Атеросклероз. *** (Аурика Луковкина, 2013)

С тех пор как было введено понятие атеросклероза и по настоящий момент вопрос о причинах развития этого заболевания остается во многом неясным и противоречивым, несмотря на интенсивное изучение его, особенно последние десятилетия. Многие исследователи признают его полиэтиологическим заболеванием, отмечая при этом, что в возникновении атеросклероза повинны алиментарные, гормональные, нейрогенные, генетические и различные другие факторы. Таким образом, надо полагать, что особый акцент на факторы риска является вынужденной мерой, позволяющей, при отсутствии точных представлений о причинах атеросклероза, дать наиболее приемлемое руководство к действию для ученых и лечащих врачей при разработке лечения и мер профилактики этого заболевания.

В настоящее время насчитывают более 30 факторов, называемых «факторами риска», действие которых увеличивает риск возникновения и развития атеросклероза и его осложнений.

А. Л. Мясников делил эти факторы на 2 большие группы: факторы предрасполагающие и факторы вызывающие. В первую группу входят: наследственное и конституциональное предрасположения, курение, ожирение, такие заболевания как сахарный диабет, гипотиреоз, желчнокаменная болезнь, подагра, хронические инфекции (особенно такие как сифилис, ревматизм), нефроз, ксантоматоз и некоторые другие заболевания, протекающие с гиперхолестеринемией или диспротеинемией. Но автор подчеркивает, что эта группа факторов не является достаточной для понимания возникновения болезни, они, в основном лишь делают ее более интенсивной, ускоряют ее развитие, усиливают частоту проявлений и т. д. Он отмечает, что нередко встречаются прогрессирующие, рано возникающие атеросклеротические поражения у людей, не имеющих в этом отношении ни явного наследственного предрасположения, ни гиперстенического конституционального типа, не страдающих и не страдавших ни сахарным диабетом, ни ожирением, ни подагрой, ни ксантоматозом, причем людей некурящих. Следовательно, все сказанное хотя и имеет существенное значение для понимания природы атеросклероза, тем не менее не разрешает проблемы этиологии болезни в целом. И, подчеркивая, что к сожалению, природа некоторых важнейших болезней современного человечества пока не вполне выяснена (к числу этих болезней он, помимо атеросклероза, относит и такую актуальнейшую проблему, как рак), А. Л. Мясников освещает точки зрения разных исследователей, трактующих по– своему проблему этиологии атеросклероза. Он отмечает 4 фактора, которые представлены как «факторы вызывающие» сформировав их следующим образом.

1. Болезнь обусловлена генетическими особенностями обмена, которые пока остаются невыясненными и требуют новых методов исследования на уровне клеточной биохимии; на протяжении жизни эти нарушения выявляются и усиливаются; возможно, что они исторически обусловлены формами существования современного человека (с передачей влияний по наследству).

2. Причины этой распространенной болезни современного человечества связаны с условиями жизни, но могут быть у каждого различны (у одних – преимущественно одни, у других – другие); комбинация различных факторов и лежит в основе болезни.

3. Причиной атеросклероза практически является избыточное питание населения во многих странах мира животным жиром и содержащими холестерин продуктами, что и приводит к нарушениям в организме обмена липоидов и к ли– поидозу сосудистых стенок, особенно при тех или иных предрасполагающих условиях, в частности малой физической активности. Эту теорию можно назвать элементарной.

4. Атеросклероз – болезнь, вызываемая постепенно складывающимися нарушениями нервной и нервно-эндокринной регуляции липидного обмена (а также состоянием самих сосудистых стенок). Ее вызывают условия жизни современного человечества, точнее те из них, которые отрицательно действуют на нервную систему и приводят к неадекватным реакциям той ее функции, которая имеет отношение к липидному метаболизму и трофике сосудистых стенок.

Эта теория названа А. Л. Мясниковым нервной, или точнее, «нервно-метаболической».

По-своему группирует факторы риска, вызывающие атеросклероз, Б. В. Ильинский. Он делит их на вызывающие, способствующие и усиливающие. К вызывающим факторам или причинам атеросклероза автор относит длительные психоэмоциональные перегрузки, неправильный образ жизни, нерациональное питание, крайне отягощенную наследственность.

К способствующим (предрасполагающим) факторам относятся неблагоприятная по сосудистым и обменным заболеваниям наследственность, конституциональные и связанные с полом особенности организма, возрастные изменения, некоторые профессиональные вредности и интоксикации.

К усиливающим относят те факторы, которые способствуют дальнейшему процессу уже имеющегося атеросклероза, и к ним относятся некоторые инфекции, аллергическая реакция, артериальная гипертония.

В монографии И. М. Ганджа и Н. К. Фуркало авторы делят этиологические факторы на главные – к этой категории они относят нервный и алиментарный факторы; и соподчиненные – сюда входят недостаточная физическая активность, гипоксия, нарушение содержания некоторых важных микроэлементов (натрия, калия, магния, кальция и фосфора) в пище, угнетение или снижение физиологической активности соединительной ткани, изменение нормального состояния сосудистой стенки и противосвертывающей системы крови.

Таким образом, видно, что у разных авторов фигурируют, в основном, наиболее «типичные факторы риска, способствующие развитию атеросклероза.

Рассмотрим теперь более подробно, каким образом это происходит.

Роль питания в возникновении атеросклероза

Значение алиментарного фактора представлена в многочисленных исследованиях на животных.

Кроликам или собакам, у которых в природных условиях практически не возникает атеросклероз, начинали давать пищу, содержащую повышенной концентрации холестерин.

Опыты длились от нескольких месяцев до 1–2 лет. Уже с первых недель, как правило, при исследовании крови была обнаружена холестеринемия, которая к концу 1-го месяца возрастала на 50—100 % по сравнению с исходными цифрами, к концу второго месяца – на 200–300 %, к концу 3—4-го месяца – до 400 % и больше. В общей сложности после нескольких месяцев кормления достаточно большими дозами холестерина, в крови наблюдалась гиперхолестеринемия, по численности порой превосходящая исходный уровень в 5—10 раз.

При патологоанатомическом исследовании сосудов обнаруживали отложение холестерина вначале в виде липоидоза (обычно на 3—4-м месяце опыта), затем и в виде атеросклеротических бляшек. Таким образом, большинством исследователей была подтверждена и весьма убедительно доказана алиментарная теория возникновения атеросклероза при употреблении в пищу продуктов, содержащих повышенное количество жиров и, в частности, холестерина.

Однако, надо отметить, что и здесь полной ясности в данном вопросе достигнуть не удалось. Во-первых, появились факты, свидетельствующие о весьма значительной вариабельности реакций отдельных животных на одни и те же условия опыта. Например, у кроликов одного возраста и веса, одинаковой породы, получавших равные дозы холестерина, вводимые одним и тем же способом степень холестеринемии была весьма различной. Иногда, у определенных особей, после 2-го месяца кормления, несмотря на увеличивающиеся дозы поступающего с пищей холестерина, при исследовании крови обнаруживалось, что наступила стабилизация процесса, холестеринемия оставалась на одном и том же уровне, или даже начинала снижаться. Еще более удивительным оказался тот факт, что примерно 10 % кроликов, несмотря ни на какие дозы вводимого холестерина оказались устойчивы к проявлению гиперхолестеринемии и развитию атеросклероза в сосудах.

При изучении появления атеросклероза у людей вначале также придавалось большое значение питанию.

Многие исследователи отмечали, что питание больных с поражением коронарных и церебральных сосудов, клинически проявляющимся как хроническая ишемия соответственных органов, что естественно, расценивалось как следствие атеросклероза, изобиловало продуктами, содержащими повышенное содержание животных жиров (такие как масло, яйца, жирные сорта мяса и т. д.). Однако в последующем стали накапливаться факты другого рода – так, например, довольно большой процент больных состоит из тех, кто не любит жирную пищу и почти ее не потреблял, однако имели заболевания, явно вызванные прогрессирующим атеросклеротическим процессом (такие как тяжелая стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт). Или, наоборот, отмечены случаи, когда несмотря на обилие пищи, содержащей повышенные дозы жиров и холестерина, при патолоанатомическом исследовании сосудов людей, умерших от иных (не связанных с болезнями сосудов) причин – не было найдено не только выраженных атеросклеротических изменений, но даже начальных (то есть липоидоза).

Интересный пример такого исключения описывает А. Л. Мясников. Он пишет: «Мы наблюдали 50-летнего рыбака, работавшего на побережье Охотского моря; по условиям работы он питался в значительной мере икрой, которую поглощал до 2 кг в день на протяжении 10 лет. Как известно, икра очень богата холестерином, и мы высчитали, что рыбак потреблял его в день в 10 раз больше, чем средний москвич. Несмотря на это, у него была найдена нормальная, сравнительно низкая холестеринемия; никаких признаков местных отложений холестерина (например, в передней камере глаз) и симптомов атеросклероза у рыбака найдено не было. Очевидно, работа этого человека, связанная с большим физическим напряжением, тем более в условиях полярного климата, способстовала отличной ассимиляции липоидов в организме, и они не задерживались в крови и не откладывались в артериальной стенке. Следовательно, реакции, регулирующие обмен в данном случае были адекватными в смысле усвоения пищевых веществ».

То есть, по мнению А. Л. Мясникова, условия питания в смысле избыточного приема с пищей животного жира, а вместе с тем и холестерина (который может и сам повышенно синтезироваться из липидов, находящихся в организме), хотя и играют существенную роль в происхождении атеросклероза, но все же могут рассматриваться лишь в качестве фактора, предрасполагающего к заболеванию (усиливающего, выявляющего его), и не следует их оценивать как основу атеросклеротического процесса.

Роль наследственных факторов в развитии атеросклероза

Значение наследственных факторов в возникновении атеросклероза изучали многие исследователи. Накоплено значительное количество фактов, свидетельствующих о том, что члены семей одной фамилии имеют сходные атерогенные сдвиги липидного обмена, что позволяет предположить повышенную в процентном отношении заболеваемость атеросклерозом (а также и осложняющими его формами, например, такими как ишемическая болезнь сердца) по сравнению с контрольной группой больных (не связанных семейными узами). Причем, эти данные наиболее характерны до определенного возраста – 30–35 лет; после чего генетические факторы уступают место факторам влияния внешней среды и эта закономерность прослеживается на так явно.

Б. В. Ильинский и соавторы провели обследование 145 про– бандов, страдающих атеросклерозом и 44 человек из контрольной группы. У пробандов атеросклероз встречался в 28,8 % случаев, в то время как в контрольной только в 8,8 %. Еще более отчетливая разница наблюдалась в скорости распространения пульсовой волны по артериям эластического типа. Если среди родственников пробандов она была ускорена в 60,9 % случаев, то среди лиц контрольной группы – только в 5 % случаев. Также, у близких родственников обнаружилось сходство в локализации атеросклеротических поражений (в венечных или мозговых сосудах) А. А. Дзизинский и В. П. Пузырев также отмечали значение наследственных факторов в происхождении атеросклероза. Они сообщили, что у мужчин 40–49 лет при отягощенной наследственности шансов заболеть данной болезнью более чем в 2 раза выше, чем у лиц с неотягощенной наследственностью.

Э. Ш. Халфен с соавторами выявил, что у молодых, клинически еще здоровых лиц, но имеющих отягощенную наследственность, при глубоком исследовании наблюдаются выраженная тенденция к гиперхолестеринемии, гипербеталипопротеидемии, ускорение пульсовой волны по артериям эластического типа и некоторые другие изменения обмена, являющиеся началом проявления атеросклеротических тенденций организма.

Из этих данных видно, что семейно-наследственные предпосылки в развитии атеросклероза, несомненно, имеют место. Но каков механизм их реализации? Б. Ильинский считает, что наследственная предрасположенность к атеросклерозу передается в виде несовершенной регуляции функции сосудов и обмена веществ. Но он утверждает, что генетические особенности организма важны не сами по себе, а как фон, на котором потенциально возможно развитие атеросклероза при неблагоприятном воздействии внешней среды.

П. Е. Хомуло тоже высказывал сомнение в признании этиологической роли наследственных факторов в возникновении атеросклероза. Он пишет, что «нарастание атеросклероза в последние десятилетия в высокоразвитых странах никак нельзя объяснить наследственными причинами. Если даже признать увеличение давления мутационного процесса, оно отразилось бы на росте числа и других наследственных болезней. Нам представляется, что действие средовых факторов на звенья, ответственные за функцию сосудов и обмен веществ, – те этиологические рычаги, которые приводят к росту заболеваемости атеросклерозом. Наследуется тип реагирования организма на действие факторов внешней среды. Надо полагать, что необычайно быстрые изменения условий жизни современного человека, чрезмерные требования к адаптивным системам и, в частности, к нервной, эндокринной и сердечно-сосудистой системам, приводят к нарушениям, вызывающим развитие атеросклероза».

То есть, можно сделать вывод, что генетическая предрасположенность в возникновении атеросклероза реализуется видимо, вследствие повреждения того или иного звена метаболизма липидов, изменений в свертывающей системе крови, увеличения проницаемости артерий (связанных, вероятно, с нарушениями в ферментативных системах гладко-мышечных клеток интимы) и некоторые других факторов; но проявляется болезнь лишь при присоединении усугубляющих влияний внешней среды.

То есть прямая роль наследственности на возникновение и развитие атеросклероза отвергается.

Таблица 1. Площадь возвышающихся поражений в коронарных артериях при благоприятном (1) и неблагоприятном (2)наследственно – семейном анамнезе в отношении сердечно – сосудистых заболеваний

Примечание. В скобках – число наблюдений.

* Статистически значимые различия (р ≤ 0,05).

Заслуживает внимания влияние генетических факторов на развитие и типы гиперлипидемий, характер наследования которых интенсивно изучается. Как известно, существуют 5 типов гиперлипидемий.

I тип. Характеризуется повышением концентрации в плазме хиломикронов. Редко повышается содержание триглицеридов и умеренно – холестерина. Атеросклероз встречается редко.

II тип. Подразделяется на:

1) – характерно повышенное содержание b-липопротеидов, резко увеличено количество холестерина. Атеросклероз резко выражен и развивается рано;

2) – повышено содержание b-липопротеидов и пре-b-липопротеидов, холестерина; незначительно повышено содержание триглицеридов. Атеросклероз также развивается часто.

III тип. Характеризуется повышенной концентрацией патологических флотирующих b-липопротеидов, увеличено содержание холестерина и умеренно повышено количество триглицеридов. Атеросклероз развивается также часто и рано.

IV тип. Характерно повышенное содержание b-липопротеидов, количество холестерина нормальное или незначительно повышено; повышено содержание триглицеридов. Часто наблюдается развитие атеросклероза.

V тип. Характеризуется повышением содержания хиломикронов и пре-b-липопротеидов. Уровень холестерина может быть незначительно повышен, триглицеридов – резко повышен. Атеросклероз отмечается не всегда.

Таблица 2. Площадь возвышающихся поражений в коронарных артериях в группах, отличающихся по характеру наследственно – семейного анамнеза и по характеру труда

И. М. Ганджа и Н. К. Фуркало описывают, что I тип – наследуется как рецессивное заболевание, в основе которого лежит недостаточность липопротеидлипазы.

Тип II обусловлен часто распространенным аутосомным доминантным геном, в гомозиготном состоянии наблюдается раннее и тяжелое развитие атеросклероза и ксантоматоз. Предполагается, что тип III обусловлен рецессивным геном.

Имеется еще целый ряд дислипопротеидемий наследственного происхождения (такие как болезнь Janger или синдром Wolman) вследствие которых происходит нарушение холестеринового и липопротеидного обмена в связи с ферментативной недостаточностью и наследственными дефектами в рецепторном аппарате клеток.

Но, как уже было отмечено ранее, несмотря на частные случаи, благоприятствующие возникновению раннего атеросклероза уже в молодом возрасте, в целом наследственные факторы не претендуют на роль ни первичных, ни главенствующих этиологических факторов, а только провоцирующих, предрасполагающих.

Роль некоторых заболеваний в развитии атеросклероза, а также таких факторов, как возраст, пол, курение

Многими исследователями отмечено, что некоторые болезни как будто бы сочетаются с атеросклерозом, по-видимому, способствуя проявлению самого заболевания, или его осложнений.

Большинство авторов ожирение относят к одному из наиболее значимых факторов риска развития атеросклероза. Здесь, по-видимому благодаря нарушению углеводного и липидного обмена чаще возникает гиперхолестеринемия, которая и способствует атерогенезу. Однако А. Л. Мясников, разбирая различные точки зрения по этому вопросу, указывает, что Resenthae на основании анализа своих секционных данных нашел, что атеросклероз не имеет связи с ожирением.

Faber также, судя по морфологическим исследованиям, не установил определенной корреляции между степенью атеросклероза и размерами жировых запасов.

Вот еще одно интересное свидетельство Wright, Marple и Beck, полученное на основании массового изучения больных инфарктом миокарда в США: половина всего числа больных была отнесена к категории средней упитанности, но по одной четверти – соответственно пониженной и повышенной степени упитанности. Таким образом, делает заключение А. Л. Мясников, специальной связи развития атеросклеротических поражений с ожирением нет.

Б. В. Ильинский разъясняет, что как фактор риска ишемической болезни сердца имеет значение не столько само ожирение, сколько нередко наблюдающееся при нем повышение уровня в крови холестерина, повышения кровяного давления, а также связанные с этими явлениями другие неблагоприятные факторы, такие как отягощенная наследственность, переедание, малоподвижный образ жизни.

Весьма существенным фактором риска признается многими учеными такое сопутствующее атеросклерозу заболевание как сахарный диабет. Известно, что обмен углеводов и липидов в известной степени связан между собой, поэтому естественно, что нарушения углеводного обмена (что имеет место при сахарном диабете) усиливают изменения и в обмене липопротеидов (что характерно для запуска атеросклеротического процесса). П. А. Сильников отмечал, что общим и для атеросклероза, и для сахарного диабета является снижение чувствительности к инсулину периферических тканей, главным образом жировой.

Большинство исследователей однозначно признают, что сахарный диабет сопровождается увеличением в крови холестерина, b-липопротеидов и липопротеидов низкой и очень низкой плотности; имеет место также изменение показателя: фосфолипиды / холестерин в сторону его уменьшения – что в совокупности всех этих факторов свидетельствует о более быстром развитии атеросклероза.

Часто встречающиеся сосудистые осложнения при далеко зашедших стадиях сахарного диабета подтверждают общность звеньев патогенеза этих заболеваний (хотя известно, что поражение сосудов при сахарном диабете не всегда является следствием именно атеросклеротического процесса; но также и результатом расстройства питания клеток интимы, связанных с самым основным заболеванием).

Наиболее убедительным представляется влияние на развитие и прогрессирование атеросклероза такого заболевания, как гипертоническая болезнь. Большинством исследователей гипертензия признается как один из наиболее значимых факторов риска.

Очень основательно изучал этот вопрос А. Л. Мясников. Он писал: «При общей оценке проблемы взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза можно сформулировать 2 точки зрения.

Согласно одной из них, гипертоническая болезнь и атеросклероз являются двумя совершенно разными нозологическими единицами. Одна (гипертония) – болезнь нервная, другая (атеросклероз) преимущественно метаболическая. Одна – чисто функциональная (усиление тонуса сосудов), другая – органическая (липоидоз, бляшки). Частое сочетание этих двух различных заболеваний обусловлено некоторыми общими для обеих форм этиологическими и патогенетическими факторами (семейно-наследственное предрасположение, биохимические сдвиги, общие условия возникновения в связи с нервным напряжением).

Параллельное развитие в одних случаях не исключает и независимого течения в других. Оба заболевания взаимно влияют друг на друга. Практически мы встречаемся и с чистыми случаями обоих заболеваний, и со случаями комбинированными с преобладанием то одного, то другого заболевания. Словом, это две разные, но взаимовлияющие болезни, возникающие в близких условиях у определенного круга лиц, а потому встречающиеся у них чаще всего одновременно.

Другая точка зрения на взаимоотношения гипертонической болезни и атеросклероза может быть сформулирована так: существует единая болезнь, которая проявляется в одних случаях клинико-анатомическим синдромом гипертонии, в других случаях – клинико-анатомическим синдромом атеросклероза, а чаще и тем, и другим болезненным процессом одновременно. Сущность этой болезни заключается в центральных нервных нарушениях функции и структуры артериальных стенок. Эти нарушения вызываются перенапряжением тех отделов центральной нервной системы, которые имеют отношения к тонусу и трофике артерий.

Она как и в той, так и в другой ее форме развивается под влиянием одних и тех же психоэмоциональных условий жизни современного человека, т. е. имеет общую эпидемиологическую и этиологическую основу. Уже с молодых лет одной из предпосылок развития этой болезни служит наклонность к нарушениям липидного обмена – отчасти конституционального характера, отчасти связанным с принятым среди определенных слоев населения чрезмерным питанием жировыми продуктами при ограничении физической активности. Вместе с тем также с молодых лет эта категория людей отличается повышенной вазомоторной реактивностью, проявляющейся в наклонности к колебаниям артериального давления и к временным подъемам его».

Представляется, что несмотря на несомненную общность некоторых этиологических и патогенетических факторов, взаимное влияние этих двух заболеваний друг на друга все же это две разные болезни. Из опыта врачебной практики известно, что даже в старческом возрасте при глубоких и множественных осложнениях атеросклероза (неоднократные инфаркты миокарда, инсульты, а также сочетания их), артериальное давление некоторых пациентов может оставаться совершенно нормальным, и прослеживаться полное отсутствие синдромов гипертензии.

Также и имеющаяся гипертоническая болезнь, по-видимому, самостоятельно не может привести к атеросклеротическому процессу. Здесь можно привести в пример наблюдения К. Т. Волковой, относящиеся к периоду блокады Ленинграда. Она отмечает, что несмотря на зарегистрированные подъемы артериального давления, имели место снижение уровня холестерина и обратное развитие имевшихся ранее отложений липидов в сосудистой стенке.

Однако, как отмечает Б. В. Ильинский как фактор риска гипертоническая болезнь нередко способствует развитию атеросклероза. Это происходит в связи с:

1) повышением проницаемости сосудистой стенки;

2) гиперплазией внутренней оболочки артерий;

3) наклонностью к спастическим их сокращениям;

4) наклонностью к активации свертывающих и угнетению противосвертывающих компонентов крови, что дает основание предположить у больных с гипертонической болезнью вероятность скрыто протекающего атеросклероза.

Рассмотрим теперь такой распространенный и актуальный фактор риска, признаваемый многими весьма значимым, как курение.

Даже при беглом взгляде ясно, что достоверно определить влияние лишь одного этого фактора риска на развитие атеросклероза чрезвычайно трудно, так как не представляется реальным отделить его от других факторов, влияющих на отдельного индивидума в совокупности.

Но, учитывая, что известно его сосудосуживающее действие на артерии, естественно предположить, что длительное и частое курение наряду с интоксикацией, подъемами артериального давления, вызывает также и трофические изменения в стенках сосудов, что, как известно, способствует возникновению атеросклероза. Примером тому служит особый вид «болезни курильщиков» – перемежающаяся хромота, связанная с облитерирующим эндартериитом артерий голени и стопы. Учитывая также, что никотин усиливает наклонность сосудов к спастическим реакциям, очевидно неблагоприятное влияние привычки к курению на более раннее развитие и более тяжелое течение такого осложнения атеросклероза (который по сути стала самостоятельной нозологической единицей), как ишемическая болезнь сердца.

Б. В. Ильинский приводит в пример следующие данные: «Согласно проспективным наблюдениям, проводившимся в США в течение 3–6 лет за 1 млн мужчин и женщин в возрасте 40–48 лет, смертность от ишемической болезни сердца увеличивается в зависимости от курения («Girculation», 1976 г.). По данным Clark, из числа людей моложе 44 лет, выкуривавших больше 25 сигарет в день, умерло от ишемической болезни сердца в 15 раз больше, чем некурящих лиц того же возраста».

Все это свидетельствует, что хотя злоупотребление никотином самостоятельно не вызывает атеросклероза, но, определенно, способствует его более неблагоприятному течению.

Принадлежность к полу также имеет определенное значение при изучении факторов, способствующих возникновению атеросклероза.

Известно, что до 50–60 лет половые различия сказываются наиболее интенсивно, и заболеваемость атеросклерозом резко преобладает в мужской популяции. Это привлекло внимание исследователей к роли половых гормонов в патогенезе атеросклеротического процесса. Получено немало данных, что женские половые гормоны – эстрогены – задерживают развитие атеросклероза (что связано с увеличением липопротеидов высокой плотности в плазме крови, оказывающих, как известно, антиатерогенное действие). При развивающейся в период менопаузы гипоэстрогенемии – происходит нарастание уровня холестерина, коэффициента холестерин/фосфолипиды и b-липопротеидов в сыворотки крови, а следовательно, увеличивается риск развития атеросклероза. У женщин с атеросклерозом коронарных артерий или с явлениями раннего церебрального атеросклероза достоверно обнаружено снижение экскреции экстрогенов и их фракций.

Возраст и его тесная связь с увеличением частоты и тяжести атеросклероза, является, несомненно, грозным фактором риска этого заболевания.

Еще в 1935 г. Н. Н. Аничков, анализируя материалы секционных исследований, отмечал, что уже в возрасте 30–39 лет атеросклеротические изменения встречаются в 81,5 % случаев, 14 % из которых – в тяжелой форме. В возрастном десятилетии 40–49 лет атеросклероз выявляется уже в 85,7 % случаев, из них резко выраженный – 25,5 %. По данным А. М. Вихерт (1977) сравнительное изучение коронарного атеросклероза у лиц различных возрастных групп указывает на прогрессирование с возрастом осложнений этого заболевания. Так выглядит шкала частоты стенозов у лиц с ишемической болезнью сердца: в возрасте до 40 лет – 10,5 % случаев; у лиц 40–49 лет —24 % случаев, с 50 до 59 лет – у 57 %, в группе с 60 до 69 лет – 63 % случаев.

На тесную связь возраста и атеросклероза указывал еще в 1966 г. И. В. Давыдовский, который считал, что сущность атеросклероза заключена в биологии стареющей сосудистой стенки и сопряжена с факторами ухудшения гемодинамических условий в артериях и увеличением их проницаемости.

В настоящее время, действительно, на примерах многочисленных исследований, накоплено много факторов, свидетельствующих, что с возрастом происходят различные изменения основных обменных процессов (липидного, углеводного, а также витаминного), определенные нарушения иммунологической активности, в системах гемодинамики, гемокоагуляции, в состоянии сосудистой стенки разнообразные эндокринные сбои, изменения в работе печени и т. п., что предположительно способствует стимуляции атеросклероза у лиц старшего возраста.

Однако все это не является достоверным доказательством, что возраст можно рассматривать как причину атеросклероза. Ведь, как известно, немалое количество пожилых людей, несмотря на сходные с больными условиями жизни, не имеют каких– либо признаков атеросклероза, а также накоплено достаточное количество патологоанатомических данных, отрицающих атеросклеротическое поражение сосудов у лиц даже глубокого старческого возраста. Все эти исключения отрицают фатальность возрастного фактора в развитии данного заболевания.

Рис. 2. Частота распределения гиперлипидемий у людей разного возраста

Интересные наблюдения обнаружены при изучении обмена веществ у долгожителей.

Оказалось, что для них характерны: низкий уровень общего холестерина b-холестерина и более высокая доля l-холестерина, который, как известно, обладает «защитным» действием против атеросклеротического процесса. С точки зрения преобладания в разные периоды возраста определенных типов гиперлипидемий, как видно из рисунка (рис. 2) наиболее атерогенные типы: На; Нб; и IV преобладают в 5–7 десятилетиях, у лиц же 8—9-го десятка и старше увеличивается частота гиперлипидемий, не способствующих атерогенезу, что, видимо, обусловливает доживание этих лиц до старческого возраста.

Роль психоэмоционального напряжения в развитии атеросклероза

Значение этого фактора риска в возникновении атеросклеротического процесса многие ученые и исследователи оценивают как наиважнейший, ставят его на первое место. Как достоверный фактор, влияющий на атерогенез, – практически все. А. Л. Мясников в пользу значения нервного фактора в этиологии атеросклероза выдвигает следующие данные.

Он пишет: «Во-первых, как видно из обзора эпидемиологии атеросклероза, род работы людей, связанный с нервноэмоциональным напряжением, несомненно, способствует развитию атеросклероза. Во-вторых, изучение историй болезни лиц, страдающих различными формами атеросклероза (особенно коронарного) ясно указывает на значение психических и эмоциональных напряжений в его этиологии.

Так, например, мы рассмотрели анамнез 200 больных мужчин в возрасте 40–60 лет и установили, что в анамнезе (за год и больше до первого острого проявления болезни) резкие психоэмоциональные нагрузки были отмечены в 69 % случаев. В другой категории данных, касавшихся ближайшего на протяжении последнего полугода острого заболевания грудной жабой, инфарктом миокарда на почве атеросклероза, психоэмоциональные травмы и нервные перенапряжения были еще более частыми и отмечались в 80 % случаев, то есть у 8 из каждого 10 больных.

Именно на основании тщательного изучения историй болезни лиц, страдающих атеросклерозом, опытные врачи прошлых лет высказывались в пользу его нервного происхождения.

В-третьих, в пользу нейрогенной теории атеросклероза можно привести материалы, касающиеся содержания холестерина и других липидов крови. Можно сказать, что при всякого рода нервных напряжениях, содержание в крови холестерина возрастает. Весьма поучительны наблюдения, в которых изменения уровня холестеринемии отмечались у людей в прямой связи с возбуждением или успокоением их центральной нервной системы посредством соответствующих лекарств. Так, под влиянием введения возбуждающих нервную систему средств (фенамина и кофеина) содержание холестерина в крови повышается, а при введении средств, усиливающих процессы торможения (амиталнитрия и хлоралгидрата) понижается, причем снижение тем сильнее, чем выше был исходный уровень холестерина» (рис. 3).

Очень глубоко и детально разработал вопрос об эмоциональном напряжении как профилирующем, этиологическом факторе в развитии атеросклероза П. С. Хомуло. Он пишет: «В эксперименте на животных и исследованиях на человеке нами было показано влияние эмоционального и пихоэмоционального напряжения на физиологию желез внутренней секреции, симпатико-адреналовую систему, обмен холестерина и липопротеидов, состояние сосудистой стенки и развитие атеросклероза.

Рис. 3. Влияние нейротропных средств на содержание холестерина в крови у больных гипертонией и атеросклерозом. Кофеин – левые верхние кривые; фенамин – правые верхние; амил!натрий – левые нижние; хлоралгидрат – правые нижние кривые

Экспериментальный атеросклероз, сходных по морфологическим признакам с атеросклерозом у человека, мы получили с помощью различных моделей отрицательных эмоциональных напряжений у собак, кроликов и крыс без введения холестерина или других липидов в рацион.

Основные закономерности в развитии изменений в деятельности симпатико-адреналовой и эндокринной систем, обмена веществ, функции сосудистой стенки при эмоциональном напряжении у животных оказались сходными с таковыми при психоэмоциональном напряжении у людей. Это позволило провести аналогию между ролью эмоциональных напряжений в этиологии атеросклероза у животных и у человека.

В эксперименте были установлены основные патогенетические механизмы нейрогенного атеросклероза: гиперхолестеринемия и гиперлипопротеинемия, развивающиеся на базе эмоционально обусловленной мобилизационной гиперлипидемии; активация симпатико-адреналовой системы, повышения уровня биологических активных аминов при длительном эмоциональном напряжении на фоне подавления глюкокортикоидной функции коры надпочечников и как следствие – повышение проницаемости артерий в условиях гиперлипопротеидемии; гиперлипопротеидемия, усиленный эндоцитоз эндотелиальных клеток и повышенная проницаемость артерий, приводящие к накоплению липидов и особенно холестерина в стенке артерий и развитию атеросклероза. Основные патогенетические механизмы развития нетрогенного атеросклероза у животных и у человека имеют, по-видимому, много принципиально сходных черт.

На основании собственных данных и анализа исследований других лабораторий по проблеме сделано заключение, что рост заболеваемости атеросклерозом в большей мере обусловлен повышением психоэмоционального напряжения у людей.

Чтобы лучше понять действие эмоциональных факторов на развитие атеросклероза надо вспомнить, что чрезмерное (или просто часто повторяющиеся) психоэмоциональные травмы действуют подобно стрессу, учение о котором подробно разработал канадский патолог Селье. Напомним основные положения этого учения.

Стресс – это неспецифическая реакция организма, развивающаяся под влиянием различных интенсивных или не знакомых организму воздействий. Селье назвал его общим адаптационным синдромом, который сформировался в процессе эволюции именно как звено адаптации организма к широкому спектру факторов внешней и внутренней среды.

Механизм стресса состоит в том, что ответ на стрессорные ситуации внешней среды возбуждение адренергических центров головного мозга, детерминирующих стресс, вызывает значительное увеличение рилизинг – факторов, гормонов и высвобождения нейромедиаторов. Вначале гипотпламус активирует секрецию гормонов гипофиза, в дальнейшем возрастает выход кортикостероидов из надпочечников, а также катехоламинов из адренергических терминалей и надпочечников. Адаптивный эффект состоит в мобилизации энергетических и структурных ресурсов организма, что выражается увеличением в крови концентрации глюкозы, жирных кислот, нуклеидов, аминокислот, а также мобилизацией функции дыхания и кровообращения. Все эти изменения, подготавливающие организм к интенсивной мышечной деятельности (например, сражение, или быстрый бег), играли огромную роль в борьбе за выживание на заре существования человечества. Понятно, что повышение в крови глюкозы и жирных кислот позволяли обеспечить необходимую деятельность мышц и сердечно-сосудистой системы, участвующих в этих нагрузках. Весь процесс происходил параллельно выраженной эмоциональной реакции организма на ситуацию.

Прошли века, и современные люди значительно слабее и реже используют свою мышечную активность в повседневной жизни, но в то же время психоэмоциональные перегрузки многократно возросли. Но, учитывая, что закрепленный в ходе эволюции механизм стресса практически не изменился, в наш век можно говорить о незавершенной эмоциональной реакции, то есть психоэмоциональные конфликты остаются без заключительного финала (физических действий), что способствует накоплению неиспользованных, возросших во время стресса, веществ, способствующих запуску атеросклеротического процесса (липопротеиды, катехоламины, ангиотензин, ренин, вазопрессин и др.)

Из всего вышесказанного становится понятным, что люди, занимающиеся спортом или имеющие профессию, связанную с физической нагрузкой, значительно реже заболевают атеросклерозом или болезнями, связанными с его осложнениями (стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт) даже при той же степени эмоциональных нагрузок, чем, например у лиц, преимущественно умственного труда или малоподвижного образа жизни. В крови людей, ведущих активный образ жизни, повышается уровень липопротеидов высокой плотности, что защищает их от развития атерослероза.

Интересно также отметить, что везде нужна своеобразная «золотая середина», так как исследования показали, что чрезмерные физические перегрузки приводят, напротив, к таким сдвигам в липопротеидном обмене, который способствуют атерогенным процессам в организме. То есть знаменитый лозунг «Бегом от инфаркта» должен быть подвергнут определенной коррекции, и физические нагрузки, а также занятия спортом в среднем и преклонном возрасте желательно правильно дозировать.

Хотелось бы сказать, что психоэмоциональный фактор имеет значение для развития атеросклероза, в основном, при частом и длительном действии, когда истощаются защитные механизмы, действующие, напротив, как противоатерогенный фактор при кратковременных отрицательных эмоциях (которые, видимо, стимулируют психику человека к поиску выхода из данного стресса).

Таким образом, прогрессирующее нарастание развития атеросклероза во всем мире, эпидемические масштабы его с биологической точки зрения есть нарушение естественных потребностей человека, как биологического вида, плата за неразумное использование возможностей современной жизни, нарушение естественных законов природы. Повышенные темпы современной жизни и работы, неправильный образ жизни, невротизация и перегрузки психики современного человека (с неадекватной реакцией на них) – вот факторы, способствующие росту атеросклероза в XX веке».

Участие липопротеидов в атерогенезе

В 1912 г. Н. Н. Аничковым была предложена теория развития атеросклероза, основным патогенетическим звеном которой считались нарушения липидного обмена, в первую очередь холестерина. В дальнейшем, развитие этой концепции шло следующим путем (по А. Н. Климову):

1) в 20-х—40-х годах – увеличение холестерина в плазме крови усиливает опасность развития атеросклероза;

2) в 40-х—50-х годах: липопротеиды как переносчики холестерина являются ответственными за развитие атеросклероза;

3) в 60-х—70-х годах: липопротеиды неоднородны по своему составу; липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) – являются атерогенными, а липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) – антиатеро-атерогенными, защищающими организм от возникновения атеросклероза;

4) в 80-х—90-х годах: в основном, модифицированные ЛПНП и ЛПОНП, а также атерогенная независимая фракция ЛП(а) – в первую очередь ответственны за развитие атеросклероза.

Для того, чтобы хорошо разобраться в участии липопротеидов (ЛП) в механизме развития атеросклеротического процесса, вспомним некоторые аспекты жирового обмена в организме человека.

Понятие «жировой обмен» в последнее время часто заменяют на аналогичное – «липидный обмен», так как входящие в состав органов и тканей нейтральные жиры и жироподобные соединения объединяются под общим названием липиды.

Липиды это класс жиров и жироподобных веществ (липоиды), различающихся по своему химическому составу, структуре и выполняемым в организме функциям, но сходных по физико-химических свойствам (таким, как нерастворимость в воде, но растворимость в так называемых жировых растворителях – эфире, бензоле, хлороформе и др.). В организме человека она является важнейшим компонентом энергетического обмена.

Липиды бывают простые и сложные. К простым относятся: триглицериды (ТГ), воски, стерины; среди них наиважнейший – холестерин – (ХС), жирные кислоты (ЖК). К сложным липидам относят вещества, содержащие не только остатки жирных кислот, альдегидов или спиртов жирного ряда, но и остатки фосфорной кислоты, моно– или олигосахаров. К сложным липидам относят фосфолипиды и гликолипиды, из которых первые имеют наибольшее значение в процессах, относящихся к атерогенезу.

Триглицериды – нейтральные жиры, главная составная часть животных жиров и растительных масел, присутствующая во всех тканях организма, в питании человека является одним из основных пищевых веществ. Могут выполнять функцию «депо» – образуя запасы в подкожно-жировой клетчатке, являются главным энергетическим резервом организма.

Свойства ТГ определяются природой остатков жирных кислот в их молекуле. Жиры, содержащие значительное количество насыщенных ЖК (пальмитиновой, стеариновой, лауриновой, капроновой, каприловой, бегоновой и др.) имеют более высокую температуру плавления и у них твердая консистенция. Жиры, в состав которых входит много моно– и полиненасыщенных ЖК (арахидоновая, тимнодоновая, олеиновая и т. д.), называются маслами и при обычной температуре находятся в жидком состоянии. В сутки взрослый человек потребляет от 60 до 100 г жиров животного и растительного происхождения. Потребность в них у человека зависит от многих факторов: возраста, привычки питания, характера трудовой деятельности, климатических условий и др. Избыточное потребление животных жиров чревато нарушением жирового обмена (т. е. отложение избыточного жира в жировой ткани, что наблюдается, например, при ожирении).

ТГ, поступившие в организм с пищей, подвергаются расщеплению в тонком кишечнике (в основном, при действии ферментов поджелудочной железы, выделяющихся с панкреатическим соком).

Продукты расщепления ТГ, образовавшиеся в кишечнике, используются для ресинтеза тех жиров, которые более специфичны для человеческого организма.

Однако давно установлено, что при длительном употреблении какого-либо определенного жира, состав жировой ткани, а иногда – плазмы крови, становится идентичным тому составу жиров, который поступает извне.

При надобности ТГ синтезируются в самом организме во многих органах и тканях, хотя наиболее важную роль в этом отношении играют печень, стенка кишечника и клетки жировой ткани.

Заметим, что жировая ткань как депо энергии в организме, имеет большое значение. Ведь при сгорании 1 г нейтрального жира, выделяется 9,5 ккал (а выход энергии и углеводов, второго по значимости энергетического резерва, только 4,2 ккал/г). Установлено, что жировых запасов среднего человека достаточно для обеспечения энергией в течение примерно 40 дней.

Жирные кислоты бывают свободные (неэстерифицированные – НЭЖК) и эфирносвязанные (эстерифицированные – ЭЖК). В организме человека свободные и входящие в состав липидов ЖК выполняют энергетическую и пластическую функцию. Соотношение свободных и связанных ЖК: 5 % и 95 %, из последних эстерифицированные ЖК находятся в наиболее значимых липидах в следующих пропорциях: в ТГ примерно 45 %; в эфирах ХС примерно 15 %; в ФЛ примерно 35 %. Выделяют физиологически наиболее важные ЖК, имеющие практическое значение в организме, – их около 20.

Жирные кислоты бывают насыщенные (примерно 25 %) и ненасыщенные (примерно 75 %). Установлено, что если в рацион человека входит значительное количество жиров, содержащих много насыщенных ЖК, это способствует развитию гиперхолестеринемии; включение же в рацион растительных масел, богатых ненасыщенными ЖК, способствует снижению содержания холестерина в крови. Известно, что ткани человека и некоторых животных потеряли способность синтезировать ряд полиненасыщенных кислот. К таким кислотам относятся линолевая, линоленовая и арахидоновая кислоты; они получили название незаменимых (эссенциальных) ЖК или условно – витамин F.

Как правило, люди не испытывают недостатка в незаменимых ЖК, так как они в значительных количествах содержатся во многих пищевых продуктах растительного происхождения, а также в рыбе и птице (в мясных продуктах их содержание значительно ниже).

Особое место среди полиненасыщенных ЖК занимает так называемая тинодоновая кислота; ею богат жир морских животных. Исследовано, что низкая распространенность ишемической болезни сердца, замедленная свертываемость крови эскимосов связана с их традиционной диетой, содержащей продукты, богатые тинодоновой кислотой (сардина, лосось, сельдь и др.).

При необходимости ЖК синтезируются в организме во многих органах и тканях: в печени, стенке кишечника, легочной, жировой тканях, костном мозге, лактирующей молочной железе, и в сосудистой стенке. Биосинтез ЖК в тканях организма регулируется по принципу механизма обратной связи, то есть накопление ЖК оказывает тормозящее влияние на их биосинтез.

Увеличение концентрации НЭЖК в крови может быть обусловлено приемом жирной пищи, факторами, стимулирующими липолиз – гепарином, адреналином и др. Повышенное содержание НЭЖК отмечается при атеросклерозе после инфаркта миокарда, а также при сахарном диабете, нефрозах, голодании, стрессах. Пониженное содержание НЭЖК отмечается при гипогиерозе, продолжительном лечении глюкокортикоидами, после инъекции инсулина.

Холестерин. Важнейший в биологическом отношении липид, представитель класса стеринов. В организме человека выполняет разнообразные физиологические функции; прежде всего, из холестерина образуются желчные кислоты, витамин Д3, половые гормоны и кортикостероиды.

В зависимости от питания в организм человека ежедневно поступает примерно от 300 до 500 мг холестерина, который может содержаться в пище в свободном (нестерифицированном) и связанном (с жирными кислотами) состоянии. Этот эстерифицированный холестерин расщепляется в тонком кишечнике на холестерин и жирные кислоты, после чего происходит всасывание свободного холестерина для нужд организма, в том числе и образования холестеринсодержащих липопротеидов.

Учитывая, что в самой желчи, поступающей в тонкую кишку за сутки, содержится еще примерно 1500 мг холестерина, то в общей сумме количество холестерина, подвергающегося ресинтезу, значительно увеличивается.

Известно, что каждая клетка в организме всех млекопитающих содержит холестерин и нуждается в нем для поддержания пространственной конфигурации (так называемая холестериновая функция клеточного «скелета»).

Очень важную роль играет неэстерифицированный холестерин как компонент в составе клеточных мембран, где он вместе с фосфолипидами обеспечивает избирательную проницаемость клеточной мембраны для веществ, поступающих в клетку и выходящих из нее. (По последним данным, ХС в мембранах клеток имеет также отношение к стабильности ее в ответ на воздействие температур).

В теле взрослого человека содержится около 140 г холестерина; хотя распределен он в органах и тканях неравномерно. Больше всего его содержится в корковом веществе надпочечников; затем – в головном мозге и нервной ткани; значительно ниже – в сосудах, печени, почках, селезенке, костном мозге; меньше всего – в скелетных мышцах и соединительной ткани.

Синтез холестерина в организме человека осуществляется в любой клетке практически всех органов и тканей. Однако чаще всего это происходит в печени и тонком кишечнике (в меньшей степени).

Известно, что под влиянием некоторых факторов, таких, как действие радиации, повышенная концентрация тиреоидных гормонов и инсулина – происходит усиление синтеза холестерина; а при тиреоэктомии, повышении концентрации глюкокотикоидов или глюкагона – угнетение его синтеза. Голодание также блокирует синтез данного липида.

Известно, что в плазме крови человека и животных весь холестерин находится в виде комплексов с белками – в так называемых липопротеидах (о них более подробно будет изложено далее), с помощью которых и осуществляется его транспорт. Более всего холестерина в плазме крови находится в составе липопротеидов низкой плотности (ЛПН), это примерно от 67 до 70 %; около 10 % – в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП); и 20–24 % – в составе липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Замечено, что сходное распределение отмечено у тех животных, которые склонны к развитию атеросклероза (это обезьяны, свиньи, кролики, морские свинки, голуби, куры и т. д.). Напротив, у животных, развитие атеросклероза для которых не характерно (собаки, кошки, суслики, норки, песцы, лошади, дельфины и др.) большая часть холестерина плазмы находится в составе ЛПВП, обладающих антиатерогенным действием.

Именно поэтому, в клиническую практику введено правило расчета коэффициента, отражающего отношение атерогенных липопротеидов к антиатерогенным.

Так называемый холестериновый коэффициент атерогенности (k) рассчитывается по следующей формуле:

k общий = (XC _общий – XC * ЛПВП) / XC * ЛПВП,

где ХС_общий – концентрация общего холестерина; ХС X ЛПВП – концентрация липопротеидов высокой плотности.

Это отношение является идеальным у новорожденных (не более единицы); у лиц 20–30 лет его величина колеблется от 2 до 2,9; у здоровых лиц старше 30 лет она находится в пределах 3–3,5 (причем у женщин, как правило, ниже, чем у мужчин); у лиц с ишемической болезнью сердца – от 4 до 5,0–6,0 единиц и выше.

Этот коэффициент, как показатель, в настоящее время, является более чувствительным фактором развития атеросклероза, чем холестерин – лецитиновый показатель (отношение концентрации холестерина к концентрации лецитина в плазме крови), который широко применялся в клинике ранее.

Расщепление избыточного холестерина в организме происходит с образованием различных продуктов, физиологически важных для деятельности многих функциональных систем. Прежде всего это катаболизм холестерина в печени с образованием желчных кислот; в надпочечниках – с образованием кортикостероидных гормонов, в тестикулярной ткани и яичниках – с образованием стероидных половых гормонов.

Наибольший процент приходится на окисление холестерина до желчных кислот, которые могут по мере надобности вновь всасываться в тонком кишечнике (при выделении их поджелудочной железой в процессе переваривания пищи), а могут удаляться через толстый кишечник с фекалиями (таким образом из организма человека ежедневно подлежит удалению от 0,5 до 1 грамма холестерина).

Фосфолипиды. Относятся к классу сложных липидов; они являются соединениями сложных эфиров многоатомных спиртов глицерина с высшими жирными кислотами, а также фосфорной кислотой – с присоединенным к ней азотистым основанием.

С пищей в организм человека поступает 1–2 г фосфолипидов в сутки; еще примерно 10–12 г изливается в тонкий кишечник c желчью, где все они подвергаются расщеплению и всасыванию.

Фосфолипиды так же, как и холестерин, найдены во всех клетках любых органов и тканей организма. Часто эти 2 липида называют комплементарными, так как фосфолипиды – такой же необходимый компонент в структуре мембраны, как и холестерин. Больше всего фосфолипидов находится в тканях головного мозга и нервов; в 2 раза меньше – в печени; еще меньше – в почках и сердце.

Известно, что их функциональные обязанности многогранны. Фосфолипиды участвуют в иммунологических процессах, в реакциях, связанных с системой свертывания крови; в пролиферации и регенерации клеток, в проведении импульсов по нервным волокнам и многих других процессах, которые интенсивно изучаются в последние годы.

С точки зрения липидного обмена, им принадлежит огромное значение в формировании липопротеидов (особенно липопротеидов высокой плотности, где их содержание максимально).

Синтез фосфолипидов, как и холестерина, происходит практически во всех тех же органах, но наиболее интенсивно – в печени и клетках кишечника.

Максимальное количество фосфолипидов приходится на фосфатидилхолин (лецитин), азотсодержащее основание которого – холин.

Известно, что, если длительно не покрывается пищевая потребность в холине, то вместо синтеза фосфолипидов происходит сдвиг в сторону синтеза липопротеидов, содержащих большой процент таких липидов, как триглицериды и холестерин, которые способствуют жировой инфильтрации печени.

Таким образом, механизм действия лекарственных препаратов: холина, хлорида и метионина (последний в процессе переметилирования синтезирует холин) основан на увеличении фракции фосфолипидов, которые в составе липопротеидов высокой плотности предотвращают развитие атеросклероза.

Катаболизм ФЛ происходит во многих тканях организма под действием специальных ферментов (фосфолипаз).

Содержание основных липидов в плазме человека:

ТГ = 0,5–2,3 ммоль/л;

ХС общ = 3,9–6,5 ммоль/л;

НЭЖК = 0,4–0,8 ммоль/л;

ЭЖК = 7,1 – 15,9 ммоль/л;

ФЛ = 1,4–3,7 ммоль/л.

Все эти основные липиды в плазме крови человека находятся в комплексе с белками, образуя сложные соединения – липопротеиды (ЛП).

ЛП входят в состав всех живых организмов, выполняют функцию транспорта и запасания липидов, являются необходимой составляющей различных структур клетки; содержание ЛП в крови служит важным диагностическим тестом при ряде заболеваний (в первую очередь, при атеросклерозе).

ЛП делят на свободные (те, что находятся в плазме крови) и структурные (это ЛП, находящиеся в мембранах клеток, ми– елиновой оболочке нервов и т. д.).

Рассмотрим более подробно ЛП плазмы крови. По классификации, использующей гидратированную плотность ЛП, их делят на 4 класса:

1) хиломикроны (ХМ);

2) липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП);

3) липопротеиды низкой плотности (ЛПНП);

4) липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

По электрофоретической подвижности выделяют пре-b– липопротеиды (что соответствует ЛПОНП); b-липопротеиды (соответствует ЛПНП), l-липопротеиды – (соответствует ЛПВП).

Мы в дальнейшем будем пользоваться, в основном, первой классификацией. Рассмотрим каждый класс отдельно.

Хиломикроны

Хиломикроны – это самая крупная липопротеидная частица, но чрезвычайно низкой плотности. Она состоит примерно из 1 % белка и 99 % липидов, в основном содержащих триглицериды.

С давних времен было замечено, что через несколько часов после употребления жирной пищи кровь человека напоминает молочный вид. В 1920 г при изучении под микроскопом были обнаружены легкие, богатые жиром частицы, которые автор и назвал хиломикронами (хило – «млечный сок», микро – «маленький»).

Эти липопротеиды образуются после всасывания продуктов, обогащенных жиром и осуществляют транспортную функцию – перенос липидов к тканям, нуждающимся в них, а также для отложения «запаса» в подкожно-жировой клетчатке. Эндогенно хиломикроны образуются в клетках эпителия слизистой оболочки тонкой кишки.

Период полужизни хиломикронов меньше 1 ч, поэтому в крови здорового человека после 12 ч последнего принятия пищи хиломикронов практически не находят. Однако, при первичной наследственной дислипопротеидемии (относящейся, по ВОЗ, к I типу гиперлипопротеидемии) в плазме крови резко повышено количество триглицеридов, в основном за счет фракции хиломикронов (содержание фракций ЛПНП и ЛПВП – снижено).

Это заболевание носит название семейной хиломикронемии; но в связи с тем, что сами хиломикроны не способствуют развитию атеросклероза; это заболевание не относится к атерогенным.

ЛПОНП

ЛПОНП в своем составе содержат примерно 9 % белка и 91 % липидов. Эти липопротеиды, как и хиломикроны, относят к группе, обогащенной триглицеридами (то есть в составе данной липопротеидной частицы из всех липидов преобладают триглицериды – от 50 до 70 %). Они также осуществляют транспортную функцию жиров к месту утилизации, но в основном, это триглицериды эндогенного происхождения, которые синтезируются частично в слизистой оболочке кишечной стенки, но главным образом, – в печени. Замечено, что при увеличении в плазме крови НЭЖК, печень начинает усиленно синтезировать ЛПОНП.

При сопоставлении функций липопротеидов этих двух классов, можно увидеть много общего. В строении же этих двух липопротеидных частиц уже начинает отмечаться разница в процентном соотношении не только белка и триглицеридов (о чем было сказано ранее), но и в количественном отношении других липидов: если у хиломикронов содержание холестерина (общего) примерно от 1 до 3 %, то у ЛПОНП его количество повышается до 15–17 %; соответственно фосфолипидов в частицах хиломикронов примерно 4–8 %; а в ЛПОНП – 14 % – 20 %.

Период полужизни ЛПОНП – от 2 до 4 ч, их расщепление происходит при действии липолитических ферментов. Известно, что семейная дислипротеидемия, известная как III тип гиперхолестеринемии по ВОЗ (или дисбеталипопротеидемия) обусловлена нарушением катаболизма ЛПОНП (а также и хиломикронов). Здесь липопротеиды имеют в своем составе больший процент холестерина, также в меньшей степени подвергаются расщеплению, что связано с угнетением действия соответствующих рецепторов.

Чаще всего это происходит параллельно с некоторыми заболеваниями, имеющимися у данных лиц (сахарный диабет, гипотиреоз), а также на фоне употребления пищи, обогащенной холестерином.

Все это приводит к накоплению патологических ЛПОНП в плазме крови; и у больных рано развивается ксантоматоз и атеросклероз с его обычными осложнениями.

К этим липопротеидам относится и IV тип гиперхолестеринемии, по ВОЗ (точнее, это семейная гипертриглицеридемия), связанный с повышением триглицеридов в плазме крови за счет фракции ЛПОНП. Замечено, что провоцирует увеличение триглицеридов (и включенных в них НЭЖК) преобладание в рационе пищи, богатой углеводами. Атеросклеротические изменения в сосудах здесь развиваются довольно медленно. Ксантоматоз – крайне редко.

Это еще можно объяснить тем, что в связи с увеличением ЛПОНП, соответственно ЛПНП образуется меньше; а именно последние признаны наиболее атерогенными частицами.

ЛПНП

ЛПНП. Эти липопротеидные частицы содержат в своем составе примерно 21 % белка и 79 % липидов, причем в последних превалирует холестерин. Именно в связи с этим, данный класс липопротеидов, имеет наибольшее отношение к атерогенезу.

Состав липидов в данной частице приблизительно следующий; триглицеридов – от 8 до 33 %; фосфолипидов – от 10 до 30 % общего холестерина – от 25 до 48 % – (причем эстерифицированный холестерин в ядре этого липопротеида уже выделен в особую зону, а не растворен в нейтральных жирах, как в ЛПОНП) (рис. 6).

Образуются ЛПНП в печени (иногда – в клетках кишечника, особую роль в повышении синтеза этих липопротеидов печень занимает при гиперлипопротеидемии II типа, когда количество их резко возрастает).

Также ЛПНП образуются в результате метаболизма их предшественников, т. е. ЛПОНП.

Известно, что практически все клетки организма способны синтезировать холестерин сами, но при невозможности обеспечить себя им полностью, основной способ получения ими холестерина – доставка его через ЛПНП (в меньшей степени – от ЛПОНП). При необходимости, невостребованный холестерин вместе с этими липопротеидами вновь возвращается в печень, где по мере надобности он идет для образования желчных кислот или других нужд, то есть в организме холестерин расходуется экономно.

Период полужизни ЛПНП от 2 до 4 суток, расщепление их происходит в надпочечниках, печени, селезенке, половых железах, а также в других органах и тканях.

Механизм распада ЛПНП на белок (который затем расщепляется до аминокислот), эстерифицированный холестерин (в дальнейшем распадается на свободный холестерин и жирные кислоты), триглицериды и фосфолипиды (подвергающиеся также, дальнейшему расщеплению) описан в 1975–1977 гг. M. Row и J. Goldstein.

Рис. 4. Структура b – липопротеидов по Surgenor

Действие происходит в гладкомышечных клетках сосудов, лимфоцитах и различных других местах при действии специфических рецепторов, связывающих ЛПНП.

Известный как II тип семейной наследственной дислипопротеидемии получил название гипербеталипопротеидемии и связан с недостаточностью деятельности данных рецепторов. Здесь гиперхолестеринемия обусловлена накоплением в крови уровня ЛПНП, а следовательно и холестерина; а также увеличением периода полураспада этого липопротеида до 6 дней и более.

Все это способствует образованию в большей степени модифицированных форм ЛПНП, что способствует усиленному атерогенезу. Для данного типа (II типа гиперхолестеринемии) характерно более раннее и быстрое развитие атеросклероза и его осложнений.

ЛПВП

Этот класс липопротеидов содержит в себе примерно 52 % белка и приблизительно 48 % липидов, из которых наибольшее количество относятся к группе фосфолипидов (до 40 %).

На долю ТГ приходится примерно 5 %, холестерина – от 20 до 35 %.

Образование ЛПВП происходит главным образом в печени, хотя есть данные, что в этом участвуют и клетки кишечника). В плазме крови синтез ЛПВП может происходить за счет расщепления предшествующих классов липопротеидов, богатых в основном триглицеридами (т. е. из ХМ и ЛПОНП).

Известно также, что из ХМ и ЛПОНП свободный (т. е. не– эстерифицированный) холестерин свободно переходит на наружный слой частицы ЛПВП; таким же образом происходит обогащение и фосфолипидами (главным образом, лецитином). Основная роль ЛПВП, по последним данным связана со способностью убирать избыточный холестерин с наружной поверхности тех липопротеидов, которые обогащены им, а также из различных органов и тканей, нуждающихся в освобождении от холестерина для обратного транспорта данного холестерина в печень, где он, по мере надобности, подвергается окислению. Таким образом, ЛПВП обладает антиатерогенным эффектом. Замечено, что между этими двумя липопро– теидами существуют обратно пропорциональные отношения: чем выше уровень ЛПВП, тем быстрее происходит липолиз ЛПОНП.

Период полужизни этого липопротеида – около 5 суток; его расщепление происходит, видимо, в печени и (в меньшей степени) во многих других органах и тканях.

При уменьшении скорости катаболизма данного липопро– теида и накоплении его в плазме крови в повышенном количестве (что считается антиатерогенным фактором) частота развития атеросклероза и соответственно заболеваемость ИБС и другими ишемическими формами снижена, т. е. повышение спектра данной фракции по сравнению с другими липопро– теидами рассматривается как фактор, способствующий здоровью и долголетию.

Итак, мы рассмотрели строение и функции липопротеидов основных групп, а также познакомились с первичными, генетически обусловленными гиперлипопротеинемиями, связанными с преобладанием в плазме крови определенного класса липопротеидов.

Теперь, убедившись в слаженной работе всех липидов организма, каждый из которых играет определенную роль в процессах жирового обмена, попробуем разобраться какие сбои в их деятельности приводят к изменениям, запускающим процесс атерогенеза.

Ранее уже отмечалось, что самая богатая холестерином фракция липопротеидов – это ЛПНП, и именно она наиболее связана с появлением атеросклеротических изменений в сосудах.

Однако в 80—90-е годы появились данные, уточняющие что среди неоднородной самой по себе группы ЛПНП можно выделить наиболее высокоатерогенные их подфракции, которые благодаря перекисному окислению их липидов приобретают более агрессивные свойства.

Выявлено, что эти так называемые модифицированные ЛПНП избирательно накапливаются внутри клеток артерий в зонах атеросклеротических поражений, но не выявляются в клетках здоровой ткани.

Перекисное окисление липидов в организме было обнаружено уже давно, и причины его разнообразны. Так, например, под влиянием различных метаболитов, образующихся в процессе жизнедеятельности органов и тканей может увеличиваться концентрация свободных радикалов, которые, в свою очередь, вступая с липопротеидами в реакцию, патогенно изменяют их. Известно также что организм человека имеет защиту от данного явления; и это большая группа соединений, оказывающая блокирующий эффект, на процессы свободно радикального окисления органических веществ в клетке, т. е. антиоксиданты. Антиоксиданты тормозят переход обычных ЛПНП в модифицированные, угнетая химическую реакцию окисления липидов. Известно, что к эндогенным антиоксидантом относят некоторые аминокислоты (цистеин, метионин, глутатион), белки, содержащие сульфгидрильные группы, фосфолипиды (лецитин, кефалин); а также многие витаминные препараты (токоферол, рутин, акскорбиновая кислота).

Из лекарственных средств сюда относятся радиопротекторы (меркамин, цистамин), противоопухолевый препарат дибунол и др.

Предполагалось, что модифицированные ЛПНП образуются в плазме крови, а затем, в силу своей токсичности, повреждая интиму артерий могут проникать в нее и там накапливаться. Но, учитывая что при опытах, в которых происходило иммуноспецифическое экстракорпоральное удаление липопротеидов и при аферезе, не было получено достаточного положительного эффекта на механизм блокировки атерогенеза, можно предположить, что процесс периоксидации ЛПНП скорее всего происходит в самой интиме сосудов. Это подтверждено тем фактом, что в первичной культуре эндотелия, взятого из пораженных атеросклерозом сосудов, блокирована внутриклеточная деградация модифицированных ЛПНП, в то время как катаболизм нативных ЛПНП осуществлялся нормально.

Таким образом, огромное значение в механизме атерогенеза играет сама сосудистая стенка. И здесь также предложен ряд теорий, пытающихся объяснить какие именно процессы стимулируют накопление в клетках интимы модифицированных ЛПНП, а следовательно и имеющегося в его комплексе холестерина.

В последние годы, когда интенсивно изучалась морфология артерий, было выявлено более 80 типов различных рецепторов, находящихся на поверхности клеток сосудистой стенки, воспринимающих действие на них различных медиаторов, гормонов, биологически активных веществ через внутриклеточные сигналы – посредники (такие как ионы кальция, ИТФ, ЦАМФ).

При исследовании базального уровня ЦАМФ в клетках артерий, где имелись липидные полоски или атеросклеротические бляшки, выявлено уменьшение его в 3 и 5 раз соответственно.

Это дает основание предположить, что первичные биохимические, морфологические и функциональные изменения в сосудистой стенке, которые классифицируются как проявление атеросклероза, имеют в своей основе дисбаланс передачи рецепторных сигналов через систему вторичных мессенджеров (Чазов Е. И.).

На долю внутриклеточного холестерина, как известно, приходится 93 % всего холестерина, находящегося в организме человека.

Последнее время удалось показать, что не сам холестерин, а продукты его метаболизма, играющие роль «диспетчеров» кругооборота клеточного холестерина в микромолярных концентрациях, регулируют приток, отток и внутриклеточное его депонирование. При этом в неповрежденных клетках поддерживается строгий гомеостаз холестерина, а при изменениях, имеющихся в клетках сосудов с атеросклеротическими поражениями, – холестерин накапливается в этих клетках, так как теряется согласованность синтеза и утилизация готового холестерина.

Но почему происходят изменения сигналов рецепторов, способствующих проникновению в эндотелий интимы сосудов модифицированных ЛПНП (или синтеза их внутриклеточно), несущих в себе холестерин, который затем откладывается там? На этот вопрос пока нет окончательного ответа. Предложены лишь некоторые варианты гипотез, пытающихся объединить такие факторы, как класс липопротеидов, взаимодействие патогенных и модифицированных форм этих липопротеидов с гладкомышечными клетками эндотелия сосудов через их пролиферацию и избирательное накопление холестерина там в результате действия определенных рецепторов этих клеток.

В настоящее время принято считать, что атерогенные изменения происходят в результате дисбаланса липопротеидов в плазме крови, т. е. преобладания фракций ЛПНП и ЛПОНП над противоатерогенной фракцией ЛПВП (особенно при значениях индекса ЛПНП + ЛПОНП / ЛПВП выше 3,5). Далее происходит вовлечение клеток эндотелия стенок сосудов во взаимодействие с патогенными ЛПНП.

До сего времени остается неясным, являются ли нарушения баланса липопротеидов первопричиной изменений сосудистой стенки, или же основным фактором проникновения избыточного холестерина в клетки интимы являются первоначальные изменения самих эндотелиальных клеток, в результате каких-либо повреждающих действий со стороны организма (например: гемодинамические удары или завихрения потоков крови в некоторых местах артерий – там, действительно, наблюдается раннее развитие атеросклероза; артериальная гипертензия и др.).

Многие авторы склоняются в пользу первичности изменений сосудистой стенки (так, очаговый характер нарушений утилизации ею холестерина указывает на это).

Итак, повреждение клеток эндотелия приводит к нарушению ряда процессов, происходящих в клетках интимы, и прежде всего пролиферация гладкомышечных клеток под влиянием так называемых факторов роста (тромбоцитарный, фибробластный и др.). Также, дополнительно, гладкомышечные клетки медии осуществляют миграцию в интиму, а увеличение концентрации модифицированных липопротеидов, как известно, ускоряет этот процесс. Новые гладкомышечные клетки интимы приобретают свойства быстрее и активнее синтезировать такие вещества, как эластин и коллаген, которые в последующем образуют соединительнотканный каркас атеросклеротической бляшки.

Предполагается, по некоторым гипотезам, что эти вновь образующиеся метаболически активные клетки не имеют рецепторов (либо их деятельность блокирована), способствующих удалению накопленного в них холестерина при помощи ЛПВП; т. е. в условиях инфильтрации интимы модифицированными липопротеидами низкой плотности и без механизма регуляции этого процесса данные клетки могут сами трансформироваться в так называемые «пенистые» клетки – клетки-предшественники будущей атеросклеротической бляшки.

Пенистые клетки найдены в большом количестве в липидных пятнах артерий. При микроскопии там же обнаружены моноциты, лимфоциты и другие факторы, показывающие вовлечение в данный процесс иммунной системы.

Как известно, моноциты имеют способность захватывать и удалять модифицированные липопротеиды из эндотелия сосудов. И в целом, участие этих клеточных элементов можно трактовать как защитную реакцию со стороны артериальной стенки на начинающийся процесс атерогенеза. Но, по неясным до сих пор причинам, часть моноцитов, вместе с захваченными им модифицированными липопротеидами, не выходя из пространства эндотелия гибнет, оставляя в клетках интимы так и не удаленные патогенные липиды, а вместе с ними и холестерин.

Количество пенистых клеток увеличивается; и, учитывая продолжающуюся пролиферативную реакцию гладко-мышечных клеток, а следовательно, и синтез ими соединительнотканных факторов (эластин, коллаген) начинает формироваться фиброзная ткань – будущая фиброзная бляшка.

При микроскопии в фиброзной бляшке находят уже значительное количество холестерина (как эстерифицированного холестерина, так и неэстерифицированного), так, концентрация эстерифицированного холестерина в клетках фиброзной бляшки примерно в 24–25 раз превышает его количество в соседних, не пораженных атероматозом участках.

Фиброзная бляшка, как известно, имеет покрышку. Считается, что различные повреждения покрышки способствуют началу следующей стадии атеросклеротического процесса – тромбообразованию. Чаще всего, изъязвления на поверхности фиброзной бляшки становятся местом образования пристеночного тромба.

Причины, активизирующие тромбообразование, пока до конца не ясны. Предполагается, что активация и агрегация тромбоцитов происходит под действием вещества, называемого фактором, активизирующим тромбоциты (ФАТ). Он запускает ряд патогенных процессов, усиливающим аллергические и воспалительные реакции в организме. В сосудистой стенке он способен вырабатываться как самими эндотелиальными клетками, так и теми моноцитами, лимфоцитами и лейкоцитами, которые находят в скоплениях различных элементов, имеющихся в зоне атерогенных формирований.

Способствует тромбообразованию и сужение артерий. Известно, что в норме клетки эндотелия способны образовывать вещество, действующее на гладкую мускулатуру артерий расслабляюще, т. е. расширяющее, при необходимости, суженные сосуды. Но накопление модифицированных липопротеидов может подавлять этот защитный механизм, т. е. потенцировать сосудосуживающий эффект.

Таким образом, ряд факторов, действие которых активируется в процессе атерогенеза, помогают переходу более легкой стадии атеросклеротического процесса в более тяжелую.

Завершающий момент патогенеза – обызвествление фиброзной бляшки (отложение солей кальция в нее) – можно расценивать как доведенный до конечного этапа процесс всех патологических звеньев организма, не сумевшего противостоять данным изменениям.

Известно, что обызвествлению подвергаются именно фиброзные бляшки (на стадии липидных полосок и пятен этого не случается). Таким образом, устраняя причины, способствующие атерогенезу на стадии липоидоза, можно благоприятствовать регрессу начавшихся атеросклеротических изменений, тем более что известно немало случаев спонтанного исчезновения липидных пятен практически в любом возрасте (видимо, факторы, способствующие этому процессу, многообразны).

В заключение этого раздела хочется еще раз вернуться к роли ЛПВП.

Теперь, когда известно патогенное действие модифицированных ЛПНП в механизме атерогенеза, особый эффект приобретает «антиоксидентная» роль ЛПВП, т. е. способность этих липопротеидов защищать ЛПНП от перикисного окисления, а также противодействовать их агрегации, блокируя активность тромбоцитов (помимо уже отмеченного ранее важного значения переноса избыточного холестерина из клеток интимы сосудов с током крови обратно в печень). В связи с этим возникает вопрос, какие факторы способны задействовать эти компенсаторные механизмы организма, чтобы увеличить образование антиатерогенных ЛПВП, способствующих как профилактике, так и борьбе с уже начавшимся атеросклерозом? Оказывается есть определенные условия, при которых организм человека способен вырабатывать большее количество ЛПВП, это, например, регулярная физическая тренировка или занятия спортом, умеренное потребление жиров и углеводов, снижение до нормы массы тела (т. е. физиологическое похудание за счет правильного образа жизни, но ни в коем случае при стрессе), достаточный уровень женских половых гормонов – эстрогенов, как уже давно было известно, которые до менопаузы защищают представительниц женского пола от развития атеросклероза.

И, напротив: ожирение, высокое потребление жиров и углеводов (превосходящее естественные энергетические потребности организма), гиподинамия; а также некоторые заболевания – сахарный диабет, гипотиреоз – способствуют уменьшению концентрации ЛПВП в плазме крови, тем самым помогая запуску патологической цепочки, в финале которой образование атеросклероза, т. е. всех выше перечисленных изменений сосудов.

Роль иммунитета в развитии атеросклероза

Иммунологический аспект в развитии атеросклероза последнее время приобретает большое значение. И прежде всего, это связано с тем, что иммунология – относительно новая, но довольно перспективная дисциплина в медицине, которая последние десятилетия развивается очень бурно, открывает совершенно новые горизонты видения проблем, связанных с болезнями человека, затрагивает практически все клинические формы самых разнообразных нозологических единиц.

Иммунология – это наука о тех процессах, с помощью которых организм поддерживает постоянство своей внутренней среды при соприкосновениях с веществами, распознаваемыми как чужеродные независимо от того образуются ли они внутри организма, или проникают из внешней среды. Соответственно, иммунитет – это невосприимчивость организма к внешним или внутренним агентам, которые трактуются как антигены, т. е. вещества, несущие чужеродную, не характерную для нормального функционирования это организма, информацию. Таким образом, через ряд действий, иммунные образования организма освобождаются от патогенных факторов, нарушающих внутреннее постоянство, защищая и обеспечивая нормальный состав собственных, специфичных для них, антигенов данного индивидуума.

Как известно, существует неспецифическая иммунная защита организма и специфическая.

К гуморальным неспецифическим факторам относятся лизоцим, трансферрин, С-реактивный белок, белки системы комплемента. Сюда также входят разнообразные клетки, способные к фагоцитозу и обладающие цитотоксической активностью. Это – циркулирующие в крови клетки крови (лейкоциты, моноциты), и клетки различных органов и тканей (гистиоциты, тканевые макрофаги, клетки эндотелия капилляров). Сюда же относятся и так называемые «киллеры» (естественные убийцы), чаще всего представленные гранулярными (большинство) и агранулярными лимфоцитами.

Длительная иммунная защита связана со значительной перестройкой организма, которая приобретается при накоплении в крови антигенспецифических лимфоцитов и антител. Так называемые B-лимфоциты образуются из предшествующих им плазматических клеток, в результате иммунного ответа образуют антитела в виде иммуноглобулинов. Тимусзависимые клетки (Т-клетки) – в основном являются малыми лимфоцитами, играют исключительно важную роль основных медиаторов клеточного иммунитета.

Последнее время появилось немало исследований, подтверждающих аутоиммунные реакции гуморального и клеточного типов против собственных антигенов при атеросклерозе. Сообщения о наличии антител к тканям аорты у больных с данным диагнозом, а также у животных при экспериментальном атеросклерозе дают повод предположить, что в развитии атеросклероза может играть роль аутоаллергический компонент.

А. Н. Климов в 1988 г. выделил из плазмы крови больных ишемической болезнью сердца иммунный комплекс липопротеид-антитело. В дальнейшем уточняется, что антигенном этого комплекса оказался липопротеид, подвергнувшийся модификации, что таким образом явилось причиной образования антител к нему (как к патогенному, чужеродному агенту) и привело к возникновению аутоимунной ситуации. Данный аутоимунный комплекс: модифицированный липопротеид – антитело – является атерогенной частицей, так как при столкновении с макрофагами в сосудистой стенке не происходит уничтожение или инактивация его, а наоборот, трансформация макрофагальной клетки в «пенистую» с отложением и накоплением в ней холестерина. В дальнейшем, как известно, пенистые клетки превращаются в атеросклеротические бляшки.

Ключевой системой иммунитета, ответственной за возникновение такой ситуации, как уже говорилось ранее, являются тимусзависимые лимфоциты, важной функцией которых является способность реагировать на клеточные аномалии в органах и тканях (в данном случае – в интиме сосудов). Исследования, однако, показали, что в этих ситуациях происходили значительные отклонения в системе вилочковой железы и Т-лимфоцитах как функционального, так и морфологического характера.

В-лимфоциты также участвуют в ответе на появление модифицированных липопротеидов. Были найдены антитела в виде некоторых иммуноглобулинов (IgA IgG, IgM), которые образовывались на комплекс модифицированный липопротеид-антитело, что, по-видимому, отражает реакцию со стороны иммунитета, т. е. попытку предотвратить или блокировать аутоимунный процесс.

Таким образом, участие макрофагов, Т и b-лимфоцитов (а также клеток-киллеров) в процессах, происходящих в интиме сосудов при появлении там модифицированных липопро– теидов, свидетельствует, что иммунная система задействовала все звенья иммунитета для предотвращения дальнейшего каскада патологических реакций, приводящих в конечном итоге к развитию атеросклероза. Почему же, несмотря на усилия организма в борьбе с нарушениями, происходящими в сосудистой стенке, часто они все же прогрессируют, приводя к финальной стадии – возникновению атеросклероза?

По-видимому, ряд дополнительных факторов (о которых уже говорилось частично в разделе этиологии атеросклероза): стрессы, сопутствующие заболевания, курение, авитаминоз, неправильный образ жизни, а также продолжающиеся нарушения питания – приводят к снижению иммунологической защиты организма в целом, что усиливает все патогенные звенья, приводящие к развитию атеросклероза.

Так, известно, что на иммунитет малые дозы триглицеридов (т. е. пищевых жиров) действуют раздражающе, а больших доз – угнетающе.

Итак, учитывая активность иммунной системы в процессе развития атеросклероза, можно сделать вывод, что при прекращении действия различных патогенных факторов (желательно, на как можно более ранних этапах его), а также при повышении иммунологической защиты различными средствами, можно добиться стабилизации или регресса начавшихся атеросклеротических изменений в сосудах.

Много уделялось внимания вопросу аллергической настроенности организма при атеросклерозе. И. М. Ганджа и Н. К. Фуркало отмечают, что несмотря на результаты экспериментальных исследований, свидетельствующих об участии аутоиммунных реакций в развитии атеросклероза и об усилении его при сочетании сенсибилизации с атерогенной диетой у животных, клинические наблюдения о взаимосвязи последнего с аллергическими заболеваниями не свидетельствуют в пользу синергизма указанных патологических механизмов. Так, при поражении коронарных сосудов у больных ревматизмом не возникают атеросклеротические поражения. Оказалось, что у больных, страдающих ревматоидным артритом и системной красной волчанкой, несмотря на имеющиеся признаки деструкции соединительной ткани и повышенную проницаемость сосудов, что казалось бы, должно предрасполагать к атеросклерозу, последний не установлен. Значительно меньшая степень развития атеросклероза обнаружена и у тех умерших от пневмосклероза, которые страдали бронхиальной астмой.

По-видимому, все эти факты подтверждают гипотезу, что аутоиммунные сдвиги, описанные ранее, отражают защитную реакцию иммунологической системы организма.

Роль катехоламинов в развитии атеросклероза. Патогенез нейрогенного атеросклероза

Катехоламины – это физиологически активные вещества, медиаторы и гормоны симпато-адреналовой системы.

Являясь важными биологическими соединениями, они опосредованно влияют на многие функциональные и метаболические реакции в организме. Нас они интересуют прежде всего в плане воздействия их на нервную систему, а также на звенья патологических изменений, способствующих развитию атеросклероза.

Основной гормон, относящийся к группе катехоламинов – адреналин, он синтезируется и накапливается в мозговом веществе надпочечников; норадреналин – в надпочечниках, а также в постганглионарных симпатических синапсах и нервных окончаниях, в хромаффинной в ненадпочечниковой ткани. Быстрое повышение секреции катехоламинов обычно является неспецифической приспособительной реакцией организма на изменения окружающей или внутренней среды. Биологическая активность катехоламинов заключается в их способности воздействовать на функциональное состояние органов и систем, а также на активность метаболических процессов в тканях. Катехоламины возбуждают деятельность центральной нервной системы, вызывают учащение и усиление сокращений сердца, расслабление гладких мышц кишечника и бронхов, увеличивают или снижают периферическое сопротивление кровеносных сосудов, стимулируют гликогенолиз и липолиз, повышают интенсивность азотистого обмена, влияют на процессы переноса ионов натрия, калия, кальция через клеточные мембраны.

Деятельность катехоламинов тесно связана с другими гормонами и биологически активными веществами, образующимися в организме. Так, катехоламины принимают участие в регуляции высвобождения рилизинг-факторов гипоталамусом; соматотропного гормона, АКТГ и пролактина гипофизом; инсулина – b-клетками островков поджелудочной железы, ренина – нюкстагломерулярными клетками почек. В свою очередь, кортикостероидные гормоны потенциируют действие катехоламинов на Ц.Н.С. и сердечно-сосудистую систему; тироксин влияет на метаболизм катехоламинов, инсулин является антагонистом их на углеводный и жировой обмены.

Адреналин – это «гормон тревоги», секреция и выброс его в кровь усиливается в тех случаях, когда необходима срочная адаптивная перестройка обмена веществ, т. е. при стрессе.

Благодаря ему происходит сдвиг в метаболизме организма, с необходимой мобилизацией всех внутренних ресурсов для быстрого реагирования индивидуума на ситуацию.

Так, при стрессе он повышает потребление тканями кислорода, увеличивает концентрацию глюкозы и липидов в крови; расширяет сосуды, осуществляющие кровоснабжение скелетных мышц (для необходимой мышечной деятельности), увеличивает скорость и кровоток в печени, повышает частоту и силу сердечных сокращений, возбуждает центральную нервную систему (в том числе и усиливает эмоциональное состояние человека). Таким образом, эмоциональное напряжение прочно связано с выбросом катехоламинов.

В современном цивилизованном мире часто эмоциональные состояния связаны отнюдь не с проблемами выживания (как это было на заре человечества, и с тех пор эволюционно закрепилось через вышеописанные реакции), а с житейско– бытовыми психологическими проблемами или внутренними переживаниями. Если отрицательные эмоциональные состояния часто повторяются или суммируются, то это запускает ряд патологических реакций, цепной характер которых предрасполагает к развитию атеросклероза. Кратко это можно описать так: при длительном стрессе в результате липолиза создается избыток триглицеридов, жирных кислот и холестерина в крови (все они предназначены для энергетических трат). Но при отсутствии мышечной активности, эти метаболические приготовления в организме не реализуются, следовательно, сохраняется гиперхолестеринемия. Постоянно вновь образующиеся катехоламины вызывают изменения в системе гипофиз – кора надпочечников, приводящие к ослаблению глюкокортикоидной функции надпочечников и усилению минералокортикоидной функции, что через изменения минерального обмена усугубляет отрицательное воздействие на сосудистую стенку (т. е. усиливает повышение артериального давления, сужение артерий внутренних органов, гипоксию сосудистой стенки, способствующую развитию в ней дистрофических изменений и сосудистой проницаемости). Эти функциональные и метаболические изменения в артериях являются в последующем основой для отложения в них холестерина и развития атеросклероза.

Повышение коагулирующих свойств крови при длительном преобладании симпатоадреналовых реакций, создает предпосылки к тромбообразованию.

Интересные наблюдения описывает П. С. Хомуло. Он отмечает, что однократное кратковременное эмоциональное возбуждение в конце физиологической реакции сопровождается снижением количества ЛПНП и соответствующим повышением продукции ЛПВП (т. е. перенос холестерина из частиц ЛПНП на ли– попротеидную частицу высокой плотности), что является защитной мерой против отложения его в артериях. И только при частых и длительных стрессах происходит повышение ЛПНП и ЛПОНП и холестерина в нем, одновременно со снижением ЛПВП. Эти данные свидетельствуют об антиатерогеннном эффекте эмоционального возбуждения, не имеющего характер напряжения.

П. С. Хомуло описывает изменения липидного обмена у 20 студентов за месяц до экзаменов, после 3-го и 5-го экзаменов. Была выявлена следующая динамика изменений общего и свободного холестерина: к 3-му экзамену содержание общего холестерина увеличивалось, а к 5-му – снижалось ниже исходных величин.

Однако повышение уровня свободного холестерина после 3-го экзамена было более интенсивным, чем общего холестерина. После 5-го экзамена концентрация свободного холестерина статистически не отличалась от исходных величин. Относительная концентрация ЛПНП после 3-го экзамена снижалась, а после 5-го – повышалась. Таким образом, несмотря на продолжающиеся экзамены, после увеличения вначале, концентрация холестерина в крови к концу сессии снижалась.

Полученные результаты подтверждают наши представления, пишет автор, о роли эмоционального возбуждения в развитии гиперхолестеринемии при умственной работе.

К концу 5-го экзамена умственная деятельность у студентов не уменьшилась, однако уровень холестерина снизился. Объяснить это можно уменьшением эмоционального возбуждения.

Учитывая адаптивные возможности организма можно допустить, что при повышении выносливости человека к действию эмоциональных факторов, перестройке функции сим– пато-адреналовой системы, можно предохранить сосуды от атеросклероза. Это еще зависит от индивидуальных особенностей личности, умения адекватно реагировать и приспосабливаться при изменяющихся жизненных ситуациях.

В экспериментах на животных результаты исследований также показывали, что условно-рефлекторная деятельность при высоком уровне воспроизводства условного рефлекса приводила к подавлению пищевой гиперхолестеринемии.

Огромная роль такой причины как психоэмоциональное перенапряжение в развитии атеросклероза подтверждается также эпидемиологическими данными. Известно, что «эпидемия» атеросклероза (последнее время это почти уже пандемия) охватила практически все промышленно развитые страны, хотя пока еще не распространилась на развивающиеся страны.

Однако имеются значительные различия в частоте и выраженности атеросклероза в индустриальных странах.

Анализ показателя смертности от ИБС дает представление о развитии атеросклероза в этих странах. Так, первые места занимают Швеция, Шотландия, США, Дания и др.

Но даже в высокоразвитых странах с примерно одинаковым уровнем развития частота ИБС различна. В таких развитых индустриальных странах, как Япония и Франция показатели смертности намного ниже, чем в уступающих им по развитию странах, располагающихся в таблице намного выше их.

Также этнические факторы определяют и степень выраженности атеросклероза в странах бывшего СССР. Известно, что наиболее высокие показатели в прибалтийских странах, столице России, менее высокие – в среднеазиатской зоне, Сибири. Наконец, атеросклероз гораздо чаще встречается в городе, чем в деревне. Многие исследователи считают, что эпидемия атеросклероза в промышленно развитых странах – это оборотная сторона современного образа жизни, индустриализации и урбанизации в них.

Буквально за какие-то 100 лет жизнь современного человека, живущего в развитой стране, коренным образом изменилась.

Механизация производства, увеличение доли умственного труда и сведение к минимуму физического, появление комфортабельных жилищных условий наряжу с постоянно возрастающим потоком информации, новых форм досуга (вместо активного отдыха – часто это многочасовые просмотры телевизионных программ или видеофильмов – в которых преобладает насилие, ужасы, трагичные или конфликтные сюжеты) – все это легло непомерной нагрузкой на психоэмоциональную сферу человека без реализации мышечного аппарата, т. е. существующий веками относительно спокойный, медленный уклад жизни за сравнительно короткий для эволюции срок на 180 градусов изменился в сторону увеличения темпов жизни, информационных и психоэмоциональных перегрузок.

А. М. Вихерт пишет: «Жизнь человека как социального объекта в корне изменилась на протяжении 3–4 поколений, тогда как его биологическая природа осталась прежней, адаптационные и компенсаторные возможности человеческого организма за столь короткий период времени не могли измениться. Возникло несоответствие между требованиями нового уклада жизни и эволюционно закрепленными возможностями организма.

Прежде всего это должно было сказаться на двух системах, ответственных за сохранение гомеостаза организма и за его целостность и единство с внешней средой – на нервной и сосудистой. Но если нервная система располагает внутренними приспособительными возможностями и резервами, то возможности сосудистой системы неизмеримо меньше и лимитированы ее строением, вытекающим из основного прямого назначения сосудистой стенки – снабжение кровью органов и тканей.

Структурные элементы сосудистой стенки сводятся к основным пяти компонентам: клеточные элементы – эндотелий и гладкомышечные клетки, каркас – эластические и коллагеновые волокна, основное вещество, нервные ганглии и волокна. В настоящее время общепризнанно и доказано, что основной структурой, единой для всех сосудов являются гладкомышечные клетки, обеспечивающие их тонус и образующие при определенных условиях основное вещество, эластические и коллагеновые волокна. Отсюда и ранимость сосудов и прежде всего артерий, их ограниченные возможности к адаптации и компенсации в условиях современного образа жизни, требующие от них, с одной стороны, постоянного напряжения, а с другой – максимального использования имеющегося «аварийного» запаса. С этой точки зрения атеросклероз – плата за наше неразумное использование возможностей современной жизни, за переоценку собственных биологических возможностей и забвение потребностей человека как биологического вида. Очевидно, стенка артерий не выдерживает темпа современной жизни и по-видимому, прежде всего повторяющихся и длительных стрессовых ситуаций, сопровождающихся выбросом катехоламинов и других гормонов, и не может к ним адаптироваться. С этой точки зрения атеросклероз можно рассматривать как болезнь дизадаптации, в первую очередь сказывающуюся на гладко-мышечных клетках и эластическом каркасе артерий.

Мы вообще мало еще знаем об эластике, она нам представляется мало меняющейся, инертной структурой, но, по-видимому, это не так. Во всяком случае при введении больших доз адреналина в медии аорты возникают некрозы с гибелью эластического каркаса. При современных условиях жизни человек непрерывно с раннего детства подвергается длительным и повторяющимся стрессорным воздействиям, которые прежде всего отражаются на артериальной стенке. Может быть, поэтому и возникают расщепление и деструкция эластики? А пролиферация гладких мышц является репаративной или компенсаторной реакцией на повреждение эластики. Хотя почему пролиферирующие гладко-мышечные клетки начинают накапливать липиды, до конца еще неизвестно».

Рис. 5. Схема патогенеза атеросклероза

С этой точки зрения можно предположительно объяснить, почему в таких странах, как Япония, Франция или, например, такие зоны России, как Сибирь, менее подвержены эпидемии атеросклероза. Видимо там более устойчивый уклад жизни (благодаря приверженности давних традиций), иной тип взаимоотношений или более адекватная реакция на стрессы, естественное восприятие жизни.

Одним словом, к тому, чтобы на первое место среди причин, вызывающих атеросклероз, поставить нервно-психическое перенапряжение, которое через свои гормоны – катехоламины потенцирует стадии функциональных и метаболических изменений в организме, склоняется наибольшее число ученых, изучающих механизм развития атеросклероза (рис. 5).

Таким образом, нейрогуморальные нарушения при стрессе, включающие:

1) преобладание симпато-адренергических реакций;

2) нарушение липидного обмена;

3) повышение коагулирующих свойств крови;

4) сдвиги в электролитном обмене – являются одним из основных патогенетических звеньев, а дистрофические изменения в эндотелии сосудов – важной предпосылкой для отложения холестерина и возникновения атеросклероза.

Роль некоторых других факторов, способствующих развитию атеросклероза

Уже отмечалось, что для отложения холестерина из патологических липопротеидов состояние самой сосудистой стенки имеет немаловажное значение, и без предрасполагающих условий (повреждения, изменения тонуса гемодинамических нарушений) данный процесс не был бы возможным.

Особенно ярко и наглядно изменяется структурный и химический состав в клетках артериальных стенок с возрастом.

И. В. Давыдовский отмечает: «Общим положением необходимо признать следующее: с возрастом нарастает инертность метаболизма артериальной стенки, ее эндотелия и фибробластов, наряду с прогрессирующим уменьшением тучных клеток. Увеличение брадитрофности сосудистой ткани происходит прежде всего благодаря прогрессирующему накоплению балластных материалов, появляющихся в связи с денатурацией коллагеновых и эластических структур, которые оставаясь неизмененными, имеют наиболее низкий коэффициент само– обновляемости.

С возрастом в сосудистой стенке снижается активность многих общеизвестных обменных процессов: в частности, уменьшается потребность в кислороде (несмотря на достаточный его приток) и образование АТФ, падает синтез белков, и мукополисахаридов. По мере старения сосудистой стенки в ней увеличивается содержание сульфатированных мукополисахаридов, которые облегчают диффузию липопротеидов и холестерина через интиму, стимулируют отложение в стенке сосуда фибрина, являющегося лучшим материалом для миграции и пролиферации фибробластов. Комплексы мукополисахаридов с липопротеидами и особенно с фибриногеном, по-видимому, играет важную роль в развитии как возрастных, так и атеросклеротических процессов в артериальной системе.

Они же подавляют липолитическую и фибринолитическую активность сосудистой стенки, развязывая атероматозные процессы».

Одна из гипотез, выдвинутая Balo, рассматривает атеросклеротический процесс, как начинающийся с нарушений кислотно-щелочного равновесия, в результате чего может происходить распад эластических элементов интимы (отчасти под влиянием эластазы). А. С. Ступина также отмечает, что увеличение основного межуточного вещества во внутренней оболочке артерий часто наблюдается при сдвиге активной реакции его в сторону большей кислотности (что часто наблюдается с увеличением возраста) и это способствует выпадению патологических липидов и образованию атероматозных бляшек.

При повреждении сосудистой стенки усиливается ее проницаемость. Некоторые факторы (дополнительно к тем, которые уже рассмотрены нами – т. е. модифицированные липопротеиды, способные образовать комплексы АГ – АТ; катехоламины) – также усиливают проницаемость сосудистой стенки. Так, известно неблагоприятное влияние избыточного содержания в пище поваренной соли, поскольку возникающая при этом гипернатриемия способствует повышению кровяного давления, а также, угнетая активность в сосудистой стенке фермента липопротеидлипазы, усиливает проницаемость артерий для атерогенных липопротеидов.

Определенное значение для развития атеросклероза имеет микроэлементный состав пищи людей, и в первую очередь присутствие в ней калия, натрия, магния, фосфора, кальция, меди, хрома, цинка, селена, (хотя и другие микроэлементы должны регулярно потребляться в пищу в правильных пропорциях).

Известно, что у больных атеросклерозом и коронарной недостаточностью наблюдаются снижение содержания калия и магния в плазме крови и накопление натрия. Учитывая, что ионы калия способствуют расширению сосудов и снижению артериального давления, а уменьшение концентрации калия приводит к сужению просвета артерий, что усиливает неблагоприятное воздействие на гемодинамику с целью профилактики атеросклероза рекомендована диета, обогащенная калием.

Влияние йода связано, в основном, с изменениями в деятельности щитовидной железы. Известно, что гипотиреоидные состояния, в общем, способствуют развитию атеросклероза (у больных миксидемой наиболее резко выражены клинические проявления коронарной недостаточности и различные другие признаки атеросклероза. Антиатерогенная активность щитовидной железы обусловлена действием тиреоидных гормонов или их метаболитов. Данные гормоны, хотя и стимулируют синтез холестерина, но в еще большей степени способствуют его окислению в печени с превращением в желчные кислоты, часть которых затем удаляется через кишечник. Известно, что тиреоидин – закономерно снижает уровень холестеринемии, причем гормоны щитовидной железы действуют и на уровне сосудистой стенки – участвуя в активации липолитических ферментов. А так как для синтеза этих гормонов необходим йод – то, следовательно, различные травы, лекарственные препараты и пища, содержащая повышенное количество йода, способствует противоатеросклеротическим процессам. Поэтому, включение в рацион рыбы, морской капусты и других растений, обогащенных данным микроэлементом, способствует профилактике атеросклероза. В. П. Казначеев отмечает также усиление фибринолитической активности крови при воздействии йода.

Отдельно остановимся на изменениях в системе свертывания крови при атеросклерозе. И. М. Ганджа и Н. К. Фуркало отмечают, что значительные сдвиги в системе коагуляции при атеросклерозе отмечают в своих работах многие исследователи.

Особенно наглядно изменены регуляторные механизмы в свертывающей и антисвертывающей системах крови в возрасте после 50–60 лет. В этот период происходит целый ряд изменений в гистологическом строении сосудов и паренхиматозных органов, в частности в печени, что ведет к изменению не только трофики, но и продукции факторов свертывающей и антисвертывающей систем. Так, физиологической особенностью системы гемокоагуляции в пожилом и старческом возрасте является повышение концентрации фибриногена, тромбина, проакцелерина, проконвертина, антигемофилического глобулина, способствующих усилению свертываемости крови. Наряду с этим значительно снижается концентрация антитромбинов II и III. Доказано, что причина гиперпродукции фибриногена и антигемофилического глобулина – активация систем ДНК и РНК паренхимы печени и клеток ретикулоэндотелиальной системы, вызывающих нарушение биосинтетической функции печени.

Депрессия противосвертывающей системы (ослабление активности гепарина и фибринолизина) отмечается рядом авторов как при эксперементальном атеросклерозе, так и у больных в клинических условиях.

Гепарин, как известно, обладает многогранной функцией: поддерживает динамическое равновесие как в свертывающей системе крови, так и в обменно-трофических процессах. При атеросклерозе происходит поломка многих коррелятивных связей, что обусловлено, по-видимому, не только уменьшением продукции гепарина, но и повышенным его расщеплением ферментом гепариназой.

Как известно, гепариназа образуется в печени, функция которой при атеросклерозе значительно нарушается. Уменьшение при атерослерозе количества свободного гепарина – одного из мощных физиологических антикоагулянтов – не только способствует гиперкоагуляции, но и, безусловно, неблагоприятно сказывается на ферментно-трофических процессах в самой сосудистой стенке.

В клетках интимы постоянно происходят сложные биохимические и ферментативно-энзимные процессы; они содержат как соединения, способствующие свертыванию крови (тром– бопластин, антигепариновый фактор, конвертиноподобная субстанция, фибриназа), так и соединения, препятствующие свертыванию крови (антитромбопластин, антитромбины).

При атеросклерозе в сосудах выявлен фибринстабилизирующий фактор, который активизирует наряду с фибрином, фермент фибриназу, ускоряющую переход фибриногена в фибрин. В начальной стадии атеросклероза концентрация естественных антикоагулянтов и фибринолитических агентов несколько повышается (что можно расценивать как компенсаторно-приспособительное явление, направленное на сохранение динамического равновесия в системе гемостаза); при выраженной патологии (появление атероматозных бляшек и их изъязвление) – уровень антикоагулянтов уже снижается, что способствует развитию тромбообразования. Итак, роль сосудистой стенки в изменении свертывающих и антисвертывающих факторов играет не последнее значение.

Но почему происходят эти биохимические сдвиги? О неблагоприятном воздействии катехоламинов на систему коагуляции уже говорилось.

А. Л. Мясников доказал зависимость этих двух систем от пищевого фактора:

«Многие факторы свертываемости, например, связанные с тромбоцитами, антитромбокиназе и антитромбин, имеют липоидную природу. После приема с пищей жира в избыточном количестве неоднократно описывалось развитие тромбозов, в том числе и коронарных артерий; в период пищевой липемии наблюдались изменения электрокардиограммы и даже появление приступов стенокардии. Сыворотки с высоким содержанием атерогенных липопротеидов, отличаются повышенной свертываемостью».

В последнее время, по некоторым версиям, усиление активности системы свертывания крови и снижение ее фибринолитической активности связывают с модифицированными ЛПНП, через их прямое влияние или обусловленное рядом метаболических и биохимических реакций, вызываемых ими в сосудистой стенке. Некоторые авторы считают что запускающим фактором изменений в коагуляции является повышение проницаемости артерий, показывая, что агрегация и прилипание тромбоцитов происходят в местах повреждения эндотелиальных клеток.

L. Harker с соавторами предполагают следующий механизм атеросклеротических нарушений: уже через 10 мин после повреждения эндотелиальных клеток начинается процесс агрегации и прилипания тромбоцитов. У животных с гиперхолестеринемией в местах повреждения наблюдаются значительные вне– и внутриклеточные накопления липидов, активация пролиферации гладкомышечных клеток и при хронических повреждениях развитие типичных атеросклеротических изменений. Распад тромбоцитов повышается в 3 раза. Ингибитор тромбоцитарной функции (дипиридамол) предупреждает как распад тромбоцитов, так и развитие атеросклероза.

Т. е., причины, изменяющие свертывающую и антисвертывающую системы крови, многообразны. Однако какие именно механизмы при гиперкоагуляции способствуют развитию атеросклероза, до конца остается не ясным, как впрочем и многие другие звенья этого патологического процесса.

В заключение, хочется отметить и роль витаминной недостаточности (особенно аскорбиновой кислоты и витаминов группы В), также благоприятствующей возникновению атеросклероза.

Многочисленные исследования показали, что роль нарушений витаминного обмена как фактора, увеличивающего предпосылки к атерогенным изменениям, играют определенное значение. Во многих работах было показано, что аскорбиновая кислота, например, угнетает биосинтез холестерина, уменьшает его накопление в стенках сосудов, способствует нормализации обмена холестерина, трансформации его в желчные кислоты с последующим выведением из организма.

Ранее отмечалась и антиоксидантная роль витаминов, препятствующая накоплению модифицированных липопротеидов (с последующим запуском атеросклеротических процессов).

Наконец, сбалансированный витаминный состав пищи способствует нормализации деятельности таких двух немаловажных в патогенезе атеросклероза органов, как печень и кишечник, об участии которых в обмене липопротеидов писалось выше.

Атеросклероз – общий патологический процесс, связанный с нарушением обмена, основным морфологическим проявлением которого является отложение липидов в интиме артерий крупного и среднего калибра с последующим разрастанием соединительной ткани. Н. Н. Аничковым была разработана липидно-инфильтративная теория развития атеросклеротических поражений, согласно которой липидные вещества в соединении с белками проникают из кровеносного русла в интиму артерий и отлагаются там в виде капель и кристаллов.

В настоящее время доказано, что инфильтрация холестерином сосудистых стенок не является первичным процессом. В сосудистой стенке наблюдаются изменения мукополисахаридов, что влечет за собой нарушение сосудистой проницаемости и дальнейшую инфильтрацию липидами. Липидно-инфильтративный процесс нередко бывает настолько обильным, что строение основной ткани становится неразличимым. Нередко в атеросклеротических бляшках выявляются известковые отложения – атерокальциноз.

Ранние атеросклеротические изменения сосудов не дают ясных клинических симптомов, поэтому в клинике обычно не диагностируются. Предположительный диагноз начального периода атеросклероза может быть поставлен на основании признаков, свидетельствующих о нервно-сосудистых расстройствах (А. Л. Мясников) в виде наклонности к общим или регионарным спазмам, увеличения количества холестерина в крови и изменения в составе белково-липидных комплексов.

Классификация атеросклероза(по А. Л. Мясникову)

Клинические проявления атеросклероза А. Л. Мясников предлагает разделить в III стадии.

I. Доклинический, скрытый период: нервные вазомоторные и метаболические нарушения.

II. С клиническими проявлениями:

1) первая стадия – ишемическая: сужение сосудов, приводящее к нарушению питания и дистрофическим изменениям в соответствующих органах;

2) вторая стадия – тромбонекротическая: некрозы, мелкоочаговые или крупные (с тромбозом сосудов или без них);

3) третья стадия – склеротическая или фиброзная: развитие фиброзных (рубцовых) изменений в органах с атрофией их паренхимы.

Эта классификация, по общему признанию, отличается последовательностью описания периодов и фаз, однако на практике такая последовательность наблюдается не всегда. Так, при ишемической болезни сердца часто тромбонекротическая фаза наступает после фибринозной (развитие инфаркта миокарда на фоне атеросклероза и фибриноза аорты, венечных артерий сердца, атеросклеротического кардиосклероза). Очевидно, описанные стадии характеризуют скорее степень связанных с атеросклерозом поражений органов, а не стадии развития атеросклероза как общей болезни, что отмечал и сам А. Л. Мясников.

В течении атеросклеротического процесса выделяют фазы: прогрессирования (активную), стабилизации (неактивную) и регрессирования. И. М. Ганджа предложил классификацию атеросклероза с выделением следующих трех стадий.

Первая стадия – нейрометаболическая, характеризующаяся общим или сердечно-сосудистым неврозом, изменениями липидного обмена (повышением содержания холестерина и беталипопротеидов), уменьшением продукции глюкокортикоидов надпочечниками, некоторым увеличением активности альдостерона, снижением продукции дегидроэпиандростерона, воздействием гормонов на функциональное состояние печени, приводящим к изменениям в свертывающей и противосвертывающей системах крови и к изменению мукополисахаридов сосудистых стенок с повышением их проницаемости. В этой стадии патологический процесс обратим, и поэтому лечебно-профилактические мероприятия наиболее эффективны.

Вторая стадия – органическая, когда, помимо отложения холестерина в сосудистую стенку, в последней начинает развиваться фиброзная ткань.

Однако даже при наличии указанных изменений в части случаев процесс может протекать скрыто, бессимптомно. В связи с этим вторую стадию рационально разделить на две подстадии: со скрытыми и явными клиническими проявлениями. Но уже в первой (скрытой) подстадии, кроме проявления сердечно-сосудистого невроза и нарушений липидного обмена, наблюдаются органические изменения сосудов, которые могут быть выявлены при целенаправленных исследованиях (определение скорости распространения пульсовой волны, рентгенокимография, баллистокардиография, электрокардиография, рентгеновское исследование). В следующей подстадии (явной) обнаруживаются отчетливые признаки атеросклеротического поражения сосудов, симптомы нарушения кровоснабжения сердца, головного мозга, почек, органов брюшной полости. Эти изменения могут быть в виде либо преходящей ишемии, либо стойких нарушений кровоснабжения: инфаркт, инсульт, геморрагический некроз. В то же время может появиться тенденция к нормализации показателей обменных процессов, особенно липидного обмена.

Третья стадия процесса – стадия исхода – характеризуется остаточными необратимыми изменениями головного мозга, сердца, почек и других органов. В свою очередь ее можно подразделить на две подстадии: компенсированную и декомпенсированную. В компенсированной подстадии отсутствуют признаки стойкой сердечно-сосудистой недостаточности, нарушения функционального состояния почек и резко выраженного атеросклероза мозговых сосудов со старческим слабоумием.

В декомпенсированной подстадии преобладают проявления необратимой сердечно-сосудистой недостаточности (III стадия по Н. Д. Стражеско и В. Х. Василенко), почечной недостаточности либо резко выраженного атеросклероза сосудов мозга с необратимым нарушением психики.

С точки зрения ранней диагностики атеросклероза, особенно при массовых осмотрах, проводимых профилактически, А. М. Вихерт с соавторами считают, что периоды течения болезни целесообразно рассматривать в порядке возможности и достоверности распознавания атеросклероза.

1. Доклинический (бессимптомный) период: клинические проявления отсутствуют, при инструментальном исследовании сосудов патологии не выявляется. Содержание липидов крови нормальное. Гиперхолестеринемия или повышение фракции беталипопротеидов в этот период должны рассматриваться как показатели повышенного риска развития атеросклероза, обосновывающие необходимость наблюдения за соответствующими лицами и принятия мер индивидуальной профилактики.

2. Латентный клинический период. В этот период изменения физических свойств артерий или их гемодинамической функции выявляются только инструментальными методами: скорость распространения пульсовой волны, реовазография, ангиография и др. Другие клинические признаки отсутствуют. Достоверность связи обнаруженного сосудистого поражения с атеросклерозом повышается при параллельном выявлении нарушений липидного обмена.

3. Период неспецифических клинических проявлений характеризуется симптомами преходящих ишемических расстройств в органах (ишемическая стадия атеросклероза по А. Л. Мясникову), такими же, как при гипертонической болезни или ангионеврозах, что учитывается при дифференциальной диагностике, но сочетающимися с выявляемыми инструментальными методами признаками атеросклеротического поражения сосудов, либо с устойчивыми изменениями липидного обмена. Уже в этот период возможны инфаркты в органах и очаговый склероз (фибринозная стадия по А. Л. Мясникову), которые также нестрого специфичны для атеросклероза, так как наблюдаются также при злокачественной артериальной гипертензии, эритремии, васкулитах, но наиболее частой их причиной является атеросклероз.

Период хронической артериальной окклюзии характеризуется ишемическими расстройствами в зонах сосудистого поражения при определенной общей физической нагрузке соответствующих органов: стенокардией напряжения или ее эквивалентами при коронарном атеросклерозе, перемежающейся хромотой при окклюзии сосудов конечностей, брюшной жабой при поражении брыжеечных артерий и т. д. В этот период часто обнаруживаются фиброзные изменения в органах и диагностика атеросклероза не представляет особых затруднений, так как приходится дифференцировать атеросклероз и значительно реже встречающиеся васкулиты.

Атеросклероз, являясь обширным процессом, все же поражает преимущественно определенные сосудистые области, клинические же проявления его часто носят локальный характер и ограничиваются лишь одной из регионарных систем кровообращения.

Те или иные клинические проявления, их тяжесть, течение и исходы нередко обуславливаются не столько степенью морфологических изменений, сколько их локализацией. Иногда единичная атеросклеротическая бляшка в коронарных сосудах может привести к инфаркту миокарда и смерти больного, а распространенный тяжелый атеросклероз периферических сосудов аорты клинически может ничем не проявляться.

В начальных стадиях заболевания клинические проявления скудны. Это, как правило, признаки общеневротического характера, а также нейрососудистые нарушения. В дальнейшем более явственно проявляются такие признаки невроза, как неуравновешенность, раздражительность, нарушение сна, быстрая утомляемость, ослабление внимания, головокружение и головные боли, снижение памяти. При резко выраженном общем атеросклерозе появляются поседение или облысение, атрофия и снижение тонуса кожных покровов. Поверхностные артерии становятся извитыми, отчетливо просматриваются под кожей, при пальпации определяется их уплотнение, ригидность.

Е. М. Тареев относит к наиболее важным в клинике внутренних болезней атеросклероз коронарных сосудов, аорты грудной, брюшной и ее брыжеечных ветвей, атеросклероз мозговых, почечных и легочных артерий. В зависимости от локализации атеросклероза или отдельных атеросклеротических бляшек возникают клинические проявления поражения определенной сосудистой области или всего организма в целом.

Атеросклероз аорты – одна из наиболее частых локализаций атеросклеротического процесса (рис. 6). Начальные клинические проявления появляются нередко только к шестому или седьмому десятилетию жизни, хотя физические свойства пораженной аорты изменяются значительно раньше, а по специальным данным регистрируются, как правило, уже со второго десятилетия жизни.

Рис. 6. Частота (%) атеросклероза среди различных причин окклюзирующих поражений аорты и ее ветвей

Показательны увеличение скорости распространения пульсовой волны в аорте, изменения сфигмограммы: быстрый подъем, заостренная вершина, крутой спуск с уменьшением амплитуды дополнительных волн на катакроте. Позже пульсовое давление возрастает, аортальная дуга при рентгенологическом исследовании удлиняется, амплитуда колебаний аортальной стенки становится неравномерной, зубцы деформируются, отмечаются «немые зоны» на участках резкого склероза стенок и их обызвествления при рентгенокимографии. Вследствие снижения эластичности аорты повышается систолическое артериальное давление и снижается диастолическое, пульс на а. radiaHs принимает характер celer et altus.

Расположение атеросклеротических бляшек у места от– хождения подключичных артерий обусловливает развитие слабости и парестезий в руках, появляется pulsus differens.

При атеросклерозе грудной аорты жалоб нет или они обусловлены сопутствующим атеросклеротическим поражением других артериальных стволов: сердца, мозга, почек и т. д. Одним из специфических симптомов является аортальгия – давящая или жгучая боль за грудиной, иррадиирующая в обе руки, шею, спину, верхнюю часть живота. При физическом напряжении и волнении боль усиливается. В отличие от стенокардии боль не имеет четкого приступообразного характера, продолжается часами и даже сутками, периодически то ослабевая, то усиливаясь, нередко сочетается с парестезиями в руках. Боли длятся иногда несколько дней, возникая без определенной причины и также беспричинно проходят.

Аортальгию связывают с раздражением нервных окончаний в стенках измененной аорты или параортальных нервных сплетений при перерастяжении аортальных стенок, а также с возможным нарушением коронарного кровообращения.

Боль при атеросклерозе грудной аорты может также локализоваться в спине и по периметру грудной клетки, как при межреберной невралгии, так как возникает сужение фибринозными бляшками устьев межреберных артерий.

В случае значительного расширения аортальной дуги могут появиться затрудненное глотание вследствие сдавления пищевода, охриплость голоса за счет сдавления возвратного нерва, анизокория. В этих случаях возникает подозрение на наличие аневризмы аорты. Сравнительно благоприятное течение атеросклероза аорты резко ухудшается при таких осложнениях, как расслаивающая аневризма.

Аневризма восходящего отдела аорты растет обычно вправо и вверх.

Иногда она достигает таких больших размеров, что пульсация ее становится ощутимой или даже видимой во втором или первом межреберье у края грудины.

Иногда она сдавливает правый бронх, вызывая кашель, одышку. Эрозия стенок бронха или трахеи может сопровождаться небольшим кровотечением. В редких случаях сдавливается верхняя полая вена с развитием характерной сети расширенных подкожных вен на передней стенке грудной клетки. Эрозия ребер и грудины приводит к появлению сильной боли в груди. Болевой синдром при аневризме аортальной дуги сочетается с многочисленными симптомами, возникающими вследствие сдавления трахеи (сухой кашель), пищевода (дисфагия), левого бронха, левого возвратного нерва (охриплость голоса) и симптоматических нервов. Кроме того, локализация аневризмы в этом отделе аорты часто приводит к разнице пульса на лучевой артерии и к неадекватному кровоснабжению мозга с характерными для него нарушениями зрения и склонностью к обморокам.

Аневризмы нисходящего отдела грудной аорты часто протекают бессимптомно. Если они растут в латеральную сторону, то могут достигать весьма значительных размеров, не вызывая никаких субъективных расстройств здоровья.

При росте аневризмы в медиальную сторону появляются признаки сдавления корешков спинного мозга.

Клинические проявления боли в груди аортального происхождения могут заметно отличаться у разных больных. Наиболее тяжелую боль вызывает чаще всего давление аневризмы на прилежащие к ней органы. Сочетание боли с симптомами и признаками поражения трахеи, бронхов, пищевода, возвратного нерва, корешков спинного мозга, симпатических нервов или верхней полой вены дает основание связать их с поражением аорты.

При расслаивающей аневризме аорты возникают резкие боли в груди, сопровождающиеся снижением артериального давления, одышка, обморочные состояния. Отмечаются повышение температуры, увеличение числа лейкоцитов в крови, СОЭ. Боль начинается всегда внезапно, чаще иррадиирует в спину, поясницу, брюшную полость, паховые области, конечности, что связано с распространением гематомы.

Расслаивающая аневризма аорты обычно возникает у лиц, длительно страдающих высокой и стойкой артериальной гипертензией.

На электрокардиограмме при расслаивающей аневризме отмечаются снижение сегмента ST и изменение зубца Т, указывающие на субэндокардиальную ишемию. В отдельных случаях, когда гематома распространяется в направлении сердца, а также при разрыве интимы над аортальными клапанами может произойти сдавление устья венечной артерии с развитием инфаркта миокарда и появлением типичной для него электрокардиографической картины.

Появление симптомов закупорки артерий, отходящих от аорты (церебральные нарушения, исчезновение пульса на лучевой артерии, тромбоз мезентериальных сосудов и т. д.), определенная последовательность их развития являются важными признаками расслаивающей аневризмы аорты. В отдельных случаях наблюдается анемия, особенно на 2–3 день болезни.

Важный симптом расслаивающей аневризмы аорты – расширение ее в каком-либо участке – выявляется рентгенологически, а также при попадании контрастного вещества при ангиографии из просвета аорты в толщу ее стенки. Иногда при ангиографии выявляется как бы второе русло аорты – симптом «двустволки».

Боль при расслаивающей аневризме аорты наиболее интенсивна в момент разрыва аорты. Разрыв аорты в большинстве случаев происходит дистальнее отхождения от нее левой подключичной артерии. При развитии этого осложнения больные погибают моментально при явлениях тяжелейшего коллапса, болях за грудиной, в пояснице, ногах.

В поздних стадиях атеросклероза грудной аорты обнаруживается увеличение зоны перкуторного притупления сосудистого пучка в области прикрепления к грудине вторых ребер, расширение зоны перкуторного притупления на уровне второго межреберья вправо от грудины на 1–3 см (симптом Потена). Видна или пальпируется ретростернальная пульсация, очень редко – пульсация межреберий справа от грудины. При перкуссии сердца выявляется смещение его границ влево или, чаще, в поперечнике.

При аускультации сердца тоны приглушены, в большей степени над верхушкой I-й тон, превалирует II-й тон, систолический шум над верхушкой. Эти явления связаны с сопутствующим атеросклеротическим кардиосклерозом. Над аортой II-й тон укорочен, с металлическим оттенком, появляющимся при обызвествлении полулунных створок аортального клапана. При сопутствующем повышении артериального давления обычно выявляют также усиление и акцентуацию II-го тона над аортой. При отсутствии же артериальной гипертензии укороченный, звонкий с металлическим оттенком II-й тон воспринимается как акцентированный, хотя усиление тона как таковое отсутствует. Над аортой также выслушивается самостоятельный систолический шум, связанный с появлением в аорте пристеночных вихревых движений крови, обусловленных ее ригидностью и недостаточным расширением в период систолы, неровностями внутренней поверхности в местах расположения бляшек, а в части случаев также склеротическими изменениями полулунных створок аортального клапана и значительным расширением аорты.

Для атеросклероза грудной аорты характерен положительный симптом Сиротинина-Куковерова: усиление систолического шума и одновременно II-го тона над аортой при поднятии рук и отклонении головы назад. Это связано с тем, что при таком положении рук и головы ключицы сдавливают подключичные артерии и в начальной части аорты повышается артериальное давление, вследствие чего усиливаются вихревые движения крови и появляется акцентуация II-го тона. Аналогичные явления могут наблюдаться при физической нагрузке.

По мере прогрессирования атеросклероза по длине аорты растет систолическое и пульсовое артериальное давление, проявляется асимметрия артериального давления и пульса на руках за счет поражения дуги аорты в местах отхождения плечеголовного ствола и левой подключичной артерии.

Атеросклероз брюшной аорты – наиболее частая локализация атеросклероза в аорте. При выраженном атеросклерозе аорты и мезентериальных сосудов больные часто отмечают приступообразные боли в животе: «брюшная жаба», аngina ab– dominalis, сопровождающиеся дисфункцией кишечника, купирующиеся приемом сосудорасширяющих средств. При значительном развитии атеросклеротического процесса суживаются устья различных артериальных ветвей, что приводит к нарушению моторики и секреторной функции пищеварительного аппарата. Проявлением этого являются дискинезии гладкомышечных органов брюшной полости и нарушения пищеварения.

Специальных классификаций брюшной жабы не существует, но по аналогии с нарушением кровоснабжения в сердце можно выделить острую и хроническую стадии заболевания. Во втором случае возникает относительно небольшое, но постоянное нарушение кровоснабжения без заметных клинических проявлений или с малозаметными симптомами расстройства пищеварения.

В острой стадии наступает критическое ухудшение кровообращения в периоды большой пищеварительной активности с типичной клинической картиной. В тяжелых случаях развивается тромбоз брыжеечных артерий с последующими инфарктами органов брюшной полости.

Проявления перемежающейся брюшной жабы А. Л. Мясников относил к ишемической стадии атеросклероза, возникающий же на этом фоне тромбоз брыжеечных артерий с развитием инфарктов кишок – к тромбонекротической.

Основные клинические симптомы брюшной жабы: боль в животе, диспепсические явления, дисфункция кишок, прогрессирующее нарушение питания, сосудистые шумы в надчревной области.

При выраженном приступе брюшной жабы появляется резкая, режущая жгучая боль в животе, главным образом в надчревной области, обычно на высоте пищеварения через 30–40 мин после приема пищи. Боль держится 1–3 ч. Иногда боль настолько сильна, что больной ненадолго теряет сознание в связи с рефлекторным спазмом мозговых артерий.

Боль не связана с физической нагрузкой и облегчается после приема нитроглицерина.

Вначале боль появляется только после обильного или вечернего приема пищи, затем становится постоянным симптомом.

Больные стараются ограничить себя в еде, в тяжелых случаях предпочитают голодание. Приступ боли сопровождается вздутием живота, запором, отрыжкой. Могут возникать поносы 2–3 раза в сутки, в кале содержатся непереваренные частицы пищи и невсосавшийся жир. Наступают истощение, обезвоженность, у больного отмечается землистый цвет кожи и снижение ее тургора.

Больных беспокоит сердцебиение, одышка, рефлекторная боль в области сердца, нередко повышается артериальное давление. Из-за метеоризма диафрагма стоит высоко, брюшной пресс напряжен, перистальтика отсутствует. В надчревной области выслушивается систолический шум – от нежного дующего до грубого скребущего, низкого тембра. При длительном течении заболевания вследствие поносов, а также вынужденного ограничения в пище у больного развивается выраженная кахексия.

Конец ознакомительного фрагмента.