной оспы, краснухи.
Вирусы имеют механизмы, обеспечивающие наследственную или приобретенную устойчивость к разнообразным неблагоприятным внешним факторам, в том числе к противовирусным лекарственным средствам. Структура каждого конкретного вируса хорошо приспособлена к условиям, существующим в его экологической нише. Так, например, некоторые пикорнавирусы и аденовирусы размножаются преимущественно в ЖКТ, при этом на них не действуют кислая среда желудочного сока, пищеварительные протеолитические ферменты, детергенты желчи и другие агрессивные факторы. Хотя, чтобы вызвать инфекционный процесс в чувствительной клетке, эти вирусы должны освободить заключенную в белковой оболочке (капсид) нуклеиновую кислоту при повышенной температуре тела, нейтральной реакции среды (рН) и других мягких физиологических условиях. Следовательно, вирусы в зависимости от обстоятельств либо исключительно стабильны, либо чрезвычайно лабильны. Это парадоксальное сочетание свойств обусловлено биологически целесообразным устройством белковой оболочки вирусов (Агол В. И., 1998).
Примером приспособляемости иного характера служат аденовирусы, у которых в молекуле ДНК есть особо уязвимые участки – ее концы. Существует класс клеточных ферментов (так называемые экзонуклеазы), разрушающих именно концы молекул нуклеиновых кислот. Но у аденовирусов поврежденные концы ДНК могут регенерировать.
Механизмы обеспечения жизнеспособности вируса имеют место не только при стандартных условиях, но и в неожиданно возникающих обстоятельствах. Обусловлена эта приспособляемость мутационными изменениями, происходящими при репликации генома. При этом полезны не любые мутации, а лишь те, при которых измененный белок или нуклеиновая кислота полностью или частично сохраняют способность выполнять свою обычную функцию, в том числе и в необычных условиях.
Мутации вируса могут существенно изменить его вирулентность. Например, в 1997 г. вспышка гриппа в Гонконге унесла жизни 1/3 больных: умерли 6 из 18 заразившихся (лишь быстрая ликвидация разносивших вирус кур позволила остановить распространение болезни). Как оказалось, мутация лишь одного гена дала возможность вирусу частично дезактивировать иммунную систему организма человека. Позже было установлено, что мутация гена NS1 (в результате мутации аспарагиновая кислота превращается в глутаминовую) позволила вирусу избегать атаки со стороны двух основополагающих факторов противовирусной защиты организма: ИФН и ФНО-a. А это повышает обусловленную вирусом летальность в несколько раз. Сегодня возможно искусственное введение гена-мутанта в вирус гриппа.
Вирусы обычно имеют аффинность к определенному типу клеток, что определяет их органотропность. Даже если вирус поражает несколько типов клеток, то наиболее тяжело он повреждает только один тип. Но клинические проявления различных инфекций могут быть сходными, если поражается один и тот же тип клеток. Так, клинические проявления вирусного гепатита в основном сходны, независимо от типа вируса, его вызвавшего (ВГА, ВГВ, ВГС или др.).
Проникновение вируса в клетку обусловлено не только характером рецепторов оболочки клетки (глико- или липопротеиды), но и особенностями «фермента проникновения» вируса. Например, вирусы гриппа и аденовирусы, содержащие специфические ферменты (нейраминидаза, муциназа), реагируют с гликопротеидными (полисахаридными) рецепторами и легко проникают в цитоплазму и ядро эпителиальных клеток дыхательных путей. Затем ферменты клетки разрушают белки-капсомеры вируса, происходит высвобождение в цитоплазму вирусной нуклеиновой кислоты и включение ее в ультраструктуры клетки-хозяина.
При вирусных процессах внутрь клетки проникает одна вирусная частица, а выходят 100 – 1000.
Среди существующих вирусов по числу вызываемых ими заболеваний и умерших от них лидирующее место занимают возбудители ОРВИ. Более 200 вирусов могут быть причиной возникновения ОРВИ, что чрезвычайно затрудняет диагностику. Да и сам термин ОРВИ вряд ли соответствует требованиям, предъявляемым к этиологическому диагнозу инфекционного заболевания, что зачастую ведет к неоправданному или неуместному его употреблению в клинической практике, тем более что, помимо вирусов, дыхательные пути способны поражать несколько десятков видов бактерий, хламидий, микоплазм.
Среди респираторных вирусных инфекций лидирующее место занимает грипп. На 10 000 жителей в межэпидемический по гриппу период приходится:
– заболевших гриппом – 2600 человек;
– вызовов врачей на дом – 1200;
– госпитализаций – 12 человек;
– летальных исходов – 1.
Среди существующих вирусов особую актуальность представляют ретровирусы, так как в их число входит ВИЧ, обусловленная которым пандемия длится уже 25 лет, около 40 млн человек живут с ВИЧ и более 20 млн умерли.
В вирионе ретровирусов содержится РНК, однако внутри клетки они существуют в виде ДНК, интегрированной с геномом клетки-хозяина. По сути, РНК этих вирусов, проникая в клетку, превращается в ее гены, которые могут передаваться потомкам в виде стабильных интегрированных молекул ДНК. ДНК-вирусов, которые наследовались бы подобным образом, не обнаружено, так как все ДНК-содержащие вирусы вызывают продуктивную инфекцию и убивают клетки, в которых они размножаются. Включаться в геном клетки-хозяина ДНК-содержащие вирусы могут только при «непродуктивных» вирусных инфекциях. Ретровирусы, напротив, размножаясь путем почкования, подобно многим другим РНК-вирусам, поддерживают продуктивную инфекцию, не вызывая гибели клетки-хозяина.
В МКБ-10 вирусные агенты как возбудители болезней классифицированы следующим образом:
B97.0. Аденовирусы
B97.1. Энтеровирусы
B97.2. Коронавирусы
B97.3. Ретровирусы
B97.4. Респираторно-синцитиальный вирус
B97.5. Реовирусы
B97.6. Парвовирусы
B97.7. Папилломавирусы
B97.8. Другие вирусные агенты
Таксономические группы вирусов часто содержат подгруппы, включающие в себя типы вирусов. Примером могут служить аденовирусы (табл. 2).
Таблица 2
Таксономия аденовирусов
Вирусы одной и той же группы могут проявлять тропность к различным органам и тканям. Так, коронавирусы могут вызывать заболевания дыхательных путей, кишечника, могут быть причиной нейроинфекций.
Характеристику вирусов определяет их нуклеиновая кислота. Генетический аппарат вирусов представлен различными формами нуклеиновых кислот, такого разнообразия нет ни у одной из других форм жизни. У живых организмов генетический аппарат состоит из двунитевой молекулы ДНК, а РНК выполняет в клетках роль переносчика информации, она всегда однонитевая. В отличие от остальных живых организмов, у вирусов существует множество вариантов устройства генетического аппарата: одно- и двунитевая РНК, одно- и двунитевая ДНК. При этом и вирусная РНК, и вирусная ДНК могут быть либо линейными, либо замкнутыми в кольцо. К началу XXI в. были исследованы свыше 1000 разнообразных вирусов. Поэтому в основу классификации вирусов положена принадлежность к рибонуклеиновой кислоте.
Группа РНК-содержащих вирусов
Семейство пикорнавирусов (Picornaviridae) представляют риновирусы (105 серотипов), энтеровирусы (113 серотипов), гепатовирусы (2 серотипа, 1 человеческий), кардиовирусы (2 серотипа), афтовирусы (7 серотипов) и др.
В род энтеровирусов входят:
– возбудители полиомиелита, выделены 3 серологических типа, т. е. 3 антигенные разновидности, на которые нет перекрестного иммунитета;
– вирусы Коксаки, их делят на подгруппы А и В, в подгруппу А входят 23 серотипа, в подгруппу В – 6 серотипов;
– вирусы ЕСНО, известны 32 серотипа этих вирусов;
– полиомиелитоподобные вирусы;
– вирусы гепатита А.
Вирусы Коксаки разделены на 2 подгруппы: вирусы подгруппы А вызывают вялые параличи, а подгруппы В – спастические параличи. Клинически заболевания, вызываемые вирусами Коксаки, протекают в виде асептического менингита, ангины, лихорадочных заболеваний с сыпью. Вирусы Коксаки вызывают миокардит новорожденных. Они вызывают также эпидемическую миалгию (плевродиния, болезнь Борнхольма).
Вирусы ЕСНО вызывают асептический менингит, гастроэнтерит у детей, лихорадочные заболевания с летней сезонностью.
Род риновирусов является одним из самых многочисленных в царстве вирусов, выделено 113 серотипов. Полагают, что риновирусы повинны в половине всех случаев простудных заболеваний у взрослых.
Семейство кальцивирусов (Calciviridae) ранее входило в семейство пикорнавирусов, но так как кальцивирусы морфологически отличаются от пикорнавирусов, их выделили в самостоятельное семейство. Оно представлено вирусом Норуолк, вызывающим острый гастроэнтерит у детей, и ВГЕ.
Семейство реовирусов представлено тремя родами: собственно реовирусы, ротавирусы, орбивирусы. Собственно реовирусы представлены тремя серотипами и вызывают поражение респираторного и желудочно-кишечного трактов.
Ротавирусы подразделяют на группы A, B, C, D, E. Они у человека, преимущественно у детей первых двух лет жизни, вызывают гастроэнтерит.
Орбивирусы по свойствам и химическому составу схожи с реовирусами. Для человека патогенны вирусы кемеровской лихорадки и колорадской лихорадки.
Семейство ретровирусов включает в себя подсемейства онковирусов (Oncoviridae), «пенящих» вирусов (Spumaviridae) и «медленных» ретровирусов (Lentiviridae), куда входит ВИЧ. Семейство ретровирусов объединяет наличие фермента ОТ. Ретровирусы обладают свойствами как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов. В вирионе ретровирусов содержится РНК, однако внутри клетки они существуют в виде ДНК, интегрированной с геномом клетки-хозяина. По сути, РНК этих вирусов, проникая в клетку, превращается в ее гены, которые могут передаваться потомкам в виде стабильных интегрированных молекул ДНК. Наследственная информация ретровирусов может быть записана в клетках в форме ДНК, а в вирусных частицах – в форме РНК благодаря существованию в жизненном цикле этих вирусов обратной транскрипции (синтез ДНК на матрице РНК), осуществляемой вирусным ферментом ОТ.
Семейство тогавирусов (Togaviridae) – вирусы, передающиеся членистоногими (арбовирусы), – вирус венесуэльского энцефаломиелита лошадей, восточного энцефаломиелита лошадей, западного энцефаломиелита лошадей. Название «тогавирусы» отражает особенности внешней оболочки их вирионов.
Семейство тогавирусов объединяет свыше 90 вирусов, составляющих 4 рода, представители двух патогенны для человека: род Alphavirus и род Rubivirus, представитель последнего – вирус краснухи – не передается членистоногими, т. е. не относится к арбовирусам, в отличие от остальных представителей семейства тогавирусов.
Патогенные для человека тогавирусы группы арбовирусов обычно эндемичны для различных видов животных и передаются человеку лишь через укус какого-либо членистоногого-переносчика.
Семейство флавивирусов (Flaviviridae) представлено 50 арбовирусами; ранее они входили в семейство тогавирусов. Название получили от заболевания, вызываемого типичным представителем семейства, – желтой лихорадки (лат. flavus – желтый). Флавивирусы включают 4 подгруппы антигенно-родственных вирусов, возбудителей клещевого энцефалита, японского энцефалита, желтой лихорадки и денге. К семейству флавивирусов отнесен ВГС.
Семейство буньявирусов (Bunyaviridae) (названо по местности Буньямвера в Уганде) включает в себя свыше 260 арбовирусов, сгруппированных в 4 рода. У человека заболевания вызывают в основном вирусы крымской геморрагической лихорадки, москитной лихорадки (куда входят возбудители лихорадки долины Рифт, сицилийской лихорадки, неаполитанской лихорадки), ГЛПС. Для России из семейства буньявирусов наиболее важное значение имеет род Hantavirus, включающий в себя виды хантан, Сеул и др.
Хантавирус – возбудитель ГЛПС. Впервые ханта-вирус выделен доктором Хо Ванг Ли из Сеула в 1978 г. из легочной ткани полевой мыши, которая является главным носителем этого вируса. Ли назвал этот вирус «Хантаан» (по имени реки, протекающей в Корее).
Семейство аренавирусов (Arenaviridae) получило название от лат. arena – песок, так как при электронной микроскопии вирусы имеют вид 2 – 14 мелких гранул, напоминающих песок. В семейство аренавирусов входят возбудители лимфоцитарного хориоменингита и геморрагической лихорадки Ласса (выделен в 1969 г. от больных из Ласса в Нигерии).
Семейство филовирусов (от лат. filum – нить) – загадка XX в. Семейство делится на два вида – вирусы Эбола и вирусы Марбург. Вирус Эбола характеризуется уникальной для вирусов человека формой вирионов – в виде длинных цилиндрических палочек. Вирус Эбола (выделен в местности около реки Эбола в Заире) по морфологическим свойствам не отличается от вируса Марбург, но имеет иное антигенное строение, что позволяет дифференцировать их серологически. Вирус вызывает лихорадку Эбола – острое вирусное высококонтагиозное заболевание, характеризуется тяжелым течением и геморрагическим синдромом. Летальность при заболевании, вызванном вирусом Марбург, достигает 30 %, при заболевании, вызванном вирусом Эбола, – 90 %.
Создана первая вакцина, защищающая от заболевания, вызванного вирусом Эбола.
Представители семейства рабдовирусов (Rhabdoviridae) имеют пулевидную и палочковидную формы (от греч. rabdoV – прут). В семейство входят род Vesiculovirus, включающий в себя вирус везикулярного стоматита, и род Lissavirus, представителем которого является вирус бешенства. Оба вируса относятся к группе арбовирусов, первый передается комарами, второй – при укусе больными собаками, волками, шакалами, лисицами, кошками.
Семейство коронавирусов (Coronaviridae) включает в себя 13 видов вирусов: респираторные и энтеральные коронавирусы человека и животных. Первые представлены 4 серотипами. При коронавирусной инфекции чаще всего развивается острый профузный насморк, у детей болезнь имеет более тяжелое течение (бронхиты, пневмонии, шейный лимфаденит). Коронавирусные инфекции носят сезонный характер и распространены в основном в осенне-зимний период. Заболевание часто имеет характер внутрисемейных и внутрибольничных вспышек. Научный интерес к коронавирусам резко возрос после появления нового заболевания людей – ТОРС (атипичной пневмонии), обусловленного коронавирусом.
Семейство ортомиксовирусов (Orthomyxoviridae) включает в себя вирусы гриппа типов А, В, С. Среди существующих вирусов по числу вызываемых ими заболеваний и умерших от них лидирующее место занимают возбудители ОРВИ. Особенно часты ОРВИ у детей: у ребенка, находящегося в организованном коллективе, ОРВИ возникают в среднем 8 раз на первом году посещения, 5 – 6 раз на втором, 3 – 4 раза на третьем. У часто болеющих детей ОРЗ возникают, как правило, ежемесячно. Особенно часто респираторной инфекцией болеют дети в возрасте 1 – 5 лет, что объясняется утратой материнского и отсутствием приобретенного иммунитета.
Частые ОРВИ способствуют формированию хронических бронхолегочных заболеваний, гайморита, тонзиллита, отита, благоприятствуют формированию аллергических состояний и задержке психомоторного и физического развития.
Семейство ортомиксовирусов включает в себя род Influenzavirus, представленный вирусами гриппа А и В. Отличительная особенность вирусов гриппа – способность вызывать глобальные вспышки – эпидемии и пандемии. Объясняется это уникальной способностью вирусов гриппа А к изменению антигенной структуры поверхностных белков гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N). Эти изменения могут быть точечными (дрейфовыми) или кардинально меняющими антигенную структуру гемагглютинина или нейраминидазы (шифтовыми). Вследствие первого варианта изменений человечество практически каждые 2 – 3 года сталкивается с измененным вариантом вируса гриппа А, в результате второго – появляется новый антигенный вариант вируса с развитием пандемии гриппа.
По данным вирусологических, иммунологических и сероархеологических исследований, эпидемии и пандемии, начиная с 1889 г., были вызваны вирусами, имеющими гемагглютинин Н1, Н2 или Н3 и нейраминидазу N1 или N2. Эти возбудители объединены в три подтипа вируса гриппа А человека: А(Н1N1), A(H2N2) и A(H3N2), в распространении которых наблюдается определенная цикличность.
Показатели смертности от гриппа в мире составляют 0,01 – 0,2 %, а средние ежегодные потери достигают в масштабах разных стран десятков тысяч человек, в основном детей первых лет жизни и пожилых людей. Смертность среди лиц 5 – 19 лет составляет 0,9 на 100 000 человек, среди лиц старше 65 лет – 103,5 на 100 000 человек. Наибольшая летальность от гриппа – среди пожилых людей, страдающих хроническими болезнями (лица «высокого риска»). Смерть при гриппе наступает от интоксикации, кровоизлияний в жизненно важные центры (головной мозг), от легочных осложнений (пневмония, эмпиема плевры), сердечной или сердечно-легочной недостаточности.
Особенностью современной ситуации является одновременная циркуляция в человеческой популяции двух вариантов вируса гриппа А (Н1N1 и Н3N2) и вируса гриппа В. Все это создает большие трудности при создании вакцин и осуществлении специфической профилактики данного заболевания.
Пример исключительно высокой антигенной изменчивости вируса гриппа – современная проблема с гриппом птиц. Как отмечает ВОЗ:
– еще никогда не отмечалось одновременного заражения миллионов птиц гриппом в разных странах;
– единственный способ взять эпидемию под контроль – уничтожение источника инфекции, т. е. уничтожение всех птиц, зараженных вирусом, и тех, что могут им заразиться (почти все пернатые на территории четырех стран – в Корее, Вьетнаме, Таиланде, Японии);
– если этого не сделать, то возможна пандемия, которая унесет жизни, по крайней мере, десятков миллионов людей;
– так как в современном мире любая инфекция быстро распространяется по всей планете, истинные масштабы такой эпидемии никому не известны.
Большинство смертельных болезней, в том числе такие как бубонная чума, сыпной тиф, лихорадка Эбола, ВИЧ-инфекция, сибирская язва, губкообразные энцефалопатии (коровье бешенство), ТОРС, пандемический свиной грипп (H1N1), перешли к человеку от животных.
Первая и самая масштабная вспышка гриппа птиц была зарегистрирована в Гонконге в 1997 г. Тогда скончались 30 % заболевших. Врачи долго не могли определить возбудитель заболевания. Когда же он был идентифицирован, оказалось, что это подтип вируса гриппа, который раньше обнаруживался только у птиц и поэтому не выявлялся стандартными лабораторными методами.
Когда исследователи установили, что единственным источником заражения человека являются птицы, по решению правительства за один день в Гонконге были истреблены все куры, утки, гуси и голуби.
Семейство парамиксовирусов (Paramyxoviridae) – РНК-содержащие вирусы, покрытые суперкапсидной оболочкой. Род парамиксовирусы этого семейства включает в себя 4 серотипа вирусов парагриппа человека. Наиболее характерными признаками парагриппозной инфекции являются повышение температуры тела, ларингиты, бронхиты. У детей вирусы 1-го и 2-го серотипов вызывают тяжелые ларингиты с острым отеком и развитием стеноза гортани (ложный круп), а серотип 3 чаще поражает нижние дыхательные пути.
Следующий представитель семейства парамиксовирусов – РС-вирус, один из основных возбудителей тяжелых поражений нижних дыхательных путей, чаще у детей первого года жизни. В это же семейство входят вирусы паротита и кори.
Группа ДНК-содержащих вирусов
Семейство аденовирусов человека включает в себя 49 серотипов, которые объединены в 7 групп. Некоторые серотипы аденовирусов вызывают воспаление зева, поражение миндалин, конъюнктивы, сопровождающееся лихорадкой и общим недомоганием. Иногда в процесс вовлекаются нижние дыхательные пути с развитием пневмонии. Чаще болеют дети; аденовирусные конъюнктивиты и кератоконъюнктивиты нередко являются внутрибольничной инфекцией, особенно у детей и пожилых людей. Кишечные формы аденовирусной инфекции чаще встречаются у детей раннего возраста.
Семейство парвовирусов (Parvoviridae) относится к группе наиболее мелких и просто устроенных вирусов. Современная их классификация основана на потребности в вирусе-помощнике для осуществления цикла репродукции, результатах анализа генома и круге восприимчивых хозяев.
По первому критерию парвовирусы делят на 2 группы. Представители первой (хелпер-зависимые парвовирусы), образованной родом Dependoviruses, способны размножаться только после модификации клеток специфическими аденовирусами или герпесвирусами, обработки клеток УФ-лучами, циклогексемидом и рядом карциногенов.
Представители второй группы (автономные парвовирусы), в которую входят роды Parvovirus, Erythrovirus, Densovirus, Iteravirus и Contravirus, в этом не нуждаются. По Балтиморской классификации, семейство Parvoviridae относят к классу II ДНК-вирусов. Оно состоит из двух подсемейств: Parvovirinae, или вирусов позвоночных, и Densovirinae, или вирусов членистоногих. Эти подсемейства по перечисленным выше критериям представляют собой самостоятельные таксономические группы. Подсемейство Parvovirinae, в свою очередь, образовано 3 родами: Parvovirus, Dependovirus и Erythrovirus.
Парвовирусы широко распространены в природе, к 16 годам у 30 % людей обнаруживают антитела к парвовирусам. С парвовирусом штамма В19 связывают развитие у человека апластического криза, инфекционной эритемы («пятая болезнь»), водянки плода.
Семейство герпесвирусов включает в себя около 100 вирусов, из которых 8 вызывают заболевание у человека: ВПГ-1 и ВПГ-2, вирус опоясывающего герпеса, ВЭБ, ЦМВ, герпесвирусы 6 и 7, вирус 8 – возбудитель саркомы Капоши. Семейство поксвирусов разделяется на подсемейства вирусов оспы позвоночных и вирусов оспы насекомых. Первое делится на 6 родов, у человека заболевания вызывают вирусы натуральной оспы, осповакцины, паравакцины, контагиозной эктимы, оспы Тана, контагиозного моллюска, оспы обезьян. Все поксвирусы имеют общий антиген. Наиболее важным для человека является вирус натуральной оспы.
У всех ДНК-содержащих вирусов ДНК синтезируется в ядре зараженной клетки, там же и созревают их вирионы. Но все стадии размножения поксвирусов происходят только в цитоплазме. Следовательно, репродукция поксвирусов происходит в совершенно иных условиях по сравнению с «ядерными» ДНК-содержащими вирусами.
Семейство паповавирусов известно лучше других благодаря принадлежащим к этой группе подробно исследованным онкогенным вирусам – вирусу полиомы и SV40, которые размножаются лишь в очень узком кругу клеток млекопитающих. Обычно при изучении онкогенных свойств этих вирусов имеется в виду их способность трансформировать клетки in vitro – ими заражают клетки тех видов, которые они трансформируют, но в которых не размножаются, а следовательно, и не вызывают их лизис.
В состав группы паповавирусов, кроме вирусов полиомы и SV40, входит ряд других вирусов. Свое наименование – паповавирусы – группа получила от названий трех вирусов: вируса кроличьей папилломы (па), вируса полиомы (по) и вакуолизирующего (ва) обезьяньего вируса, тип 40 (SV40). У человека эти вирусы не вызывают заболеваний, хотя SV40 иногда заражает клетки человека. У людей широко распространены три других паповавируса – вирусы JC, ВК (названы по инициалам пациентов, от которых они выделены) и вирус бородавок.
Вирус JC принадлежит к особой группе полиомавирусов и инфицирует обычно верхние дыхательные пути. Вирус чрезвычайно распространен, поражая 65 – 70 % людей, достигших 14 лет. До настоящего времени считалось, что этот вирус относительно безвреден и не вызывает никаких симптомов при нормальном функционировании иммунной системы. Однако у больных с пониженным иммунным ответом вирус может вызывать смертельную форму болезни головного мозга, мультифокальную лейкоэнцефалопатию. Новые данные показывают, что вирус JC вовлечен также в развитие широко распространенной формы рака головного мозга у детей – медуллобластомы. Этот вид рака встречается у каждого двухсоттысячного ребенка до 15 лет и практически неизлечим.
Вирус ВК часто обнаруживают в моче лиц, принимавших иммунодепрессанты, однако пока его не связывают с каким-либо заболеванием у человека. Вирус бородавок человека, как и вирусы папиллом животных, вызывает лишь доброкачественную пролиферацию клеток эпидермиса.
Вирусы папилломы плохо размножаются в клеточных культурах, поэтому до сих пор изучены в основном лишь их физические свойства. Установлено, что их ДНК несколько крупнее, чем ДНК вирусов SV40 и полиомы.
Онковирусология. Формирование концепции вирусной этиологии опухолей связано с именем Л. А. Зильбера, в 50-х годах ХХ в. пришедшего к выводу о вирусной этиологии ряда опухолей. В 1964 г. в Москве на съезде, посвященном 100-летию со дня рождения Д. И. Ивановского, Л. А. Зильбер в докладе «Неинфекционные вирусы» к необычной группе вирусов отнес все ДНК-содержащие онкогенные вирусы. Ученый сказал тогда буквально следующее: «… можно считать доказанным, что механизм их действия на клетку заключается в основном в интеграции их нуклеиновой кислоты с геномом клетки, благодаря чему в клетке возникают наследственные изменения, выводящие клетку из соподчинения системам, регулирующим клеточный рост». Позже было установлено, что ДНК паповавирусов действительно встраивается (интегрирует) в ДНК хромосом клеточных ядер. При этом она теряет способность самостоятельно удваиваться и давать жизнь новым вирусам. Отныне она реплицируется только вместе с хромосомой клетки-хозяина, что означает интеграцию двух геномов: онкогенного вируса и клетки-хозяина. Это и предсказал Л. А. Зильбер за много лет до того, как это было фактически выявлено. Именно здесь и скрыта основа основ вирусогенетической концепции происхождения злокачественных опухолей (Зильбер Л. А., 1968). В наши дни концепция, подкрепленная множеством фактов и результатов опытов, стала теорией.
Фактическое доказательство интеграции ДНК паповавирусов, прежде всего вакуолизирующего вируса (так называемого ОВ40; «О» – обезьяний), было получено еще при жизни Л. А. Зильбера в его лаборатории и в лаборатории выдающегося американского вирусолога Р. Далбекко. Но вопрос о том, является ли механизм интеграции обязательным и для РНК-содержащих онкогенных вирусов, оставался к 1966 г. открытым.
В 1964 г. ученик Р. Далбекко, Г. Темин, высказал ряд соображений о том, что геном вируса саркомы Рауса сохраняется в пораженной им клетке в форме этакого «провируса», который представляет собой не РНК, а… ДНК.
Первые 8 лет работы, с 1956 по 1964 г., привели Г. Темина к созданию гипотезы провируса, в которую почти никто не поверил, а следующие 6 лет ушли на доказательство этой гипотезы. В 1970 г. Г. Темин, работавший в Висконсинском университете, и независимо от него Д. Балтимор в Массачусетском технологическом институте обнаружили у некоторых РНК-содержащих вирусов фермент, способный синтезировать ДНК-копию на матрице вирусной РНК. Вновь открытый фермент получил название «обратная транскриптаза» (ревертаза), а все содержащие его вирусы стали именоваться ретровирусами.
За это открытие Г. Темин и Д. Балтимор были удостоены Нобелевской премии, открытие было признано величайшим событием в биологии, а в вирусогенетической концепции закрылась гигантская брешь. Так изучение первого, по-своему классического, объекта онковирусологии – вируса куриной саркомы, начатое Ф. Раусом (F. Rous) в 1911 г., привело Г. Темина и Д. Балтимора к открытию обратной транскрипции и нового фермента – ревертазы.
В семейство ретровирусов входят три так называемых подсемейства: опухолевые вирусы; вирусы – возбудители некоторых медленных инфекций; так называемые пенящие вирусы. К первому из этих подсемейств относятся возбудители лейкозов и некоторых плотных опухолей млекопитающих, птиц и рептилий, единственный бесспорный возбудитель опухолевого процесса у человека (вирус так называемого Т-клеточного лейкоза людей) и ВИЧ, вызывающий СПИД. В 1970 г. J. Subak-Sharpe опубликовал итоги сравнительного анализа трех разных групп ДНК-содержащих вирусов и соответствующих тканей позвоночных, в которых эти вирусы паразитируют. Оказалось, что четыре мелких вируса из группы папова (SV40, полиомы, папилломы Шопа и папилломы человека) имеют нуклеотидное строение и состав, во многом сходные с таковыми тканей человека и животных. Эта схожесть создает почву для объединения ДНК вируса и клеток хозяина и лежит в основе онкогенности этих вирусов. При изучении аденовирусов (среди которых есть, как известно, и высокоонкогенные, и практически неонкогенные представители), автор установил, что у высокоонкогенных аденовирусов гомология вирусной и клеточной ДНК хозяина выражена в высокой степени, а у неонкогенных – вообще не выражена.
Последнюю четверть прошедшего века можно считать триумфом идеи Л. А. Зильбера, так как во всех лабораториях мира она нашла не только подтверждение, но и существенным образом повлияла на дальнейшее развитие онкологии.
С позиций онкологии, особый интерес представляет ВПЧ. По данным Ж. – П. Курье (2001), распространенность ВПЧ, в частности онкогенных субтипов, составляет около 15 %.
Норвежские ученые обследовали более 800 женщин и обнаружили, что в течение трех лет после начала активной половой жизни у 55 % из них происходит заражение папилломавирусом. У 90 % инфицированных вирус исчезает из организма за этот же срок, однако в последующем часто происходит повторное инфицирование. Характерно, что за 5-летний период только около 30 % зараженных папилломавирусом имели признаки патологических изменений клеток шейки матки. Риск возникновения изменений в клетках был высок в течение первого года после заражения вирусом и снижался в последующие четыре года.
В настоящее время после накопления большого количества эпидемиологических и экспериментальных данных рак шейки матки представляется уникальной моделью для изучения вирусного канцерогенеза и определения ассоциаций между вызываемыми вирусом молекулярно-генетическими изменениями и особенностями клинического течения и прогноза заболевания.
Впервые серьезные предположения о возможной роли вирусов папиллом в развитии рака шейки матки были высказаны в середине 70-х годов прошлого века.
Следует подчеркнуть, что определение понятия «вирус как этиологический фактор развития опухоли» основано на сочетании следующих критериев:
1) регулярное обнаружение в опухолевых клетках вирусной ДНК (как в интегрированной, так и в эписомальной форме);
2) клонированные вирусные гены в клеточных системах in vitro должны индуцировать злокачественную трансформацию клеток, включая клетки человека;
3) регулярная экспрессия вирусных генов в опухолевых клетках;
4) существование в природе сходных вирусов, способных индуцировать образование опухолей у экспериментальных животных;
5) эпидемиологические данные, подтверждающие связь между опухолевым процессом и наличием вирусного генетического материала в опухолевых клетках.
Методика молекулярного клонирования позволила создать физическую карту вирусов с помощью эндонуклеаз, определить местоположение и последовательность кодированных вирусом протеинов. В клетках слизистой оболочки шейки матки геном вируса активно транскрибируется, а решающее значение для развития рака шейки матки имеет персистенция вирусного генома. Клеточные линии, полученные из опухолевой ткани шейки матки, позволяют проводить сравнительный анализ линий и опухолей на персистенцию вирусной ДНК, функцию и экспрессию генов ДНК ВПЧ. В тканях эпителиальных дисплазий и карцином шейки матки в процессе опухолевой трансформации нарушается регуляция транскрипции вирусных онкогенов, что проявляется количественными различиями в экспрессии ранних генов Е6 и Е7, играющих основную роль в индукции злокачественного роста клеток (Zur Hausen H., 1991).
В настоящее время идентифицированы более 100 типов ВПЧ, подробно описаны более 70 типов, твердо установлен факт, что определенные типы ВПЧ могут инфицировать строго определенный вид эпителия и вызвать характерные изменения. Выявление многовариантности генотипов ВПЧ и идентификация специфических, накопление данных о злокачественной трансформации генитальных кондилом позволили рассматривать ВПЧ как возможный этиологический фактор развития рака шейки матки.
Из всех идентифицированных типов вирусов папиллом 34 ассоциированы с поражением аногенитальной области. Вирусы папиллом инфицируют базальные слои эпителия (наиболее «уязвимым» участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический). Вызываемые вирусами патоморфологические изменения Ph. Castle (2008) классифицирует как:
1) доброкачественная атипия;
2) дисплазия легкой степени без койлоцитоза или с признаками койлоцитоза (неоплазия I степени);
3) умеренная дисплазия (неоплазия II степени);
4) выраженная дисплазия или интраэпителиальный рак (неоплазия III степени, canzer in situ).
До настоящего времени продолжается дискуссия относительно классификации дисплазии и преинвазивного рака шейки матки. В настоящее время нет уверенности в том, что различные степени дисплазий являются стадиями канцерогенеза.
Онкогенный потенциал папилломавирусов существенно варьирует; по способности инициировать диспластические (предраковые) изменения и рак папилломавирусы условно разделены на группы «высокого» и «низкого» риска возникновения опухолевой трансформации инфицированного эпителия. Сероварианты ВПЧ 6, 11, 42, 43, 44 были классифицированы как типы низкого риска развития рака, сероварианты 16, 18, 48, 56 – как типы высокого риска. Так, сероварианты 6 и 11 являются причиной остроконечных кондилом, часто идентифицируются при дисплазиях легкой и средней тяжести и редко связаны с опухолями шейки матки. Сероварианты 16 и 18 превалируют над другими при раке шейки матки: серовариант 16 выявляется в 50 – 70 % случаев, серовариант 18 выявляется в 10 – 12 % случаев, остальные сероварианты высокого риска выявляются значительно реже. Вирус папилломы, серовариант 18, ассоциированный с развитием аденокарцином, имеет более высокий онкогенный потенциал, с ним связывают быстрый темп прогрессии опухоли, низкий уровень дифференцировки инфицированного эпителия, неблагоприятный прогноз, по сравнению с другими онкогенными серовариантами.
В своей практической деятельности врачи многих специальностей встречаются с заболеваниями, вызванными вирусами семейства Herpesviridae. В настоящее время известны 8 антигенных серотипов вирусов герпеса: ВПГ-1 и ВПГ-2, ветряной оспы – опоясывающего герпеса, ЦМВ, ВЭБ, вирусы герпеса человека типов 6, 7 и 8. Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции, они способны поражать практически все органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую или хроническую формы инфекции (Исаков В. А. [и др.], 2006). Среди вирусов герпетической группы онкогенными свойствами обладают ВЭБ (вызывает лимфому Беркитта) и 8-й тип вируса (вызывает развитие эпидемической саркомы Капоши).
Злокачественные опухоли вирусной этиологии чаще всего развиваются на фоне иммуносупресcии. На современном этапе они чаще встречаются у больных с ВИЧ/СПИДом. Прежде всего это касается герпесвируса типа 8, ВЭБ и папилломавируса.
Саркома Капоши – заболевание кожи, редкое у ВИЧ-инфицированных женщин, в то время как у серопозитивных мужчин оно встречается в 20 000 раз чаще, чем в популяции ВИЧ-негативных. Для женщин вероятность заболеть саркомой Капоши больше, если они имеют (имели) половой контакт с бисексуальным мужчиной или были заражены ВИЧ после переливания крови. Саркома Капоши протекает у женщин агрессивнее, чем у мужчин. У женщин при наличии тяжелого иммунодефицита имеет место распространенная прогрессирующая саркома Капоши с повреждениями кожи больше, чем в одном месте, часто с локализацией в местах, которые затрагиваются при половых контактах (влагалище, задний проход). У мужчин саркома Капоши редко встречается на половых органах или в заднем проходе.
Среди злокачественных форм поражения лимфоидной ткани выделяются лимфогранулематоз (син. болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы (син. лимфосаркомы). Под лимфомой понимают опухоли, исходящие из лимфоидной ткани, а по типу роста различают нодулярные и диффузные, причем первые часто трансформируются во вторые. По клеточному составу диффузные лимфомы дифференцируются на небластные, включающие лимфоцитарные, пролимфоцитарные, лимфоплазмоцитарные клетки, и бластные, представленные лимфобластами и иммунобластами. В последней группе при ВИЧ-инфекции наибольший интерес представляют лимфома Беркитта (африканская лимфома), этиологически связанная с ВЭБ, как все бластные лимфомы, характеризующаяся злокачественным течением и быстрой генерализацией.
Лимфома – вторая по частоте опухоль у больных ВИЧ-инфекцией, встречается в 3 – 4 % случаев. Этот вид опухолей – более позднее проявление болезни, и примерно 12 – 16 % больных в стадии СПИДа умирают от лимфомы. В отличие от саркомы Капоши, лимфома не связана с какой-либо группой риска. По материалам 21 страны, из 53 042 больных в стадии СПИДа лимфома развилась у 2,6 % потребителей инъекционных наркотиков, 3,2 % трансфузионных рецепиентов, 3,4 % мужчин-гомосексуалов, 3,9 % больных гемофилией, 2,6 % больных, заразившихся при гетеросексуальном контакте (Levine A., 1998).
Лимфома формируется в результате длительной стимуляции и пролиферации В-клеток. Она может быть индуцирована самим ВИЧ, в этих случаях вирус обусловливает поликлональную гипергаммаглобулинемию и реактивную лимфаденопатию. При генерализованной лимфаденопатии формируется В-клеточная гиперплазия. Помимо прямого эффекта на В-клетки, ВИЧ может также проявить свои эффекты косвенно, индуцируя синтез цитокинов ИЛ-6, ИЛ-10 ВИЧ-инфицированными моноцитами и Т-клетками. Цитокины индуцируют пролиферацию В-клеток. Кроме того, названные цитокины функционируют как факторы роста В-клеточной лимфомы, а ИЛ-10 является также мощным аутокринным фактором роста. В результате иммуносупреcсии развивается суперинфекция, обусловленная ВЭБ. В этих условиях возможны также генетические «ошибки», что ведет к моноклональной В-клеточной лимфоме.
Наиболее вероятной первопричиной иммунобластной лимфомы является ВЭБ, ДНК которого постоянно обнаруживается в клетках опухоли. Установлена способность латентного мембранного белка вируса присоединяться к клеткам, давая сигнал к их делению.